本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种比拉斯汀的制备方法。
背景技术：
比拉斯汀是西班牙faes制药公司开发的第2代组胺h1受体拮抗剂，2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。其化学结构式如下所示：
wo2009102155报道了比拉斯汀的合成方法，其合成路线如下所示：
该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基苯基)-2-甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯为原料，在催化剂双(二亚芐基丙酮)钯，三叔丁基磷和氟化锌存在下缩合制得。
该反应主要有三个缺点，第一，原料1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；第二，该反应需要极为严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；第三，反应完成后剩余的钯和磷都会对环境造成严重污染。
专利cn1105716c及es2151442中报道了制备比拉斯汀及中间体的方法，其合成路线如下所示：
该路线中用到丁基锂或格式试剂，需要无水无氧，条件要求苛刻；环氧乙烷是危险品，毒性大；整体路线较长，收率较低。
us5877187报道了比拉斯汀的合成方法：以化合物十二为原料，经甲基化、水解、羧基保护、格氏反应得到中间体十七。其羟基经对甲苯磺酰氯酯化活化后，与另一中间体五发生缩合、烷基化和脱保护反应得到比拉斯汀，其合成路线如下所示：
由于格氏反应对基团兼容性较差，故需要用到较特殊的噁唑来保护羧基，而该步骤收率非常低。此外，格氏反应条件较苛刻，对无水无氧要求高，不太适合规模化生产。总体而言，反复的上保护基过程使得路线过长，成本过高；而使用到的毒性较大的甲基化试剂也会对生产人员造成较大伤害，因此，该路线不宜作为工业化生产的依据。
另外，以上路线均以2-(4-哌啶基)苯并咪唑为原料，分子结构中含有两个易于被取代的氢，对选择性要求较高，反应条件苛刻，且容易产生副产物。
syntheticcommunications,41:1394-1402,2011和专利cn102675101a公布的比拉斯汀的制备方法中，直接使用代替2-(4-哌啶基)苯并咪唑，解决了取代选择性的问题，但前者仍然使用到了毒性较大且价格昂贵的原辅料，而后者用傅克反应，产生大量的废酸，还原羰基用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙反应，用zn(hg)齐、水合肼，毒性较大；由于分子内酯的存在，造成副反应较多，产物较难纯化。
专利cn106146459a，采用廉价易得的2-硝基苯胺为原料，经过还原-关环反应、烷基化反应、水解、偶联再水解后得到比拉斯汀。解决了现有技术操作条件比较苛刻，毒性大，原料昂贵，操作繁琐的弊病，各步反应条件温和，合成方法操作简单，易处理，副产物少，收率和纯度高，生产成本低，适合工业化生产。
合成路线如下：
该反应路线中化合物2和化合物7均不能从市场购得，因此反应路线较长，另外在比拉斯汀合成过程中，需要进行20小时的纯化，大大延长了工艺时间，降低了工业化生产效率。
综上所述，现有技术中，比拉斯汀的制备存在原料昂贵、毒性大、易产生副产物，纯度和收率较低，工艺繁琐等问题。
技术实现要素：
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种比拉斯汀的制备方法，与现有技术相比，本发明提供的比拉斯汀的制备方法采用了全新的原料、反应溶剂及合成路线，后处理简单，产品收率和纯度较高，适合工业化生产。
本发明提供的比拉斯汀的制备方法，按以下步骤进行。
(1)n-甲基吡咯烷酮溶剂中加入化合物i、化合物ii，在碳酸钾和碘化钾的作用下控温40～50℃反应，反应结束后加入纯化水析晶，得化合物iii；
(2)二氯甲烷溶剂中加入化合物iii，加入催化剂1和催化剂2的混合物，加入化合物iv，搅拌10min后加入有机碱，控温50～60℃反应，95％乙醇析晶，得化合物v；
(3)n,n-二甲基甲酰胺溶剂中加入化合物v、化合物vi，加入氢氧化钾，控温60℃反应，反应结束后经乙酸乙酯萃取、浓缩，甲醇溶解，加入饱和氢氧化钠溶液反应，反应结束后加入盐酸调节ph，得比拉斯汀。
反应路线如下：
其中：
步骤(1)中碳酸钾与化合物i、化合物ii的摩尔比为1.1～1.5:1.1:1，碘化钾与化合物ii的质量比为0.1:1。
步骤(2)中所用催化剂1为二环己基碳二亚胺、n,n-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、n-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯中的一种或几种。
步骤(2)中所用催化剂2为1-羟基苯并三唑、n-羟基琥珀酰亚胺中的一种或几种。
