本发明涉及甾族激素药物中间体的制备方法，具体是一种16β-甲基甾族化合物的制备方法。
背景技术：
甾族药物是一大类种类繁多且广泛应用于临床的药物，其主要治疗功效包括风湿病、心血管疾病、淋巴白血病、肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、内分泌失调、老年性疾病等。
获得甾族化合物的途径有：从天然资源分离、提取和纯制；甾族的部分合成，即将甾族物质经化学反应或微生物转化成所需的甾族化合物；甾族的全合成，即从元素或非甾族化合物经一系列化学反应或微生物转化，建造甾族环系，引入角甲基，在不同位置引入特定构型的官能团。多年来，从天然资源所能提供的甾族化合物不能满足人们的需要，从而极大地促进了甾族的部分合成和全合成。
我国的甾族药物及其中间体工业生产已经具备一定规模。高效甾族药物例如倍他米松及其衍生物，制备难点在于16β-甲基的引入。专利号为cn95106623.4的中国专利公开了一种16β-甲基甾体化合物的制备方法，其工艺路线如下：
该发明所公布的制备方法经脱羧、格式反应、环氧和有机金属甲基化试剂处理得到，该工艺路线长，生产成本高。
专利cn103641878a公开了一种制备16β-甲基甾族化合物的方法，其经有机碱和草酸二乙酯对16位α氢进行保护，再用甲基化试剂对16位β氢进行甲基取代，反应路线长，成本高。
上述所述两种方法都存在反应路线长、生产成本高的缺点。经过检索国外有关甾族药物及其中间体的制备方法，发现gonterneef、ulricheder等在《synthesisandpharmacologicalevaluationof8α-estradiolderivatives》中报道了一种引入16β-甲基的方法，以钯碳为催化剂，通入h2得到，但该方法会发生如下副反应：
生成的15(16)-烯较多且与目标产物不好分离，需用柱层析法纯化，而且钯碳催化剂价格较贵，同时在对该催化剂进行处理后再套用，发现催化效果下降明显，故该方法不利于工业化的生产。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
技术实现要素：
本发明(主要)目的在于提出一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，本发明原辅料便宜易得，各步反应容易实现，收率高，大大缩短了合成路线，降低了生产成本，更适合工业生产，以解决上述现有技术存在的路线长、生产成本高及不利于工业生产的技术问题。
为此，本发明提出一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，具体的技术方案如下：
一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，以化合物ⅰ为起始物料，经亚甲基化反应得到化合物ⅱ，再经过加氢还原反应，得到化合物ⅲ；
反应路线如下所示：
s1：亚甲基化反应
s2：加氢还原反应
其中，r1为h或-ch3，r2为c1-c2的烃基，r3为h或oh，r4为h、f、cl或oh，虚线代表单键或双碱，波浪代表α位或β位；其中，环a和b代表以下基团：
其中，化合物(ⅰb)中r5代表醚或酯的残基，当r5代表醚的残基时，r5为烷基(c1-c3)，烷氧基烷基(c3-c5)，芳基(c6-c8)或芳烷基(c7-c9)中的任一种；当r5代表酯的残基时，其为-cor5。
进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述的亚甲基化反应条件为：在惰性气体保护下，将化合物ⅰ溶于有机溶剂中，用有机碱和草酸酯对16位α氢进行保护，再与甲醛反应得到化合物ⅱ；所述的加氢还原反应条件为：化合物ⅱ加入有机溶剂中，在催化剂的作用下，加入氢源，加氢还原以得到化合物ⅲ。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，亚甲基反应中所述惰性气体为氮气﹑氩气﹑氦气中的任一种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述亚甲基反应中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，亚甲基反应中所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾的任一种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述亚甲基反应中草酸酯为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯或草酸二丁酯的任一种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述加氢还原反应中催化剂为硼化镍、路易斯酸中的任一种；所述氢源为氢气或二氢吡啶类化合物。
所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述的二氢吡咯类化合物为汉斯酯1,4-二氢吡啶、1-苄基-1,4-二氢烟酰胺、n-甲基-9,10-二氢吖啶中的任一种。
更进一步地，所述的一种16β-甲基甾族化合物的制备方法，所述加氢还原反应催化剂为硼化镍时，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种；催化剂为路易斯酸时，路易斯酸为二氧化硅、三氧化二铝、氯化钴、甲酸、乙酸或三氟乙酸任一种，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷或甲苯中的一种或多种。
本发明与现有技术对比的有益效果包括：
(1)本发明定向合成16β-甲基，避免了副反应16α-甲基和15(16)-烯生成，产品纯度高，hplc≥96％。
(2)本发明采用的原辅料便宜易得，合成路线短，各步反应容易实现，收率高，稳定性好，使生产更加经济安全。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
为便于准确理解，以下是后文中将出现的技术术语的准确定义：
w1：与化合物i的重量比；
v1：与化合物i的体积比；
w2：与化合物ⅱ的重量比；
v2：与化合物ⅱ的体积比。
实施例1
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v1二氯甲烷，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36w1甲醇钠，搅拌20min后，开始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后tlc中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，搅拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后tlc中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水终止反应，40～45℃减压浓缩至近干，加入2v1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，化合物ⅱ的重量收率：97.6％，hplc纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v2乙醇，搅拌下加入1w2化合物ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15w2硼化镍，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，0～10℃反应5h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，硼化镍用1v2乙醇洗涤两次，分出上层清液并合并，45～50℃减压浓缩蒸发乙醇，用少量水减压回收至无溶剂，加入5v2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，化合物ⅲ的重量收率：97.25％，hplc纯度为96.8％。
实施例2
亚甲基化反应：
