糖苷酶在低聚糖生产中的用途的制作方法

本发明涉及通过微生物发酵生产低聚糖。更具体地，本发明涉及糖苷酶通过微生物发酵改善所需低聚糖的生产的用途。
背景技术：
：：人乳含有称为人乳低聚糖(hmo)的不同低聚糖的独特混合物。迄今为止，已在人乳中鉴定出150多种结构不同的低聚糖。除极少数例外以外，hmo的特征在于在其还原端为乳糖部分，许多hmo在其非还原端含有岩藻糖残基和/或n-乙酰神经氨酸残基。通常，hmo的单糖残基来源于d-葡萄糖、d-半乳糖、n-乙酰葡糖胺、l-岩藻糖和n-乙酰神经氨酸。hmo对婴儿营养的重要性与其独特的生物活性直接相关，所述生物活性包括保护新生儿免受病原体的侵害，支持婴儿免疫系统和认知能力的发育。因此，人们对以商业规模制备hmo具有强烈的兴趣。除了单个hmo的化学合成外，在使用过表达异源糖基转移酶的基因修饰的微生物通过微生物发酵生产hmo的开发中也取得了相当大的进展。在允许微生物表达所述异源糖基转移酶的培养基中和条件下培养此类微生物时，所述微生物可以产生hmo，并从培养基或细胞裂解物中回收。然而，糖基转移酶通常具有酶的副活性，使得它们产生所需低聚糖的过表达通常会导致不需要的副产物。通常，这些副产物也是低聚糖，但必须从所需低聚糖的制备中去除，以用于产品的商业用途。然而，从所需低聚糖中去除此类副产物是困难和麻烦的。去除此类副产物的一种方法涉及使用糖苷酶，其是外源添加到含有所需和不需要的低聚糖的反应混合物/细胞培养基中，或者是由基因工程微生物在用于生产所需低聚糖的发酵过程结束时经在特定时间点诱导产生的。国际公布号wo2015/032412a1涉及岩藻糖的用途，并公开了一种方法，其中在乳糖存在下培养表达异源岩藻糖基转移酶的基因修饰细胞，以高产率产生和分泌2’-岩藻糖基乳糖(2’-fl)和二岩藻糖基乳糖(dfl)的混合物至培养基的细胞外空间。分离糖，并通过酸或岩藻糖苷酶进行水解以高产率产生岩藻糖。国际公布号wo2104/090261a1公开了一种形成含有2’-fl和3-岩藻糖基乳糖(3-fl)的至少一种的混合物的方法，其中将dfl部分水解，例如酶水解或酸水解。在酶水解中，将dfl暴露于岩藻糖苷酶中，该酶可从dfl中释放一个岩藻糖残基。将dfl(10mm)与来自曼尼霍蒂斯黄单胞菌(xanthomonasmanihotis)的1,2-α-l-岩藻糖苷酶在37℃下在孵育缓冲液中孵育，水解dfl，然后通过hplc。在18小时后，dfl被部分水解为3-fl和岩藻糖。未检出乳糖。欧洲专利申请号ep2845905a1涉及低聚糖的生产，并公开了在生产和/或纯化低聚糖的方法中使用一种或多种糖苷酶。所述方法包括：a)在允许生产所述所需低聚糖的条件下和培养基中培育适合生产所需低聚糖的宿主微生物，从而生产低聚糖，并在适用的情况下生产生物合成糖中间体和/或副产物；b)在培养宿主微生物的培养基中使用糖苷酶，以降解生物合成的糖中间体和/或糖副产物和/或未使用的糖底物；和c)回收所需低聚糖。在实施方案中，所述糖苷酶是在宿主微生物中内源生产的，其中所述糖苷酶是在宿主微生物中非天然存在的糖苷酶，并且其中所述糖苷酶在所述宿主微生物中的表达是可诱导的，使得在宿主微生物的培养过程中已经产生了足够和/或基本上最大量的所需低聚糖后，可以启动该表达。总之，现有技术公开了糖苷酶在反应混合物/细胞培养基中通过水解不需要的低聚糖从所需和不需要的低聚糖的混合物中去除不需要的低聚糖的用途。然而，这些方法包括通过微生物(包括使用底物和能量)对不需要的低聚糖的生物合成，并且这些方法需要从所需低聚糖中去除不需要的低聚糖的降解产物。因此，本发明的目的是提供一种生产所需低聚糖的方法，其在含有待发酵的微生物的细胞培养基中通过微生物发酵进行，而不同时产生/积累不需要的糖副产物，即不需要的低聚糖。所述目的是通过提供能够产生所需低聚糖的基因工程微生物宿主细胞来解决的，其中所述微生物宿主细胞表达异源糖苷酶，其能够降解细胞内生物合成所需低聚糖过程中产生的胞内代谢产物，从而防止在培养基中形成所需和不需要的糖的混合物。然后，所述降解产物可通过微生物宿主细胞的代谢利用，例如用于生物合成所需低聚糖。表1提供了所需低聚糖和在生产所需低聚糖的过程中添加的可想到的前体和/或产生的不需要的糖副产物的综合概述。表1：所需低聚糖和在生产所需低聚糖的过程中添加的可想到的前体和/或产生的不需要的糖副产物的概述。技术实现要素：在第一方面，公开了一种使用能够产生所需低聚糖的基因工程微生物宿主细胞生产所需低聚糖的方法，所述微生物宿主细胞表达异源糖苷酶，其能够在细胞内降解在所需低聚糖的细胞内生物合成过程中产生的代谢糖副产物。在第二方面，公开了一种用于生产所需低聚糖的基因工程微生物宿主细胞，其中所述微生物宿主细胞能够产生所需低聚糖，并且其中所述微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达异源糖苷酶，其能够在细胞内降解在所需低聚糖的细胞内生物合成过程中产生的代谢糖副产物。在第三方面，公开了根据第二方面的基因工程微生物宿主细胞用于生产所需低聚糖的用途。在第四方面，公开了由根据第一方面的方法和/或使用根据第二方面的基因工程微生物宿主细胞生产的低聚糖，即所需低聚糖。在第五方面，公开了根据第四方面的所需低聚糖用于生产营养组合物的用途。在第六方面，公开了包含根据第四方面的所需低聚糖的营养组合物。附图说明图1示出了表达异源糖苷酶(如α-1,3-岩藻糖苷酶)的微生物宿主细胞的实施方案的示意图，所述异源糖苷酶能够降解在所需低聚糖(2’-岩藻糖基乳糖)的细胞内生物合成过程中产生的代谢糖副产物(例如3-岩藻糖基乳糖和2’3-二岩藻糖基乳糖)，其中微生物宿主细胞能够回收由所述糖苷酶的酶活性产生的降解产物(例如岩藻糖和乳糖)，用于产生所需低聚糖。具体实施方式根据第一方面，提供了一种使用基因工程微生物宿主细胞生产所需低聚糖的方法，所述方法包括以下步骤：(i)提供能够产生所需低聚糖的基因工程微生物宿主细胞，其中微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达异源糖苷酶，其能够在细胞内降解在所需低聚糖的细胞内生物合成过程中产生的代谢糖副产物，其中微生物宿主细胞能够回收由所述糖苷酶的酶活性产生的降解产物；(ii)在允许产生所需低聚糖的条件下和培养基中培养基因工程微生物宿主细胞，从而产生所需低聚糖；和(iii)任选地，回收所需低聚糖。本文使用的关于低聚糖的术语“所需”是指旨在由微生物宿主细胞产生的低聚糖。术语“所需”用于区分有意产生的低聚糖和微生物宿主细胞可能产生的其他低聚糖。所述其他低聚糖被认为是“不需要的”，无论这些其他低聚糖是否具有生物功能，是否参与其他细胞化合物(如糖脂、糖蛋白或多糖)的生物合成，或者是否是在所需低聚糖的细胞内生物合成过程中产生的代谢糖产物，这些代谢糖产物要么是由于参与所需低聚糖的生物合成的一种或多种酶的次要(不需要的)酶活性而产生的，要么是由于一种或多种不直接参与所需低聚糖的生物合成，而是使用低聚糖——在产生所需低聚糖的代谢途径中作为中间体而生成的——作为底物的酶的酶活性而产生的。本文使用的术语“低聚糖”是指由三至二十个单糖残基组成的糖分子，其中每个所述单糖残基通过糖苷键与所述单糖单元中的至少另一个结合。低聚糖可为单糖残基的直链，或单糖残基的支链。在另一个和/或替代的实施方案中，所需低聚糖为人乳低聚糖(hmo)。