步骤(2)中所用催化剂1、催化剂2与化合物iii的摩尔比为1.1～1.5：0.8～1.2：1。
步骤(2)中所用有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
步骤(2)中所用有机碱与化合物iii的摩尔比为1.5～2.0:1。
步骤(3)中化合物v、化合物vi、氢氧化钾的摩尔比为1:1:2～5。
步骤(3)中调节ph至6.8～7.2。
本发明取得以下有益技术效果：
(1)三步反应合成比拉斯汀，路线简单，原料易得，反应条件相对温和，容易控制，适合工业化生产。
(2)化合物iii的合成过程中，采用n-甲基吡咯烷酮为溶剂，现有技术多采用熔点较低、与水不混溶的溶剂，后处理通过浓缩、萃取等方式得到产物，n-甲基吡咯烷酮熔点较高、可与水混溶，后处理时直接加水，利用产物不溶于水的特性析晶，省去减压浓缩、反复萃取的复杂步骤，操作简单，且由于水和n-甲基吡咯烷酮同时存在于析晶体系，既可以除去水溶性杂质，又可以除去脂溶性杂质，产品纯度较高。
(3)化合物v合成过程中采用新的原料邻苯二胺，其中一个氨基通过混合催化剂与羧基脱水缩合，另一个氨基在碱的作用下进攻羰基，再次脱水成环，反应条件温和。且由于邻苯二胺的分子对称性，同时脱水剂既用于酸胺缩合，又用于进攻羰基脱水，催化效果好，几乎无副产物产生，极大提升了产品纯度。
具体实施方式：
参考例：α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(化合物ii)的制备
按照文献【孔昊，耿海明，梅玉丹等.比拉斯汀的合成[j].中国医药工业杂志，2015,46(7)：677-679.】公开的方法制备化合物ii：
将α，α-二甲基-苯乙酸甲酯(5.0g，28mmol)和溴乙酰溴(7.4g，36mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，-30℃将该溶液滴入三氯化铝(11.2g，84mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，滴毕于0℃搅拌过夜。加入二氯甲烷(50ml)稀释，反应液经硅藻土过滤，滤液用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得黄色油状物α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯。
0℃将α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(3.0g，10mmol)、三氟乙酸(15.0g，130mmol)和三乙基硅烷(2.2g，19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，搅拌30min，升温回流反应72h，反应液浓缩除去二氯甲烷，加入饱和碳酸钠溶液(约70ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(10ml×3)、水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液100℃减压蒸除溶剂，得无色油状物α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯。
实施例1α,α-二甲基-4-[2-[4-甲酸哌啶基]乙基]苯乙酸甲酯(化合物iii)的制备
500ml反应瓶中加入n-甲基吡咯烷酮60ml，边搅拌边加入5.68g4-哌啶甲酸(化合物i)，加入6.07g碳酸钾，1.14g碘化钾，缓慢加入11.41g化合物ii，再次加入20mln-甲基-2-吡咯烷酮，控温40～50℃反应，3h后tlc监控反应结束，化合物ii基本无剩余，过滤，滤液在室温下加入纯化水120ml，搅拌，有大量固体析出，继续搅拌30min后过滤，滤饼50℃下真空干燥2h，得α,α-二甲基-4-[2-[4-甲酸哌啶基]乙基]苯乙酸甲酯11.23g，收率84.2％，纯度98.6％。
实施例2α,α-二甲基-4-[2-[4-甲酸哌啶基]乙基]苯乙酸甲酯(化合物iii)的制备
500ml反应瓶中加入n-甲基吡咯烷酮60ml，边搅拌边加入5.68g化合物i，加入7.18g碳酸钾，1.14g碘化钾，缓慢加入11.41g化合物ii，再次加入20mln-甲基-2-吡咯烷酮，控温40～50℃反应，3h后tlc监控反应结束，化合物ii基本无剩余，过滤，滤液在室温下加入纯化水120ml，搅拌，有大量固体析出，继续搅拌30min后过滤，滤饼50℃下真空干燥2h，得α,α-二甲基-4-[2-[4-甲酸哌啶基]乙基]苯乙酸甲酯11.95g，收率89.6％，纯度98.9％。
实施例3α,α-二甲基-4-[2-[4-甲酸哌啶基]乙基]苯乙酸甲酯(化合物iii)的制备
