本发明属于合成医药化工领域，具体涉及一种8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物及其合成方法。
背景技术：
含氧杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，是当今小分子药物研发的重要目标之一。其中苯并吡喃、萘并吡喃是非常重要的含氧杂环骨架，广泛存在于一些活性天然产物中。neo-tanshinlactone,tanshinlactone,gilvocarcinm等天然产物中均含有萘并吡喃结构单元，并且展现出抗癌、抗菌等生物活性。例如，neo-tanshinlactone具有极强、高选择性的抗乳腺癌活性，极有可能成为开发新型抗乳腺癌药物的先导化合物(j.med.chem.2004,47,5816.)。因此，发展新的含苯并吡喃、萘并吡喃类化合物及其合成方法具有非常重要的理论意义和经济价值。近年来，虽然发展了一系列不同的合成方法来构建苯并吡喃结构骨架及其衍生物，但是大多依赖过渡金属催化，如tetrahedronlett.1989,30,5249；j.org.chem.1991,56,3763；tetrahedronlett.2005,46,1013；j.org.chem.2004,69,5147；而对萘并吡喃类化合物合成报道则较少(j.med.chem.2004,47,5816；angew.chem.int.ed.2008,47,3046；org.biomol.chem.2011,9,7510)。这些合成方法存在两大问题，一是原料难以获得、使用昂贵的催化剂、反应温度高、底物适用范围窄、条件苛刻和产率低等缺点，因此，这在很大程度上限制了上述合成方法在实际中的应用范围，很难用于大规模生产。二是目前所报道的该类化合物骨架单一，不够多样性，影响其多样性生物活性的研究。研究发现，吲哚基团对单胺氧化酶(mao)抑制作用较高，可以用来治疗抑郁症和帕金森综合症药物；萘具有广泛抗癌、抗肿瘤、镇痛、杀虫和杀菌等生物活性。因此，发展以及合成多官能化衍生物以研究其多样化的生物活性具有重大研究意义。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物，为多样性生物活性筛选提供化合物源；还提供一种成本低、工艺简便、生产安全可靠、反应条件温和的8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物，具有如下结构式：
其中，r为氢、卤素、烷基、烷氧基、酯基或氰基；r1为氢、卤素、烷基、烷氧基、酯基、氰基或氨基。
其中8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物的合成方法，工艺路线如下所示：
具体包括以下步骤：
将1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮和碱溶于溶剂中得到反应液，然后于温度0-25℃下，向所述反应液中继续加入n-氯代琥珀酰亚胺，充分搅拌反应至反应完成，减压旋蒸除去所述溶剂，得到粗产物；将粗产物分离提纯后得到8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物。
进一步，所述1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮与n-氯代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2～3，1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮与碱的摩尔比为1:1.2～3。
进一步，所述溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
进一步，所述碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙烯二胺。
进一步，所述反应完成由薄层色谱法来判定，所述薄层色谱法中展开剂为石油醚/乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为5～10∶1。
进一步，所述分离提纯的方法为硅胶柱层析法，所述硅胶柱层析法中洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1～5:1
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明制备的8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物，具有平面型稠环体系的五环化合物，含有萘、色烯、萘并吡喃、吲哚、吲哚并吡喃等多结构单元，不仅能提高该化合物的生物活性，扩大应用范围，而且各官能团间相互协同配伍作用可以提高小分子药物的生理活性，增强药效。同时为多样性生物活性筛选提供化合物源。
2、本发明以1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮为原料，通过n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)对1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮进行亲电活化，实现对1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮分子内氯化/醚化成环反应，随后在碱的作用下脱去一分子氯化氢；然后在n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)氧化作用下完成芳构化过程，在温和条件下实现了β-四氢萘酮分子内环化/芳构化，合成了8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物。该方法条件温和，底物适用性广、后处理简单、绿色、无需金属催化体系、操作简单、成本低、安全系高、反应收率高，工艺流程短，产物分离简单，具有适于工业化生产的优势，也为制备具有多官能化衍生物的化合物提供了一条高效的新途径。
3、本发明制备的8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚类化合物，是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例1中合成得到8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚的1hnmr谱图；
图2为实施例1中合成得到8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚的13cnmr谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细说明。
实施例18,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚的合成方法