在另一个和/或替代的实施方案中，所需低聚糖为选自以下的hmo：2’-岩藻糖基乳糖(2’-fl)、3-岩藻糖基乳糖(3-fl)、2’3-二岩藻糖基乳糖(dfl)、乳-n-三糖ii、乳-n-四糖(lnt)、乳-n-新四糖(lnnt)、乳-n-岩藻戊糖i(lnfp-i)、乳-n-新岩藻戊糖i(lnnfp-i)、乳-n-岩藻戊糖ii(lnfp-ii)、乳-n-岩藻戊糖iii(lnfp-iii)、乳-n-岩藻戊糖v(lnfp-v)、乳-n-新岩藻戊糖v(lnnfp-v)、乳-n-二岩藻己糖i、乳-n-二岩藻糖基己糖ii、对-乳-n-岩藻糖基己糖、岩藻糖基-乳-n-唾液酸戊糖b、岩藻糖基-乳-n-唾液酸戊糖c、岩藻糖基-乳-n-唾液酸戊糖c、二唾液酸-乳-n-岩藻戊糖、3-岩藻糖基-3’-唾液酸乳糖、3-岩藻糖基-6’-唾液酸乳糖、乳-n-新二岩藻己糖i、3’-唾液酸乳糖(3-sl)、6’-唾液酸乳糖(6-sl)、唾液酸乳-n-四糖a(lst-a)、唾液酸乳-n-四糖b(lst-b)、唾液酸乳-n-四糖c(lst-c)和二唾液酸乳-n-四糖。所述方法包括提供能够产生所需低聚糖的基因工程微生物宿主细胞。本文使用的术语“基因工程(genetically-engineered)”是指使用分子生物学方法进行的对细胞遗传组成的修饰。细胞遗传组成的修饰可包括基因在物种界限内和/或跨越物种界限的转移、插入、缺失、替换和/或修饰核苷酸、三联体、基因、开放阅读框、启动子、增强子、终止子和其他介导和/或控制基因表达的核苷酸序列。细胞遗传组成的修饰旨在产生具有特定的、所需特性的基因修饰生物体。基因工程微生物宿主细胞可以含有一个或多个在天然(非基因工程)形式的细胞中不存在的基因。本领域技术人员已知用于将外源核酸分子引入和/或将外源核酸分子(重组、异源)插入到细胞的遗传信息中来插入、缺失或改变细胞遗传信息的核甘酸序列的技术。基因工程细胞可以含有一个或多个存在于天然形式的细胞中的基因，其中所述基因通过人工手段被修饰并重新导入到细胞中。术语“基因工程”还涵盖这样的细胞，其含有对于细胞而言是内源性的核酸分子，并且已经被修饰而未将核酸分子从细胞中移除。此类修饰包括通过基因替换、位点特异性突变和包括通常称为“基因编辑”的相关技术获得的那些修饰。基因工程微生物宿主细胞可为原核细胞或真核细胞。合适的微生物宿主细胞包括酵母细胞、细菌细胞、古细菌细胞和真菌细胞。在另一个和/或替代的实施方案中，原核细胞是细菌细胞，优选选自以下细菌属的细菌细胞：芽孢杆菌属(bacillus)、双歧杆菌属(bifidobacterium)、梭菌属(clostridium)、棒状杆菌属(corynebacterium)、肠球菌属(enterococcus)、乳杆菌属(lactobacillus)、乳球菌属(lactococcus)、微球菌属(micrococcus)、小单孢菌属(micromonospora)、假单胞菌属(pseudomonas)、红球菌属(rhodococcus)和芽胞乳杆菌属(sporolactobacillus)。适合的细菌种为枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、地衣芽孢杆菌(b.licheniformis)、凝结芽孢杆菌(b.coagulans)、嗜热芽孢杆菌(b.thermophilus)、侧孢芽孢杆菌(b.laterosporus)、巨大芽孢杆菌(b.megaterium)、蕈状芽孢杆菌(b.mycoides)、短小芽孢杆菌(b.pumilus)、迟缓芽孢杆菌(b.lentus)、蜡样芽孢杆菌(b.cereus)、环状芽孢杆菌(b.circulans)、长双歧杆菌(bifidobacteriumlongum)、婴儿双歧杆菌(b.infantis)、两歧双歧杆菌(b.bifidum)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)、解纤维素梭菌(clostridiumcellulolyticum)、永达尔梭菌(c.ljungdahlii)、自产乙醇梭菌(c.autoethanogenum)、丙酮丁醇梭菌(c.acetobutylicum)、谷氨酸棒状杆菌(corynebacteriumglutamicum)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、嗜热肠球菌(e.thermophiles)、大肠杆菌(escherichiacoli)、草生欧文氏菌(erwiniaherbicola)(成团泛菌(pantoeaagglomerans))、嗜酸乳杆菌(lactobacillusacidophilus)、唾液乳杆菌(l.salivarius)、胚牙乳杆菌(l.plantarum)、瑞士乳杆菌(l.helveticus)、德氏乳杆菌(l.delbrueckii)、鼠李糖乳杆菌(l.rhamnosus)、保加利亚乳杆菌(l.bulgaricus)、卷曲乳杆菌(l.crispatus)、加氏乳杆菌(l.gasseri)、干酪乳杆菌(l.casei)、罗伊氏乳杆菌(l.reuteri)、詹氏乳杆菌(l.jensenii)、乳酸乳球菌(l.lactis)、柠檬泛菌(pantoeacitrea)、胡萝卜软腐果胶杆菌(pectobacteriumcarotovorum)、费氏丙酸杆菌(proprionibacteriumfreudenreichii)、荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)、嗜热链球菌(streptococcusthermophiles)和野油菜黄单胞菌(xanthomonascampestris)。在另一个和/或替代的实施方案中，真核细胞是酵母细胞，优选选自以下的酵母细胞：酵母属某些种(saccharomycessp.)，特别是酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)；复膜孢酵母属某些种(saccharomycopsissp.)；毕赤酵母属某些种(pichiasp.)，特别是巴斯德毕赤酵母(pichiapastoris)；汉森酵母属某些种(hansenulasp.)、克鲁维酵母属种(kluyveromycessp.)；亚罗酵母属某些种(yarrowiasp.)；红酵母属某些种(rhodotorulasp.)和裂殖酵母属某些种(schizosaccharomycessp.)。基因工程微生物宿主细胞能够产生所需低聚糖。本文使用的术语“能够产生”是指基因工程微生物宿主细胞产生所需低聚糖的能力，条件是微生物宿主细胞是在允许微生物宿主细胞产生所需低聚糖的条件下和培养基中培养的。因此，培养基必须含有在规定范围内的ph值、离子和营养物的组合物以及维持微生物宿主细胞活力和代谢活性所需的化合物。如果对于产生所需低聚糖是必需的，则培养基还必须含有足够量的用于通过微生物宿主细胞生物合成所需低聚糖所需要的任何前体。同样，必须保持用于培养产生所需低聚糖的微生物宿主细胞的条件(例如温度、ph、供氧、搅拌、营养物供应等)，使得微生物宿主细胞能够为代谢活性的或保持代谢活性以产生所需低聚糖。在另一个和/或替代的实施方案中，能够生产所需低聚糖的基因工程微生物宿主细胞为已被基因工程改造以能够产生所需低聚糖的微生物宿主细胞。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达异源糖基转移酶。异源糖苷酶在发酵过程中(即在所需低聚糖的产生或生物合成过程中)在基因工程微生物宿主细胞中表达。在另一个和/或替代的实施方案中，异源糖苷酶的表达在基因工程微生物宿主中为组成型。本文使用的术语“异源”是指对于细胞或生物体而言是外来的核苷酸序列、核酸分子或多肽，即是指非天然存在于所述细胞或生物体中的核苷酸序列、核酸分子或多肽。