500ml反应瓶中加入n-甲基吡咯烷酮60ml，边搅拌边加入5.68g化合物i，加入8.28g碳酸钾，1.14g碘化钾，缓慢加入11.41g化合物ii，再次加入20mln-甲基-2-吡咯烷酮，控温40～50℃反应，3h后tlc监控反应结束，化合物ii基本无剩余，过滤，滤液在室温下加入纯化水120ml，搅拌，有大量固体析出，继续搅拌30min后过滤，滤饼50℃下真空干燥2h，得α,α-二甲基-4-[2-[4-甲酸哌啶基]乙基]苯乙酸甲酯11.57g，收率86.7％，纯度99.0％。
实施例4α,α-二甲基-4-[2-[4-[1h-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(化合物v)的制备
向二氯甲烷溶剂中加入适量无水硫酸钠搅拌30min。250ml反应瓶中加入预干燥的二氯甲烷60ml，室温下边搅拌边加入10.00g实施例1所得化合物iii，加入二环己基碳二亚胺6.80g，加入1-羟基苯并三唑3.24g，加入3.57g化合物iv，加入三乙胺4.55g，氮气置换三次，维持氮气保护控温50～60℃反应，4h后tlc监控反应结束，过滤，滤液加入50ml饱和nacl溶液洗涤，有机相在35℃下减压蒸馏，加入95％乙醇在室温下析晶2h，40℃真空干燥2h，得α,α-二甲基-4-[2-[4-[1h-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯10.98g，收率90.2％，纯度99.2％。
实施例5α,α-二甲基-4-[2-[4-[1h-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(化合物v)的制备
250ml反应瓶中加入预干燥的二氯甲烷60ml，室温下边搅拌边加入10.00g实施例1所得化合物iii，加入n,n-二异丙基碳二亚胺5.67g，加入n-羟基琥珀酰亚胺3.11g，加入3.57g化合物iv，加入n,n-二异丙基乙胺6.98g，氮气置换三次，维持氮气保护控温50～60℃反应，4.5h后tlc监控反应结束，过滤，滤液加入50ml饱和nacl溶液洗涤，有机相在35℃下减压蒸馏，加入95％乙醇在室温下析晶2h，40℃真空干燥2h，得α,α-二甲基-4-[2-[4-[1h-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯10.53g，收率86.5％，纯度98.4％。
实施例6α,α-二甲基-4-[2-[4-[1h-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(化合物v)的制备
250ml反应瓶中加入预干燥的二氯甲烷60ml，室温下边搅拌边加入10.00g实施例1所得化合物iii，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐6.90g，加入1-羟基苯并三唑4.05g，加入3.57g化合物iv，加入n,n-二甲基甲酰胺4.39g，氮气置换三次，维持氮气保护控温50～60℃反应，4h后tlc监控反应结束，过滤，滤液加入50ml饱和nacl溶液洗涤，有机相在35℃下减压蒸馏，加入95％乙醇在室温下析晶2h，40℃真空干燥2h，得α,α-二甲基-4-[2-[4-[1h-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯11.14g，收率91.5％，纯度99.0％。
实施例7α,α-二甲基-4-[2-[4-[1h-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(化合物v)的制备
250ml反应瓶中加入预干燥的二氯甲烷60ml，室温下边搅拌边加入10.00g实施例1所得化合物iii，加入n-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯9.29g，加入n-羟基琥珀酰亚胺4.14g，加入3.57g化合物iv，加入三乙胺6.07g，氮气置换三次，维持氮气保护控温50～60℃反应，4h后tlc监控反应结束，过滤，滤液加入50ml饱和nacl溶液洗涤，有机相在35℃下减压蒸馏，加入95％乙醇在室温下析晶2h，40℃真空干燥2h，得α,α-二甲基-4-[2-[4-[1h-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯10.09g，收率82.91％，纯度98.0％。
实施例8比拉斯汀的制备
250ml反应瓶中，加入20.28实施例4所得化合物v，5.43g化合物vi，n,n-二甲基乙酰胺100ml，加入氢氧化钾5.61g，升温至60℃反应，3h后tlc监控反应结束，原料基本无剩余，减压浓缩，降温至0～10℃加入水100ml，加入乙酸乙酯40ml*3萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液50ml*2洗涤两次，加入无水硫酸钠5.0g干燥30min，减压浓缩，加入甲醇60ml，加饱和氢氧化钠溶液30ml，回流反应3h，缓慢加入4mol/l盐酸调至ph6.8，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼经冰水40ml洗涤，干燥后用甲醇重结晶，40℃真空干燥4h，得比拉斯汀19.62g，收率84.6％，纯度99.2％，最大单杂0.16％。
