本发明涉及制药领域，尤其涉及一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法。
背景技术：
布地奈德分子式为c25h34o6，化学名称：16a，17a-22r，s-丙基亚甲基二氧一孕甾-1，4-二烯-11b，21-二羟基-3，20-二酮。
布地奈德(bun)是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。急性、亚急性和长期毒性研究发现，该品的全身作用，如体重下降、淋巴组织及肾上腺皮质萎缩，比其他糖皮质激
素弱或相当。
现有技术中，布地奈德的合成路线如下
上述合成路线的缺点是其合成成本较高，合成过程中反应控制要求高，副反应较多。导致回收率较低，产品纯度低。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法。本发明方法合成成本低，工艺可控性好，副反应较少，且制得的产品收率、纯度较高，适于大规模工业化生产。
本发明的具体技术方案为：一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)d1的合成：
(2)d2的合成：
本发明以较为易得、价格较为低廉的d0为原料，经过两步合成，得到布地奈德中间体，该合成路线的合成成本较低；并且该工艺的可控性好，副反应少，易于实际大规模工业化量产，制得的产品收率高，纯度高。将本发明的产物用于合成布地奈德，也能够间接地缩短布地奈德的合成路线和合成成本。
上述合成路线的有益效果如下：环酯反应其17位上的α羟基酯化反应有一定的困难。在酯化反应时，还有11β羟基和21羟基都会成酯化反应，在酯化反应时，互相干扰，所以在酯化反应时会出现极其复杂的情况。因为本反应，酯化剂是关键，如果酯化剂反应性能增强会使三个羟基都被酯化，若酯化剂反应性能弱，17α羟基不会被酯化，所以要选择只会使17α羟基被酯化，而其他位置上的羟基不会被酯化。本发明选择了比较缓和的大环反应法，再经破环水解使21位恢复到原来的羟基，得到相应的17酯。大环反应利用了药物结构中17位、21位上两个羟基，选用相应的原酸酯，生成一个大环化合物，其收率可接近理论水平。但是在破环水解时会产生17酯与21酯两种混合物。他们药物结构相近似，很难分离提纯，给工业生产带来很大困难。在水解时我们希望得到单一的17酯，这个条件是很苛刻的。
原工艺是先经过酯化反应后出料再用石油醚打浆，加入甲醇、稀硫酸进行水解反应，水解后浓缩、水洗、烘干。酯化反应原先的工艺反应温度高(75-78℃)、反应不完全、时间长，11位和21位物上的基团容易受到影响，同时导致产生的副反应较多，杂质大，酯化物出料后需打浆，而且环酯物不稳定。另外水解的时候生成产物杂质多，收率低。本发明人通过艰苦的工作，选择出了理想的酯化反应方式，新工艺采用四氢呋喃做溶剂、原乙酸三乙酯、对甲苯磺酸在25-30℃下反应，使环酯反应完全后，中和、水析、过滤、再加入甲醇、少量盐酸及邻苯二甲酸氢钾代替原稀硫酸进行水解，使水解副产物21酯从2.5％减少到1％以下，得到产品含量从96％提高到98％以上。
作为优选，步骤(1)中，以d0按1g计，各原料投料比如下：
d0，1.0g；
thf，3-5ml；
原乙酸三乙酯，0.9-1.1ml；
对甲苯磺酸(pts)，0.007-0.009g；
吡啶(py)，0.035-0.045ml；
水，35-45ml；
碳酸氢钠，0.12-0.13g。
步骤(1)的具体过程为：
取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入thf，然后加入d0，室温搅拌8-12min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在25-30℃下搅拌3-3.5h，取样点板；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使ph＝6-7，然后在室温下搅拌15-20min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至0-5℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度8-15℃，析出固体呈油状，然后在10-15℃快速搅拌8-10h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体d1。
作为优选，步骤(2)中，以d1按1g计，各原料投料比如下：
d1，1.0g；
甲醇，7-9ml；
0.1n盐酸，0.60-0.64ml；
0.1n邻苯二甲酸氢钾，1.50-1.58g；
水(a)，3.3-3.7g；
水(b)，15-19g；
水(c)，7-9g。
步骤(2)的具体过程为：
取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1n盐酸，0.1n邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌5-10min，使ph＝2.5-3.5，然后升温至40-45℃，然后加入d1，升温至45-50℃反应3.5-4h，取样点板；反应完成后，反应液冷至20-30℃，向反应液中加入水(a)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温15-20℃，快速搅拌下加入水(b)，然后在室温轻微搅拌3-4h，充分析晶，然后过滤，固体用水(c)洗至ph＝6，固体在50-60℃下烘干20-28h，得到白色固体d2，即为成品。
作为优选，步骤(1)和步骤(2)中所述展开剂为体积比为1∶3.5-4.5的石油醚和乙酸乙酯。
作为优选，所述0.1n盐酸由体积比为1∶119的36-38wt％的浓盐酸和水配制而成。
作为优选，所述0.1n邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