室温、氩气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入5v1四氢呋喃，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，加入0.8w1乙醇钠，搅拌10min后，滴加0.8v1草酸二甲酯，25～30℃保温反应0.5h后tlc中控反应完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)；依次加入0.045v1冰醋酸，0.35v1三乙胺，0.4v140％甲醛溶液，升温至40℃保温反应3.5h后tlc中控至反应完全(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)，加入2.5v1水终止，42℃减压浓缩至近干，加入2.5v1水减压回收至无有机溶剂，加入7.5v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体40℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：94.36％，hplc纯度为96.5％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入4.44v2三氯甲烷和1w2化合物ⅱ，搅拌溶清，氮气保护下加入0.81w2汉斯酯1,4-二氢吡啶，0.56w2sio2，升温至30℃保温反应15h，tlc中控反应完成(丙酮：苯＝1:4)；加入3v2甲醇，抽滤分离出母液，少量甲醇淋洗滤饼，所得母液降温至0℃，滴加0.2v2工业盐酸，反应0.5h至水解完成，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应体系ph为中性，40℃减压浓缩至近干，用少量水带至无溶剂，加入4v2水和4v2石油醚，室温下搅拌0.5h，抽滤，滤饼用少量石油醚淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：93.8％，hplc纯度为97.1％。
实施例3
亚甲基化反应：
室温、氦气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入1w1化合物ⅰ和5v1乙醇，降温至-10℃，加入0.4w1甲醇钾，搅拌10min后，滴加0.67v1草酸二丙酯，-5～0℃保温反应1h后tlc中控反应完全；依次加入0.053v1冰醋酸，0.33v1三乙胺，0.4v140％甲醛溶液，快速升温至30℃保温反应2.5h后tlc中控至反应完全，加入2v1水终止，42℃减压浓缩至近干，冷却，加入6v1冰水水析，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体40℃烘干，化合物ⅱ的重量收率：96.67％，hplc纯度为98.5％。
加氢还原反应：
室温25℃下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入1w2化合物ⅱ和8v2二氯甲烷，氮气保护，加入0.56w2二氧化硅，加入0.81w21-苄基-1,4-二氢烟酰胺，35℃反应7h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:4)，反应混合液静置，分出上层清液，二氧化硅用1.25v2二氯甲烷洗涤干净，二氯甲烷体系降温至0℃，滴加0.15v2工业盐酸水解完全，用10％氢氧化钠水溶液中和ph至中性，分层，有机层30℃减压浓缩蒸发二氯甲烷，加入10v2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，化合物ⅲ的重量收率：95.5％，hplc纯度为97.8％。
实施例4
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v1三氯甲烷，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.2w1乙醇钾，搅拌20min后，开始滴加0.7v1草酸二丁酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后tlc中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，搅拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后tlc中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2v1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v2甲醇，搅拌下加入1w2化合物ⅱ，体系降温至0～5℃，氮气保护下，加入0.06w2硼化镍，0.73w2n-甲基-9,10-二氢吖啶，55℃反应5h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，硼化镍用0.4w2甲醇洗涤两次，分出上层清液并合并，45～50℃减压浓缩蒸发甲醇，用少量水减压回收至无溶剂，加入5v2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.46％，hplc纯度为96.8％。
实施例5
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入5v1甲醇，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36w1甲醇钠，搅拌20min后，开始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后tlc中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，搅拌溶清后加入0.42v140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后tlc中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2v1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.9％，hplc纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入6v1乙酸、1.5v1四氢呋喃，搅拌下加入1w1化合物ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15w1硼化镍，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，0～10℃反应5h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，硼化镍用1v1乙酸洗涤两次，分出上层清液并合并，45～50℃减压浓缩蒸发乙酸、四氢呋喃，用少量水减压回收至无溶剂，加入5v1水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.86％，hplc纯度为97.1％。
实施例6
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v1丙酮，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36w1叔丁醇钾，搅拌20min后，开始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后tlc中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.38v1三乙胺，3v1甲醇，搅拌溶清后加入0.48v1ml40％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后tlc中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2v1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅱ，收率：97.6％，hplc纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入9v2二氯甲烷，搅拌下加入1w2化合物ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.25w2三氧化二铝，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，25℃反应5h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，三氧化二铝用1v2二氯甲烷洗涤两次，分出上层清液并合并，35～40℃减压浓缩蒸发二氯甲烷，用少量水减压回收至无溶剂，加入5v2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅲ，收率：97.48％，hplc纯度为96.9％。