在干燥的反应瓶中加入1.38g(5mmol)1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮、1.34g(12mmol)dabco(三乙烯二胺)和50ml二氯甲烷，充分搅拌溶解，然后在0℃下，继续向上述反应液中加入1.60g(12mmol)ncs(n-氯代琥珀酰亚胺)，充分搅拌反应。通过薄层色谱法检测反应物完全转化为产物即为反应完成(硅胶为：gf254，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶1，展开后的薄层板经过干燥后，在紫外光灯照射或碘进行显色判定)。反应结束后，减压旋蒸除去二氯甲烷，得粗产物。粗产物采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到0.93g白色固体，即8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚，产率为69％。
对制备得到的产物进行核磁共振氢谱(1hnmr)和核磁共振碳谱(13cnmr)分析，如图1和图2所示。核磁共振氢谱(1hnmr)、核磁共振碳谱(13cnmr)以及高分辨质谱分析后的具体数据如下所示。
mp204.8-206.3℃；
1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.49(s,1h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.91(d,j＝8.9hz,1h),7.64-7.67(m,1h),7.50-7.53(m,2h),7.41(d,j＝8.9hz,1h),7.31-7.33(m,1h),7.07-7.10(m,2h),4.34(s,2h)；
13cnmr(75mhz,dmso-d6):δ＝148.19,144.50,132.32,131.12,130.22,128.43,128.21,127.03,125.99,124.74,123.15,120.05,119.36,117.93,117.10,112.78,110.76,84.73,20.37；
esihrmsexactmasscalcd.for(c19h13no+h)+requiresm/z272.1070,foundm/z272.1069。
综上，得到的8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚的分子结构如下所示：
实施例211-氟-8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚的合成方法
在干燥的反应瓶中加入1.47g(5mmol)1-((5-氟-3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮、1.46g(12mmol)4-二甲氨基吡啶(dmap)和50ml1，2-二氯乙烷，充分搅拌溶解，然后在0℃下，继续向上述反应液中加入1.60g(12mmol)n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)，充分搅拌反应。通过薄层色谱法检测反应物完全转化为产物即为反应完成(硅胶为：gf254，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝8∶1，展开后的薄层板经过干燥后，在紫外光灯照射或碘进行显色判定)。反应结束后，减压旋蒸除去1，2-二氯乙烷，得粗产物。粗产物采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝8:1)，得到0.87g白色固体，即11-氟-8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚，产率为60％。
对制备得到的产物进行核磁共振氢谱(1hnmr)和核磁共振碳谱(13cnmr)以及高分辨质谱分析，具体数据如下所示。
mp196.5-197.8℃；
1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝11.56(s,1h),7.88-8.02(m,3h),7.64-7.67(m,1h),7.50-7.51(m,1h),7.38(d,j＝8.9hz,1h),7.22-7.27(m,2h),6.81-6.84(m,1h),4.29(s,2h)；
13cnmr(75mhz,dmso-d6):δ＝157.33(d,j＝229.8hz),148.03,145.90,132.23,130.26,128.52,128.25,127.58,127.09,126.50(d,j＝10.5hz),124.84,123.13,117.88,112.71,111.60(d,j＝9.7hz),107.37(d,j＝25.2hz),102.51(d,j＝23.9hz),85.52(d,j＝4.1hz),20.25；
esihrmsexactmasscalcd.for(c19h12fno+h)+requiresm/z290.0976,foundm/z290.0966。
综上，得到的11-氟-8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚的分子结构如下所示：
实施例311-氰基-8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚的合成方法
在干燥的反应瓶中加入1.50g(5mmol)1-((5-氰基-3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮、50ml二氯甲烷和1.66ml(12mmol)三乙胺，室温(20-25℃)充分搅拌下，继续向上述反应液中加入0.8g(6mmol)n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)，充分搅拌反应。通过薄层色谱法检测反应物完全转化为产物即为反应完成(硅胶为：gf254，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶1，展开后的薄层板经过干燥后，在紫外光灯照射或碘进行显色判定)。反应结束后，减压旋蒸除去二氯甲烷，得粗产物。粗产物采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到0.99g白色固体，即11-氰基-8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚，产率为67％。
对制备得到的产物进行核磁共振氢谱(1hnmr)和核磁共振碳谱(13cnmr)以及高分辨质谱分析，具体数据如下所示。
mp329.9-331.2℃；
1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ＝12.15(s,1h),7.88-8.00(m,4h),7.63-7.68(m,1h),7.49-7.54(m,1h),7.37-7.44(m,3h),4.32(s,2h)；
13cnmr(75mhz,dmso-d6):δ＝147.85,146.16,133.24,132.08,130.32,128.58,128.22,127.11,125.93,124.91,123.17,123.03,121.92,120.69,117.74,112.63,111.75,101.36,85.81,19.97；
esihrmsexactmasscalcd.for(c20h12n2o+h)+requiresm/z297.1022,foundm/z297.1022。
综上，得到的11-氰基-8,13-二氢苯并[5,6]色烯并[2,3-b]吲哚的分子式如下所示：
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。