本文所用的“异源序列”或“异源核酸”或“异源多肽”是源自特定宿主细胞以外的来源(例如来自不同物种)的序列、核酸分子或多肽，或如果来自同一来源，则从其原始形式被修饰的序列、核酸分子或多肽。因此，可操作地连接到启动子的异源核酸来自不同于该启动子的来源，或者，如果来自同一来源，则从其原始形式被修饰。所述异源序列可以例如通过转染、转化、接合或转导稳定地引入宿主微生物宿主细胞的基因组中，从而代表基因工程宿主细胞。可以应用技术，这些技术将取决于将要引入序列的宿主细胞。各种技术对于本领域的技术人员来说是已知的并且例如公开于sambrooketal.,molecularcloning:alaboratorymanual,2nded.,coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,n.y.(1989)。因此，“异源多肽”是一种非天然存在于基因工程细胞所源自的野生型细胞中的多肽，“异源糖基转移酶”是一种非天然存在于基因工程细胞所源自的野生型细胞中的糖基转移酶。在另一个和/或替代的实施方案中，异源糖基转移酶选自岩藻糖基转移酶(优选α-1,2-岩藻糖基转移酶和α-1,3-岩藻糖基转移酶)、葡糖基转移酶、半乳糖基转移酶(优选β-1,3-半乳糖基转移酶和β-1,4-半乳糖基转移酶)、唾液酸转移酶(优选α-2,3-唾液酸转移酶和α-2,6-唾液酸转移酶)和n-乙酰葡糖胺基转移酶。岩藻糖基转移酶催化岩藻糖残基从供体鸟苷二磷酸活化的l-岩藻糖(gdp-岩藻糖)转移到几个受体分子。岩藻糖基转移酶在动物、植物、真菌和细菌中表达，并根据受体底物上的岩藻糖键进行分类。因此，α-1,2-岩藻糖基转移酶、α-1,3/4-岩藻糖基转移酶和α-1,6-岩藻糖基转移酶是彼此区别的。例如，在欧洲专利申请号17180176中公开了合适的用于在基因工程微生物宿主细胞中异源表达的岩藻糖基转移酶。唾液酸转移酶催化n-乙酰神经氨酸(neu5ac)残基从供体cmp-neu5ac转移到受体分子。发现唾液酸转移酶在动物、植物、真菌和细菌中表达。唾液酸转移酶根据neu5ac与受体分子之间形成的键进行分类。因此，α-2,3-唾液酸转移酶、α-2,6-唾液酸转移酶和α-2,8-唾液酸转移酶是彼此区别的。例如，在欧洲专利申请号17183391中公开了合适的用于在基因工程微生物宿主细胞中异源表达的唾液酸转移酶。半乳糖基转移酶催化半乳糖残基从供体udp-半乳糖转移到受体底物。根据半乳糖和受体分子之间形成的键来区分半乳糖基转移酶。因此，β-1,3-半乳糖基转移酶和β-1,4-半乳糖基转移酶是彼此区别的。合适的用于在基因工程微生物宿主细胞中异源表达的β-1,3-半乳糖基转移酶由肠道沙门氏菌(salmonellaenterica)wbdo基因编码。合适的用于在基因工程微生物宿主细胞中异源表达的β-1,4-半乳糖基转移酶由嗜沫聚集杆菌(aggregatibacteraphrophilus)的lex1基因编码的。基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达异源糖苷酶，其能够在细胞内降解在所需低聚糖的细胞内生物合成过程中产生的代谢糖副产物。合适的糖苷酶是相对于被酶活性水解的糖苷键和/或相对于被糖苷酶水解的底物具有特异性的糖苷酶。由于所述特异性，糖苷酶水解不需要的副产物，但不水解要生产的所需低聚糖。在另一个和/或替代的实施方案中，糖苷酶不水解由微生物宿主细胞内化或合成以产生所需低聚糖的一种或多种前体。优选地，所述糖苷酶为外切糖苷酶。外切糖苷酶为糖苷水解酶，其破坏了低聚糖结构末端残基处的糖苷键。在另一个和/或替代的实施方案中，异源糖苷酶选自岩藻糖苷酶(包括α-1,2-岩藻糖苷酶和α-1,3-岩藻糖苷酶)、唾液酸酶(如α-2,3-唾液酸酶、α-2,6-唾液酸酶、α-2,8-唾液酸酶)、半乳糖苷酶(如β-1,3-半乳糖苷酶、β-1,4-半乳糖苷酶和β-1,6-半乳糖苷酶)、β-n-乙酰己糖胺酶和葡糖苷酶(如β-1,3-葡糖苷酶)。合适的岩藻糖苷酶为α-1,2-岩藻糖苷酶。α-1,2-岩藻糖苷酶是高度特异性的外切糖苷酶，其催化低聚糖中线性α-1,2-连接的l-岩藻吡喃糖基残基的水解。优选的α-1,2-岩藻糖苷酶为两岐双岐杆菌的afca(seqidno:2)。在另一个和/或替代的实施方案中，提供了能够产生3-fl的基因工程微生物宿主细胞，其中所述基因工程微生物宿主细胞表达α-1,2-岩藻糖苷酶。为了能够产生3-fl，基因工程微生物宿主细胞表达α-1,3-岩藻糖基转移酶。所述α-1,3-岩藻糖基转移酶能够将岩藻糖残基从gdp-岩藻糖转移到乳糖(作为受体底物)的葡萄糖部分，从而合成3-fl，作为所需低聚糖。2’-fl和2’3-dfl是3-fl生产中不需要的糖副产物。通过在能够产生3-fl的基因工程微生物宿主细胞中表达异源α-1,2-岩藻糖苷酶，可以消除或至少减少副产物2’-fl和2’3-dfl的产生，因为这些副产物在基因工程微生物宿主细胞内被异源α-1,2-岩藻糖苷酶水解。得到的降解产物为岩藻糖和乳糖。岩藻糖和乳糖都可以被基因工程微生物宿主细胞利用以产生所需的3-fl。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达α-1,2-岩藻糖苷酶。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以含有包含编码α-1,2-岩藻糖苷酶用于其表达的核苷酸序列的核酸分子。优选地，编码α-1,2-岩藻糖苷酶的核苷酸序列为选自以下的核苷酸序列：-由seqidno:1表示的核苷酸序列；-与在严格的条件下与由seqidno:1表示的核苷酸序列杂交的核苷酸序列互补的核苷酸序列；-与由seqidno:1表示的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核苷酸序列；-编码具有由seqidno:2表示的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；和-编码由seqidno:2表示的多肽序列的功能性变体的核苷酸序列，其中功能性变体的氨基酸序列与由seqidno:2表示的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。本文使用的术语“杂交(hybridize)”或“杂交(hybridizing)”是指在常规条件下杂交，如sambrooketal.(1989)"molecularcloning,alaboratorymanual"(coldspringharborlaboratorypress,newyork)中描述的，优选在严格条件下。严格的杂交条件为例如：在65℃下在4xssc中杂交，随后在65℃下在0.1xssc中进行多次洗涤，共持续约1小时。较不严格的杂交条件为例如：在37℃下在4xssc中杂交，随后在室温(约21℃)下在1xssc中多次洗涤。“严格的杂交条件”还指：在68℃下在0.25m磷酸钠、ph7.2、7％sds、1mmedta和1％bsa中杂交16小时，随后在68℃下用2xssc和01％sds洗涤两次。为了表达编码α-1,2-岩藻糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列，所述核苷酸序列可操作地连接到表达控制序列，其介导编码α-1,2-岩藻糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列在基因工程微生物宿主细胞中的表达。“表达控制序列”为不是编码蛋白质的核苷酸序列的一部分，而是介导编码蛋白质的核苷酸序列的表达的调控核苷酸序列。