需要注意的是，本步反应为缩醛形势在酸性条件下水解成半缩醛形式，所以用缓冲溶液，ph值不能太低，也就是酸性不能太强，否则选择性降低或者会全部水解得到d0。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明方法合成成本低，工艺可控性好，副反应较少，且制得的产品收率、纯度较高，适于大规模工业化生产。将本发明的产物用于合成布地奈德，也能够间接地缩短布地奈德的合成路线和合成成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)d1的合成：
步骤(1)中，以d0按1g计，各原料投料比如下：
d0，1.0g；
thf，4ml；
原乙酸三乙酯，1.0ml；
对甲苯磺酸，0.008g；
吡啶，0.04me；
水，40ml；
碳酸氢钠，0.125g。
步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入thf，然后加入d0，室温搅拌10min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在28℃下搅拌3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使ph＝6-7，然后在室温下搅拌18min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至3℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度12℃，析出固体呈油状，然后在12℃快速搅拌9h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体d1。
本步骤中，湿重重量收率175％，hplc含量97％；反应产物烘干的重量收率为125％。
(2)d2的合成：
步骤(2)中，以d1按1g计，各原料投料比如下：
d1，1.0g；
甲醇，8ml；
0.1n盐酸，0.62ml；
0.1n邻苯二甲酸氢钾，1.54g；
水(a)，3.5g；
水(b)，17g；
水(c)，8g。
步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1n盐酸，0.1n邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌8min，使ph＝2.5-3.5，然后升温至42℃，然后加入d1，升温至48℃反应3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，反应液冷至25℃，向反应液中加入水(a)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温18℃，快速搅拌下加入水(b)，然后在室温轻微搅拌3.5h，充分析晶，然后过滤，固体用水(c)洗至ph＝6，固体在55℃下烘干24h，得到白色固体d2，即为成品。
其中，所述0.1n盐酸由体积比为1∶119的37wt％的浓盐酸和水配制而成。所述0.1n邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
上述两步骤总重量收率105％，hplc含量99％。
实施例2
一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)d1的合成：
步骤(1)中，以d0按1g计，各原料投料比如下：
d0，1.0g；
thf，3ml；
原乙酸三乙酯，0.9ml；
对甲苯磺酸，0.007g；
吡啶，0.035ml；
水，35ml；
碳酸氢钠，0.12g。
步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入thf，然后加入d0，室温搅拌8min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在25℃下搅拌3h，取样点板(展开剂为体积比为1∶3.5的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使ph＝6-7，然后在室温下搅拌15min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至0℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度8℃，析出固体呈油状，然后在10℃快速搅拌8h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体d1。
本步骤中，湿重重量收率160％，hplc含量97.8％；反应产物烘干的重量收率为118％。
(2)d2的合成：
步骤(2)中，以d1按1g计，各原料投料比如下：
d1，1.0g；
甲醇，7ml；
0.1n盐酸，0.60ml；
0.1n邻苯二甲酸氢钾，1.50g；
水(a)，3.3g；
水(b)，15g；
水(c)，7g。
步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1n盐酸，0.1n邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌5min，使ph＝2.5-3.5，然后升温至40℃，然后加入d1，升温至45℃反应4h，取样点板(展开剂为体积比为1∶3.5的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，反应液冷至20℃，向反应液中加入水(a)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温15℃，快速搅拌下加入水(b)，然后在室温轻微搅拌3h，充分析晶，然后过滤，固体用水(c)洗至ph＝6，固体在50℃下烘干28h，得到白色固体d2，即为成品。