实施例7
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v1二氧六环，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36w1甲醇钠，搅拌20min后，开始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后tlc中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，搅拌溶清后加入0.4v140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后tlc中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2v1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v2四氯化碳，搅拌下加入1w2化合物ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.175w2三氟乙酸，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，65℃反应5h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，45～50℃减压浓缩蒸发四氯化碳，用少量水减压回收至无溶剂，加入5v2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：97.67％，hplc纯度为97.2％。
实施例8
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v1二氧六环，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36w1甲醇钠，搅拌20min后，开始滴加0.65v1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后tlc中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.06v1冰醋酸，0.32v1三乙胺，3.5v1甲醇，搅拌溶清后加入0.40v140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后tlc中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入1.8v1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入8v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v2四氯化碳，搅拌下加入1w2化合物ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15w2氯化钴，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，70℃反应5h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，氯化钴用1.2v2四氯化碳洗涤两次，分出上层清液并合并，45～50℃减压浓缩蒸发四氯化碳，用少量水减压回收至无溶剂，加入5v2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.57％，hplc纯度为97.8％。
实施例9
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入6v1乙醇、3v1甲醇，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36w1乙醇钾，搅拌20min后，开始滴加0.7v1草酸二丙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后tlc中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1乙醇、1.5v1甲醇，搅拌溶清后加入0.40v140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后tlc中控至反应完全(丙酮：石油醚＝1:2)，加入2v1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2v1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v2二氯乙烷，搅拌下加入1w2化合物ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15w2甲酸，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，30℃反应5h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，45～50℃减压浓缩蒸发二氯乙烷，用少量水减压回收至无溶剂，加入5v2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.43％，hplc纯度为98.0％。
实施例10
亚甲基化反应：
室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入8v1二氧六环，搅拌下加入1w1化合物ⅰ，体系降温至-5～5℃，加入0.36w1甲醇钾，搅拌20min后，开始滴加0.7v1草酸二乙酯，30min滴完，期间保证温度不高于10℃，0～10℃保温反应1.5h后tlc中控反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)；依次加入0.05v1冰醋酸，0.36v1三乙胺，3v1甲醇，搅拌溶清后加入0.4v140％甲醛溶液，升至20～25℃反应2～3h后tlc中控至反应完全(丙酮:石油醚＝1:2)，加入2v1水终止，40～45℃减压浓缩至近干，加入2v1水减压回收至无有机溶剂，冷冻0.5h，加入10v1冰水，体系搅散抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅱ，重量收率：97.6％，hplc纯度为98.4％。
加氢还原反应：
室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的三口圆底烧瓶中加入6v2四氯化碳、4v2甲苯，搅拌下加入1w2化合物ⅱ，体系降温至0～5℃，加入0.15v2乙酸，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，充入氢气，略带压强即可，40℃反应5h，tlc中控反应完成(丙酮:甲苯＝1:2.7)，反应混合液静置，分出上层清液，45～50℃减压浓缩蒸发四氯化碳、甲苯，用少量水减压回收至无溶剂，加入5v2水搅散，抽滤，滤饼用少量水淋洗，固体50℃烘干，得化合物ⅲ，重量收率：96.5％，hplc纯度为97.6％。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。