调控元件核苷酸序列包括启动子、顺式调控元件、增强子、内含子和终止子。根据调控元件的类型，它在编码蛋白质的核苷酸序列之前(即3’)或编码蛋白质的核苷酸序列之后(即5’)存在于核酸分子上。调控元件在微生物宿主细胞中是功能性的。术语“可操作地连接”是指调控元件以这种方式与编码蛋白质的核苷酸序列连接，即相对于编码蛋白质的核苷酸序列以这种方式定位在例如核酸分子上，在调控元件的控制下，编码蛋白质的核苷酸序列的表达可以发生在活细胞中。为了本发明的目的，“启动子”是调控核苷酸序列的表达基因，其通常位于基因的5’端，并通过与特定的dna结合蛋白的相互作用介导rna聚合酶转录启动。此外，合适的启动子包括合成启动子。这些是通过分子生物学技术创建的的启动子，在自然界中没有发现这种构型的启动子。合成启动子是除了最小启动子之外只包含一个或多个选择的、定义的顺式元件的极简启动子。这些顺式元件是dna结合蛋白(如转录因子)的结合位点，分离自天然启动子，源自先前分离的顺式元件，或通过随机重组技术技术性产生，并通过适当的方法选择；与天然启动子相比，由于合成启动子的结构不太复杂，其仅由少数外源和内源因子激活，因此受到更具体的调控。“最小启动子”或“核心”启动子是含有基础转录因子复合物的结合位点，并允许通过rna聚合酶ii准确启动转录的核苷酸序列。最小启动子的特征序列基序为tata盒、启动子元件(inr)、“tfbii识别元件”(bre)和“下游核心启动子元件”(ope)。在最小启动子中，这些元件可以单独或组合存在。最小启动子或其序列基序是例如可从细菌、真菌或病毒基因中获得的。“顺式元件”是指与待表达的编码蛋白质的核苷酸序列位于同一核酸分子上的核苷酸序列。顺式元件不必编码rna或蛋白质，在转录方向上可以位于待表达的编码蛋白质的核苷酸序列之前或之后。在待表达的编码蛋白质的核苷酸序列之前的上游顺式元件通常提供必要的结合基序，特别是对于转录因子而言是必要的，所述转录因子在分子水平上从另一端作为(lat.trans,'beyond'的)反式作用元件参与该基因的转录调控。此外，如果顺式元件导致转录受到抑制，那么它们称为沉默子。导致转录增强的顺式元件称为增强子。启动子中顺式/反式活性的总和决定了rna聚合酶进行转录的强度。此外，启动子可为嵌合启动子和/或已被顺式元件修饰的启动子。启动子的修饰还可指在启动子中额外引入顺式元件，所述启动子例如已经天然具有顺式元件。此外，修饰还包括顺式元件的多聚化，特别是天然存在的顺式元件的多聚化。与天然形式相比，这种修饰的启动子的特性例如关于特异性、表达水平或背景活性方面可能已发生了改变。终止子为dna上的核苷酸序列，其通常标记基因末端，导致转录终止。另一种合适的岩藻糖苷酶为α-1,3-岩藻糖苷酶。α-1,3-岩藻糖苷酶为高度特异性糖苷酶，其催化低聚糖中α-1,3-连接的l-岩藻吡喃糖基残基的水解。优选的α-1,3-岩藻糖苷酶为来自两歧双歧杆菌的afcb(seqidno:4)。在另一个和/或替代的实施方案中，提供了能够产生2’-fl的基因工程微生物宿主细胞，其中所述基因工程微生物宿主生物体表达α-1,3-岩藻糖苷酶。为了能够产生2’-fl，基因工程微生物宿主细胞表达α-1,2-岩藻糖基转移酶。所述α-1,2-岩藻糖基转移酶能够将岩藻糖残基从gdp-岩藻糖转移到乳糖(作为受体底物)的半乳糖部分，从而合成2’-fl，作为所需低聚糖。3-fl和2’3-dfl是2’-fl生产中不需要的糖副产物。通过在能够产生2’-fl的基因工程微生物宿主细胞中表达异源α-1,3-岩藻糖苷酶，可以消除或至少减少副产物3-fl和2’3-dfl的产生，因为这些副产物在基因工程微生物宿主细胞中被异源α-1,3-岩藻糖苷酶水解。得到的降解产物为岩藻糖和乳糖。岩藻糖和乳糖都可以被基因工程微生物宿主生物体利用以产生所需的2’-fl。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达α-1,3-岩藻糖苷酶。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以含有包含编码α-1,3-岩藻糖苷酶用于其表达的核苷酸序列的核酸分子。优选地，编码α-1,3-岩藻糖苷酶的核苷酸序列为选自以下的核苷酸序列；-由seqidno:3表示的核苷酸序列；-与在严格的条件下与由seqidno:3表示的核苷酸序列杂交的核苷酸序列互补的核苷酸序列；-与由seqidno:3表示的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核苷酸序列；-编码具有由seqidno:4表示的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；和-编码由seqidno:4表示的多肽序列的功能性变体的核苷酸序列，其中功能性变体的氨基酸序列与由seqidno:4表示的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。为了表达编码α-1,3-岩藻糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列，所述核苷酸序列可操作地连接到表达控制序列，其介导编码α-1,3-岩藻糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列在基因工程微生物宿主细胞中的表达。在另一个和/或替代的实施方案中，提供了能够产生lnfp-i的基因工程微生物宿主细胞，其中所述基因工程微生物宿主细胞表达α-1,3-岩藻糖苷酶。为了能够产生lnfp-i，基因工程微生物宿主细胞表达β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶、β-1,3-半乳糖基转移酶和α-1,2-岩藻糖基转移酶。所述β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶能够将glcnac残基从udp-glcnac转移到乳糖的半乳糖部分，从而合成乳-n-三糖-ii(lnt-ii)。所述β-1,3-半乳糖基转移酶能够将半乳糖残基从udp-半乳糖转移到lnt-ii的glcnac部分，从而合成乳-n-四糖(lnt)。所述α-1,2-岩藻糖基转移酶能够将岩藻糖残基从gdp-岩藻糖转移到lnt的末端半乳糖部分，从而合成lnfp-i。3-fl和2’3-dfl将会是lnfp-i生产中不需要的副产物。通过在能够产生lnfp-i的基因工程微生物宿主细胞中表达α-1,3-岩藻糖苷酶，可以消除或至少减少副产物3-fl和2’3-dfl的产生，因为这些副产物在基因工程微生物宿主细胞中被α-1,3-岩藻糖苷酶水解。得到的降解产物为岩藻糖、乳糖和2’-fl。岩藻糖和乳糖可以被基因工程微生物宿主生物体利用以产生所需的lnfp-i。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达α-1,3-岩藻糖苷酶。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以含有包含编码α-1,3-岩藻糖苷酶用于其表达的核苷酸序列的核酸分子。优选地，编码α-1,3-岩藻糖苷酶的核苷酸序列为选自以下的核苷酸序列；-seqidno:3所表示的核苷酸序列；-与在严格的条件下与seqidno:3所表示的核苷酸序列杂交的核苷酸序列互补的核苷酸序列；-与seqidno:3所表示的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核苷酸序列；-编码具有seqidno:4所表示的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；和-编码seqidno:4所表示的多肽序列的功能性变体的核苷酸序列，其中功能性变体的氨基酸序列与seqidno:4所表示的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。