其中，所述0.1n盐酸由体积比为1∶119的36wt％的浓盐酸和水配制而成。所述0.1n邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
上述两步骤总重量收率104％，hplc含量98.4％。
实施例3
一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)d1的合成：
步骤(1)中，以d0按1g计，各原料投料比如下：
d0，1.0g；
thf，5ml；
原乙酸三乙酯，1.1ml；
对甲苯磺酸，0.009g；
吡啶，0.045ml；
水，45ml；
碳酸氢钠，0.13g。
步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入thf，然后加入d0，室温搅拌12min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在30℃下搅拌3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4.5的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使ph＝6-7，然后在室温下搅拌20min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至5℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度15℃，析出固体呈油状，然后在15℃快速搅拌8h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体d1。
本步骤中，湿重重量收率170％，hplc含量97.5％；反应产物烘干的重量收率为121％。
(2)d2的合成：
步骤(2)中，以d1按1g计，各原料投料比如下：
d1，1.0g；
甲醇，9ml；
0.1n盐酸，0.64ml；
0.1n邻苯二甲酸氢钾，1.58g；
水(a)，3.7g；
水(b)，19g；
水(c)，9g。
步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1n盐酸，0.1n邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌10min，使ph＝2.5-3.5，然后升温至45℃，然后加入d1，升温至50℃反应3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4.5的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，反应液冷至30℃，向反应液中加入水(a)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温20℃，快速搅拌下加入水(b)，然后在室温轻微搅拌4h，充分析晶，然后过滤，固体用水(c)洗至ph＝6，固体在60℃下烘干20h，得到白色固体d2，即为成品。
其中，所述0.1n盐酸由体积比为1∶119的38wt％的浓盐酸和水配制而成。所述0.1n邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
上述两步骤总重量收率105％，hplc含量98％。
实施例4
一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)d1的合成：
步骤(1)中，以d0按1g计，各原料投料比如下：
d0，1.0g；
thf，4ml；
原乙酸三乙酯，1.0ml；
对甲苯磺酸，0.008g；
吡啶，0.04ml；
水，40ml；
碳酸氢钠，0.125g。
步骤(1)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计；向反应瓶中加入thf，然后加入d0，室温搅拌10min，接着加入原乙酸三乙酯，加入对甲苯磺酸；然后在25℃下搅拌3.5h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，向反应液中加入吡啶进行中和，使ph＝6-7，然后在室温下搅拌15min；另取一烧杯，加入水和碳酸氢钠，搅拌溶解后预冷至5℃；把上述反应液缓慢倒入快速搅拌的碳酸氢钠水溶液中，保持温度10℃，析出固体呈油状，然后在15℃快速搅拌10h，固体分散成白色结晶，然后过滤，固体用少量水洗至中性，得到白色固体d1。
本步骤中，湿重重量收率173％，hplc含量97.6％；反应产物烘干的重量收率为123％。
(2)d2的合成：
步骤(2)中，以d1按1g计，各原料投料比如下：
d1，1.0g；
甲醇，8ml；
0.1n盐酸，0.62ml；
0.1n邻苯二甲酸氢钾，1.54g；
水(a)，3.5g；
水(b)，17g；
水(c)，8g。
步骤(2)的具体过程为：取三口瓶，安装搅拌，温度计，回流冷凝管；向反应瓶中加入甲醇，0.1n盐酸，0.1n邻苯二甲酸氢钾，室温下搅拌6min，使ph＝2.5-3.5，然后升温至40℃，然后加入d1，升温至45℃反应4h，取样点板(展开剂为体积比为1∶4的石油醚和乙酸乙酯，产物点在原料点上方)；反应完成后，反应液冷至25℃，向反应液中加入水(a)，然后减压浓缩回收甲醇，温度不超过40℃；蒸至无流出为止，直至甲醇基本被蒸出，然后降温15℃，快速搅拌下加入水(b)，然后在室温轻微搅拌3h，充分析晶，然后过滤，固体用水(c)洗至ph＝6，固体在50℃下烘干24h，得到白色固体d2，即为成品。
其中，所述0.1n盐酸由体积比为1∶119的37wt％的浓盐酸和水配制而成。所述0.1n邻苯二甲酸氢钾由质量比为0.031∶1.53的邻苯二甲酸氢钾和水配制而成。
上述两步骤总重量收率104％，hplc含量98.5％。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。