实施例9比拉斯汀的制备
250ml反应瓶中，加入20.28g实施例4所得化合物v，5.43g化合物vi，n,n-二甲基乙酰胺100ml，加入氢氧化钾8.42g，升温至60℃反应，3h后tlc监控反应结束，原料基本无剩余，减压浓缩，降温至0～10℃加入水100ml，加入乙酸乙酯40ml*3萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液50ml*2洗涤两次，加入无水硫酸钠5.0g干燥30min，减压浓缩，加入甲醇60ml，加饱和氢氧化钠溶液30ml，回流反应3h，缓慢加入4mol/l盐酸调至ph7.0，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼经冰水40ml洗涤，干燥后用甲醇重结晶，40℃真空干燥4h，得比拉斯汀21.20g，收率91.5％，纯度99.9％，最大单杂0.06％。
实施例10比拉斯汀的制备
250ml反应瓶中，加入20.28g实施例4所得化合物v，5.43g化合物vi，n,n-二甲基乙酰胺100ml，加入氢氧化钾14.03g，升温至60℃反应，3h后tlc监控反应结束，原料基本无剩余，减压浓缩，降温至0～10℃加入水100ml，加入乙酸乙酯40ml*3萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液50ml*2洗涤两次，加入无水硫酸钠5.0g干燥30min，减压浓缩，加入甲醇60ml，加饱和氢氧化钠溶液30ml，回流反应3h，缓慢加入4mol/l盐酸调至ph7.2，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼经冰水40ml洗涤，干燥后用甲醇重结晶，40℃真空干燥4h，得比拉斯汀20.84g，收率89.9％，纯度99.8％，最大单杂0.10％。
对比例1
500ml反应瓶中加入四氢呋喃60ml，边搅拌边加入5.68g化合物i，加入6.07g碳酸钾，1.14g碘化钾，缓慢加入11.41g化合物ii，再次加入20mln-甲基吡咯烷酮，控温40～50℃反应，3h后tlc监控反应结束，化合物i基本无剩余，过滤，滤液在室温下加入纯化水120ml，搅拌，有大量固体析出，继续搅拌30min后过滤，滤饼50℃下真空干燥2h，得化合物iii10.65g，收率79.8％。
对比例2
500ml反应瓶中加入四氢呋喃60ml，边搅拌边加入5.68g化合物i，加入n,n-二异丙基乙胺10.34g(0.08mol)，缓慢加入11.41g化合物ii，再次加入20mln-甲基吡咯烷酮，控温40～50℃反应，6h后tlc监控反应结束，过滤，滤液在室温下加入纯化水120ml，搅拌，有大量固体析出，继续搅拌30min后过滤，滤饼50℃下真空干燥2h，得化合物iii9.91g，收率74.3％。
对比例3
250ml反应瓶中加入预干燥的二氯甲烷60ml，室温下边搅拌边加入10.00g实施例1所得化合物iii，加入二环己基碳二亚胺6.80g，加入3.57g化合物iv，加入三乙胺4.55g，氮气置换三次，维持氮气保护控温50～60℃反应，7h后tlc监控反应结束，原料少量剩余，过滤，滤液加入50ml饱和nacl溶液洗涤，有机相在35℃下减压蒸馏，加入95％乙醇在室温下析晶2h，40℃真空干燥2h，得化合物v8.17g，收率67.1％，纯度96.8％。
对比例4
向二氯甲烷溶剂中加入适量无水硫酸钠搅拌30min。250ml反应瓶中加入预干燥的二氯甲烷60ml，室温下边搅拌边加入10.00g实施例1所得化合物iii，加入二环己基碳二亚胺6.80g，加入1-羟基苯并三唑3.24g，加入3.57g化合物iv，氮气置换三次，维持氮气保护控温50～60℃反应，4h后tlc监控原料约有一半剩余，7h后tlc监控原料仍有一半剩余，不做后处理。
对比例5
250ml反应瓶中，加入20.28g化合物v，5.43g化合物vi，n,n-二甲基乙酰胺100ml，加入氢氧化钾14.03g，升温至60℃反应，3h后tlc监控反应结束，原料基本无剩余，减压浓缩，降温至0～10℃加入水100ml，加入乙酸乙酯40ml*3萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液50ml*2洗涤两次，加入无水硫酸钠5.0g干燥30min，减压浓缩，加入甲醇60ml，加饱和氢氧化钠溶液30ml，回流反应3h，缓慢加入4mol/l盐酸调至ph6.5，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼经冰水40ml洗涤，干燥后用甲醇重结晶，40℃真空干燥4h，得比拉斯汀17.89g，收率77.2％，纯度99.8％，最大单杂0.15％。