为了表达编码α-1,3-岩藻糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列，所述核苷酸序列可操作地连接到表达控制序列，其介导编码α-1,3-岩藻糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列在基因工程微生物宿主细胞中的表达。合适的唾液酸酶为α-2,3-唾液酸酶。α-2,3-唾液酸酶为高度特异性外切糖苷酶，其催化来自低聚糖的线性α-2,3-连接的l-唾液酸残基的水解。优选的α-2,3-唾液酸酶为肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)的nanb(seqidno:6)。在另一个和/或替代的实施方案中，提供了能够产生6’-sl的基因工程微生物宿主细胞，其中所述基因工程微生物宿主细胞表达α-2,3-唾液酸酶。为了能够产生6’-sl，基因工程微生物宿主细胞表达α-2,6-唾液酸转移酶。所述α-2,6-唾液酸转移酶能够将neu5ac残基从cmp-neu5ac转移到乳糖(作为底物)的半乳糖部分，从而合成6’-sl。3’-sl是6’-sl产生中不需要的副产物。通过在能够产生6’-sl的基因工程微生物宿主细胞中表达α-2,3-唾液酸酶，可以消除或至少减少副产物3’-sl的产生，因为该副产物在遗传修饰的微生物宿主细胞中被α-2,3-唾液酸酶水解。得到的降解产物为n-乙酰神经氨酸和乳糖。n-乙酰神经氨酸和乳糖都可以被基因工程微生物宿主生物体利用以产生所需的6’-sl。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达α-2,3-唾液酸酶。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以含有包含编码α-2,3-唾液酸酶的核苷酸序列的核酸分子，用于其表达。优选地，编码α-2,3-唾液酸酶的核苷酸序列为选自以下的核苷酸序列；-seqidno:5所表示的核苷酸序列；-与在严格的条件下与seqidno:5所表示的核苷酸序列杂交的核苷酸序列互补的核苷酸序列；-与seqidno:5所表示的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核苷酸序列；-编码具有seqidno:6所表示的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；和-编码seqidno:6所表示的多肽序列的功能性变体的核苷酸序列，其中功能性变体的氨基酸序列与seqidno:6所表示的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。为了表达编码α-2,3-唾液酸酶或其功能性变体的核苷酸序列，所述核苷酸序列可操作地连接到表达控制序列，其介导编码α-2,3-唾液酸酶或其功能性变体的核苷酸序列在基因工程微生物宿主细胞中的表达。合适的半乳糖苷酶为β-1,3-半乳糖苷酶。β-1,3-半乳糖苷酶为催化低聚糖中β-1,3-连接的半乳糖残基的水解的酶。优选的β-1,3-半乳糖苷酶为长双歧杆菌的bga42a(seqidno:8)。在另一个和/或替代的实施方案中，提供了能够产生lnnt的基因工程微生物宿主细胞，其中所述基因工程微生物宿主细胞表达β-1,3-半乳糖苷酶。为了能够产生lnnt，基因工程微生物宿主细胞表达β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶和β-1,4-半乳糖基转移酶。所述β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶能够将glcnac残基从udp-gicnac转移到乳糖的半乳糖部分，从而合成lnt-ii。所述β-1,4-半乳糖基转移酶能够将半乳糖残基从udp-半乳糖转移到lnt-ii的glcnac部分，从而合成lnnt，作为所需低聚糖。lnt是lnnt生产中不需要的副产物。通过在能够生产lnnt的基因工程微生物宿主细胞中表达β-1,3-半乳糖苷酶，可以消除或至少减少副产物lnt的产生，因为该副产物在基因工程微生物宿主细胞中被异源β-1,3-半乳糖苷酶水解。得到的降解产物为半乳糖和lnt-ii。半乳糖和lnt-ii都可以被基因工程微生物宿主生物体利用以产生所需的lnnt。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达β-1,3-半乳糖苷酶。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以含有包含编码β-1,3-半乳糖苷酶用于其表达的核苷酸序列的核酸分子。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达β-1,3-半乳糖苷酶。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以含有包含编码β-1,3-半乳糖苷酶用于其表达的核苷酸序列的核酸分子。优选地，编码β-1,3-半乳糖苷酶的核苷酸序列为选自以下的核苷酸序列；-seqidno:7所表示的核苷酸序列；-与在严格的条件下与seqidno:7所表示的核苷酸序列杂交的核苷酸序列互补的核苷酸序列；-与seqidno:7所表示的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核苷酸序列；-编码具有seqidno:8所表示的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；和-编码seqidno:8所表示的多肽序列的功能性变体的核苷酸序列，其中功能性变体的氨基酸序列与seqidno:8所表示的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。为了表达编码β-1,3-半乳糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列，所述核苷酸序列可操作地连接到表达控制序列，其介导编码β-1,3-半乳糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列在基因工程微生物宿主细胞中的表达。另一种合适的半乳糖苷酶为半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶。所述半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶为催化具有低聚糖链的半乳糖中β-1,3-连接的半乳糖残基的水解的酶。优选的半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶为热纤梭菌(clostridiumthermocellum)的ct1、3gal43a(seqidno:10)。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以含有包含编码半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶用于其表达的核苷酸序列的核酸分子。优选地，编码半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶的核苷酸序列为选自以下的核苷酸序列；-seqidno:9所表示的核苷酸序列；-与在严格的条件下与seqidno:9所表示的核苷酸序列杂交的核苷酸序列互补的核苷酸序列；-与seqidno:9所表示的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核苷酸序列；-编码具有由seqidno:10所表示的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；和-编码seqidno:10所表示的多肽序列的功能性变体的核苷酸序列，其中功能性变体的氨基酸序列与seqidno:10所表示的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。为了表达编码半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列，所述核苷酸序列可操作地连接到表达控制序列，其介导编码半乳聚糖β-1,3-葡糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列在基因工程微生物宿主细胞中的表达。合适的葡糖苷酶为β-1,3-葡糖苷酶。所述β-1,3-葡糖苷酶为高度特异性外切糖苷酶，其催化低聚糖中β-1,3-连接的葡萄糖残基的水解。优选的β-1,3-葡糖苷酶为类芽孢杆菌属(paenibacillussp.)的pgla(seqidno:12)。在另一个和/或替代的实施方案中，提供了能够产生lnt或lnnt的基因工程微生物宿主细胞，其中所述基因工程微生物宿主细胞表达β-1,3-葡糖苷酶和/或β-1,3-半乳糖苷酶。为了能够产生lnt，基因工程微生物宿主细胞表达β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶和β-1,3-半乳糖基转移酶。所述β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶能够将glcnac残基从udp-glcnac转移到乳糖的半乳糖部分，从而合成乳-n-三糖-ii(lnt-ii)。所述β-1,3-半乳糖基转移酶能够将半乳糖残基从udp-半乳糖转移到lnt-ii的glcnac部分，从而合成乳-n-四糖(lnt)。为了能够产生lnnt，基因工程微生物宿主细胞表达β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶和β-1,4-半乳糖基转移酶。所述β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶能够合成lnt-ii。所述β-1,4-半乳糖基转移酶能够将半乳糖残基从udp-半乳糖转移到lnt-ii的glcnac部分，从而合成lnnt，作为所需低聚糖。技术人员已知，β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶(如脑膜炎奈瑟氏菌(neisseriameningitidis)的lgta)接受广谱的供体底物。虽然主要将glcnac从udp-gicnac转移到适当的受体糖，但lgta还能够使用udp-半乳糖或udp-葡萄糖作为供体底物。使用能够生产所述的lnt或lnnt的基因工程微生物宿主生物体，所述β-1,3-n-乙酰葡糖胺基转移酶还能够将udp-半乳糖的半乳糖残基以及udp-葡萄糖的葡萄糖残基转移到乳糖的半乳糖部分，从而分别合成不需要的副产物gal(β1,3)gal(β1,4)glc和glc(β1,3)gal(β1,4)glc。通过在能够产生lnt或lnnt的基因工程微生物宿主细胞中表达半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶和/或β-1,3-葡糖苷酶，可以消除或至少减少副产物gal(β1,3)gal(β1,4)glc和glc(β1,3)gal(β1,4)glc的产生，因为这些副产物在基因工程微生物宿主细胞中被半乳聚糖β-1,3-半乳糖苷酶和/或β-1,3-葡糖苷酶水解。得到的降解产物为半乳糖和/或葡萄糖和乳糖。单糖和乳糖都可以被基因工程微生物宿主细胞利用以产生所需的lnt或lnnt。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达β-1,3-葡糖苷酶。在另一个和/或替代的实施方案中，基因工程微生物宿主细胞已被基因工程改造以含有包含编码β-1,3-葡糖苷酶用于其表达的核苷酸序列的核酸分子。优选地，编码β-1,3-葡糖苷酶的核苷酸序列为选自以下的核苷酸序列；-seqidno:11所表示的核苷酸序列；-与在严格的条件下与seqidno:11所表示的核苷酸序列杂交的核苷酸序列互补的核苷酸序列；-与seqidno:11所表示的核苷酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性的核苷酸序列；-编码具有seqidno:12所表示的氨基酸序列的多肽的核苷酸序列；和-编码seqidno:12所表示的多肽序列的功能性变体的核苷酸序列，其中功能性变体的氨基酸序列与seqidno:10所表示的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。为了表达编码β-1,3-葡糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列，所述核苷酸序列可操作地连接到表达控制序列，其介导编码β-1,3-葡糖苷酶或其功能性变体的核苷酸序列在基因工程微生物宿主细胞中的表达。基因工程微生物宿主细胞能够回收至少一种由基因工程微生物宿主细胞中的异源糖苷酶的酶活性产生的降解产物。因此，基因工程微生物宿主细胞可以使用至少一种由异源糖苷酶的酶活性产生的降解产物来生产所需低聚糖。例如，从不需要的糖副产物中释放出的单糖残基可以被异源糖苷酶再激活，即结合到核苷酸上，由各自的糖基转移酶从产生的核苷酸激活的单糖转移到受体底物上，以获得所需低聚糖或所需低聚糖的前体。所述方法包括在允许所述基因工程微生物宿主生物体产生所需低聚糖的培养基中，以及在允许所述基因工程微生物宿主生物体产生所需低聚糖的条件下培养基因工程微生物宿主细胞的步骤。允许基因工程微生物宿主细胞产生所需低聚糖的培养基含有营养物、至少一种能量来源、必需金属和矿物质以及缓冲剂。所述培养基任选地含有所需低聚糖的前体，所述前体可由基因工程微生物宿主细胞内化，并用于产生所需低聚糖，条件是基因工程微生物宿主细胞不能自行合成所述前体。然后，基因工程微生物宿主细胞内化前体，并使前体进行所需低聚糖的生物合成。例如，乳糖可以被认为是2’-岩藻糖基乳糖的前体。在培养用于产生所需低聚糖的基因工程微生物宿主细胞的过程中，保持允许的条件。如果在这些条件下培养的基因工程微生物宿主细胞保持活力并产生所需低聚糖，则条件是“允许的”。优选地，允许的培养条件使基因工程微生物宿主细胞增殖。需要保持在一定值或一定范围内的条件包括ph、温度、氧和营养物浓度、能量来源以及必需的金属和矿物质。在另一个和/或替代的实施方案中，所述方法包括回收所需低聚糖的步骤。所需低聚糖可以从发酵液和/或基因工程微生物宿主生物体中回收。本文前述的方法是有利的，因为在生产所需低聚糖的过程中很少或没有产生不需要的副产物。因此，从发酵液或细胞裂解液中回收和纯化所需低聚糖是不那么麻烦和昂贵的。此外，更多的底物被专门用于生产所需低聚糖，而不是因为它被并入不需要的副产物中，而这些副产物不能被微生物宿主细胞代谢而变得无法用于生产所需低聚糖。根据第二方面，提供了用于生产所需低聚糖的基因工程微生物宿主细胞，其中所述微生物宿主细胞能够产生所需低聚糖，并且其中所述微生物宿主细胞已被基因工程改造以表达异源糖苷酶，其能够在细胞内降解在所需低聚糖的细胞内生物合成过程中产生的代谢副产物。根据第三方面，本文前述的基因工程微生物宿主细胞用于生产所需低聚糖。使用这些基因工程微生物宿主细胞通过发酵生产所需低聚糖是有利的，因为防止甚至消除了不需要的糖副产物的产生。因此，从发酵液中回收所需低聚糖既节省了资源，又不那么麻烦，因为可以避免将所需低聚糖从不需要的低聚糖副产物中分离出来。此外，与未被基因工程改造以表达异源糖苷酶的天然微生物宿主细胞相比，向本发明的基因工程微生物宿主细胞提供的更多的离析物和能量来源被转化为所需的产物。根据第四方面，通过本文前述的方法和/或基因工程微生物宿主细胞的用途生产的所需低聚糖优选选自hmo。通过本文所述的方法和/或基因工程微生物宿主细胞的用途生产的所需低聚糖可用于生产营养组合物。所述营养组合物为药用组合物、膳食组合物、婴儿配方物等。将参照具体实施方案并参照附图来描述本发明，但本发明不仅限于此，而仅通过权利要求来限定。此外，说明书和权利要求中的术语第一、第二等用于区分相似的要素，而并不必然用于在时间、空间、排序或以任何其他方式描述顺序。应该理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且本文所述的本发明的实施方案能够以不同于本文所述或所示的其他顺序操作。应当注意的是，权利要求中使用的术语“包括”不应被解释为限于其后列出的方法；它不排除其他元素或步骤。因此，它被解释为指明所述特征、整数、步骤或成分的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤或成分或其群组。因此，表述“包括装置a和b的设备”的范围不应限于仅由组件a和b组成的设备。这意味着，就本发明而言，该装置仅有的相关组件是a和b。在本说明书中提及“一个实施方案(oneembodiment)”或“实施方案(anembodiment)”是指在本发明的至少一个实施方案中包括与实施方案相关描述的特定的特性、结构或特征。因此，短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”在本说明书中各处出现不一定都是指同一实施方案，而是可能。此外，在一个或多个实施方案中，可以以任何适当的方式结合特定的特性、结构或特征，这对于本领域普通技术人员来说，根据本公开将是显而易见的。类似地，应当理解，在本发明的示例性实施方案的描述中，出于简化公开内容并帮助理解本发明的一个或多个方面的目的，有时将本发明的各种特征组合在单个实施方案、附图或其描述。然而，这种公开方法不应被解释为反映了所要求保护的发明需要比在每个权利要求中明确陈述的更多的特征的意图。相反，正如所附权利要求所反映的，本发明的方面在于小于单个前述公开实施方案的所有特征。因此，在详细说明书之后的权利要求被明确地并入本详细说明书中，每一项权利要求本身作为本发明的单独的实施方案。此外，虽然本文描述的一些实施方案包括其他实施方案中包括的一些特征但不包括其他特征，但不同实施方案的特征的组合意于在本发明的范围内，并形成不同的实施方案，正如本领域技术人员所理解的那样。例如，在所附权利要求中，任何要求保护的实施方案都可以以任何组合使用。此外，本文将一些实施方案描述为可以由计算机系统的处理器或通过执行该功能的其他手段来实现的方法或方法的要素的组合。因此，具有执行这种方法或方法的要素的必要指令的处理器构成用于执行方法或方法的要素的手段。此外，本文描述的装置实施方案的元件是为了实施本发明，用于执行由元件行使的功能的装置的实例。在本文提供的说明书和附图中，列出了许多具体的细节。然而，应当理解，本发明的实施方案可以在没有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，公知的方法、结构和技术还没有被详细地示出，以避免混淆对本说明书的理解。现在将通过对本发明的几个实施方案的详细描述来描述本发明。显然，在不偏离本发明的真正精神或技术教导的情况下，可以根据本领域技术人员的知识来设置本发明的其他实施方案，本发明仅由所附权利要求的条款来限制。实施例1：用于生产2’-岩藻糖基乳糖的大肠杆菌(e.coli)bl21(de3)菌株的代谢改造将大肠杆菌bl21(de3)(novagen)用作亲本菌株，用于构建用于生产2’-fl的宿主菌株。亲本菌株的遗传改造包括基因破坏和缺失事件以及异源基因的整合。由于2’-岩藻糖基乳糖是由乳糖(其应用于细菌培养)和gdp-l-岩藻糖(其是由活细胞产生)合成的，首先通过使用错配寡核苷酸的诱变，使编码内源性β-半乳糖苷酶的lacz基因的野生型拷贝失活(ellisetal.,“highefficiencymutagenesis,repair,andengineeringofchromosomaldnausingsingle-strandedoligonucleotides”,proc.natl.acad.sci.usa98:6742-6746(2001))。使用同样的方法，破坏了阿拉伯糖-异构酶araa的基因。在温度敏感的转录抑制子cl857的控制下，引入了laczω基因片段。在菌株中大肠杆菌bl21(de3)pgba启动子的控制下表达了laczα片段基因，显示为lacz+菌株。基因组缺失按照datsenko和warner的方法通过λred介导的重组进行(“one-stepinactivationofchromosomalgenesinescherichiacolik-12usingpcrproducts”,proc.natl.acad.sci.usa97:6640-6645(2000))。为了防止l-岩藻糖的降解，分别缺失了编码l-岩藻糖异构酶和l-墨角藻糖激酶的基因fucl和fuck。还缺失了基因wzxc-wcaj。wcaj可能编码udp-葡萄糖：十一碳二烯磷酸葡萄糖-1-磷酸转移酶，其催化荚膜异多糖酸(colanicacid)合成的第一步(stevensonetal.,“organizationoftheescherichiacolik-12geneclusterresponsibleforproductionoftheextracellularpolysaccharidecolonicacid”,j.bacteriol.178:4885-4893；(1996))；产生的荚膜异多糖酸将与岩藻糖基转移酶反应竞争gdp-岩藻糖。通过转座进行异源基因的基因组整合。大的基因簇被整合到由水手(mariner)转座酶himar1的超活性c9突变体介导的基因组中(lampeetal.,“hyperactivetransposasemutantsofthehimar1marinertransposon”,proc.natl.acad.sci.usa96:11428-11433(1999))，其在para启动子的转录控制下被插入到质粒pecomar中。为增强gdp-岩藻糖的从头合成，编码来自大肠杆菌k12dh5α的磷酸甘露糖变位酶(manb)、甘露糖-1-磷酸鸟苷酰转移酶(mannose-1-phosphateguanosyltransferase，manc)、gdp-甘露糖-4,6-脱水酶(gmd)和gdp-l-岩藻糖合酶(wcag)的基因在大肠杆菌bl21(de3)菌株中过表达；将操纵子mancb置于组成型启动子ptet的控制下，操纵子gmd、wcag从组成型pt5启动子转录而来。将转座子盒<ptet-mancb-pt5-gmd，wcag-frt-dhfr-frt>(seqidno:13)从pecomarc9-mancb-gmd、wcag-dhfr插入到大肠杆菌基因组中，所述转座子盒包含对甲氧苄氨嘧啶抗性的二氢叶酸还原酶的基因，侧翼为被水手状元件himar1转座酶特异性识别的反向末端重复序列。对于单个基因的染色体整合，使用ez-tn5tm转座酶(epicentre，usa)。为了产生ez-tn5转座体，用引物一起扩增目的基因和侧翼为frt位点的抗生素抗性盒，所述引物在两个位点上携带ez-tn5转座酶的19-bp嵌合端识别位点(5’-ctgtctcttatacacatct，seqidno:21)。使用ez-tn5tm转座酶，将来自大肠杆菌k12tg1的乳糖内向转运蛋白(importer)lacy的基因(登录号abn72583)、来自大肠杆菌o126的2-岩藻糖基转移酶基因wbgl(登录号adn43847)和编码来自yersiniabercovieriatcc43970的主要易化子超家族的糖外排转运蛋白的基因yberc0001_9420(登录号eeq08298)使用各自的整合盒：<ptet-lacy-frt-aada-frt>(seqidno:14)、<ptet-wbglco-frt-neo-frt>(seqidno:15)和<ptet-yberc0001_9420co-frt-cat-frt>(seqidno:16)整合。基因wbgl和yberc0001_9420由genscript公司(usa)合成，并进行密码子优化(co)。在成功整合lacy基因后，通过在质粒pcp20上编码的flp重组酶从链霉素抗性克隆中消除抗性基因(datsenkoandwarner,“one-stepinactivationofchromosomalgenesinescherichiacolik-12usingpcrproducts”,proc.natl.acad.sci.usa97:6640-6645(2000))。由于大肠杆菌bl21(de3)缺乏功能性gal-操纵子，因此将来自大肠杆菌k的galetkm操纵子的天然调控拷贝用整合盒<pgal-gale-galt-galk-galm>(seqidno:17)通过ez-转座整合到b菌株中。从含有1％半乳糖的macconkey-agar中选择整合体，为红色菌落。所得菌株能够代谢源自乳糖水解的单糖葡萄糖和半乳糖。通过缺失编码磷酸果糖激酶a的pfka基因，实现了关于大肠杆菌菌株合成2’-岩藻糖基乳糖的进一步改善。当在葡萄糖异生作用底物(如甘油)上培养大肠杆菌时，pfka对果糖-6-磷酸的磷酸化是高度消耗atp的平板(treadmill)反应，此外，它还与mana竞争底物。根据datsenko和wanner(2000)，使用侧翼为lox71/66位点的庆大霉素抗性盒(aacc1)，通过同源重组缺失pfka基因(lambert,jmetal.(2007)cre-lox-basedsystemformultiplegenedeletionsandselectable-markerremovalinlactobacillusplantarum.appl.environ.microbiol73:1126-1135)。成功缺失pfka基因后，使用在pkd46(datsenko和wanner，2000)底盘(chassis)中的para启动子控制下克隆的cre重组酶(abremski,ketal.(1983)studiesonthepropertiesofp1site-specificrecombination:evidencefortopologicallyunlinkedproductsfollowingrecombination.cell32:1301-1311)从大肠杆菌基因组中去除抗生素抗性基因。对于不同的岩藻糖基转移酶，除了转移酶活性外，还显示了gdp-l-岩藻糖水解酶活性。此外，对于wbgl，本文用于2’-岩藻糖基乳糖合成的α-1,2-岩藻糖基转移酶显示了这种水解活性(见ep3050973a1)。为了挽救用于2’-岩藻糖基乳糖生产的游离l-岩藻糖，并消除来自发酵液的污染l-岩藻糖，将编码脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilis)的双功能l-岩藻糖激酶/l-岩藻糖1-磷酸鸟苷基转移酶的fkp基因，在ptet启动子的转录控制下，与侧翼为lox71/66的aacc1基因一起，使用ez-tn5tm转座酶<ptet-fkp-lox-aacc1-lox>(seqidno:18)通过转座进行染色体整合。在成功整合后，从上述基因组中去除庆大霉素抗性基因。为了提高代谢碳源甘油通过从丙糖-磷酸到果糖-6-磷酸的糖异生途径来供给gdp-l-岩藻糖生物合成的通量，将编码来自豌豆(pisumsativum)的果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(fbab)和异源果糖-1,6-二磷酸磷酸酶(fbpase)的基因过表达。将大肠杆菌bl21(de3)的fbab基因与ptet启动子融合。由于硫氧还蛋白的还原作用，豌豆叶绿体fbpase的活性受到二硫化物-二巯基化物交换的别构调控。半胱氨酸残基153与丝氨酸的交换产生组成型活性酶。购买编码来自豌豆的叶绿体fbpase的基因(登录号aad10213)，进行密码子优化以在大肠杆菌中表达，n端用六聚组氨酸标记进行标记，并进行修饰以编码来自genescript的酶的c153s变体。从t7启动子转录fbpase基因。盒<ptet-fbab-pt7-his6-fbpase-lox-aacc1-lox>(seqidno:19)用于ez-tn5tm转座酶介导的宿主菌株中的整合。从大肠杆菌基因组中去除庆大霉素抗性基因后，该菌株用于2’-岩藻糖基乳糖生产。随后，该菌株被命名为“菌株a”。实施例2：改造大肠杆菌bl21(de3)菌株以生产高纯度的2’-岩藻糖基乳糖用菌株a进行2’-岩藻糖基乳糖生产的分批补料培养显示，在发酵液中存在副产物(3-岩藻糖基乳糖和2’3-二岩藻糖基乳糖)。为了最大限度地减少这些副产物的产生并提高碳产量，将α-1,3-岩藻糖苷酶亚克隆到组成型启动子后面，并整合到菌株a的基因组中。因此，两岐双歧杆菌的afcb基因(登录号ab474964)与组成型pand启动子和庆大霉素抗性基因融合。将得到的转座子盒<pand-afcb-lox-aacc1-lox>(seqidno:20)——其侧翼为被水手状元件himar1转座酶特异性识别的反向末端重复序列——从pecomarafcb-aacc1插入到大肠杆菌基因组中，产生“菌株b”。实施例3：hplc分析检测培养上清液中的2’-岩藻糖基乳糖用与hplc系统(shimadzu，germany)连接的折射率检测器(rid-10a)(shimadzu，germany)和watersxbridgeamide柱3.5μm(250×4.6mm)(eschborn，germany)进行hplc分析。等比例地用30％a：50％(v/v)acn于ddh2o中、0.1％(v/v)nh4oh和70％b：80％(v/v)acn于ddh2o中、0.1％(v/v)nh4oh(v/v)作为洗脱剂，在35℃下，以1.4ml·min-1的流速进行洗脱。对hplc样品进行无菌过滤(0.22μm孔径)，并在离子交换基质(strataabw，phenotex)上通过固相萃取清除。将10μl的样品上样于柱上，并根据标准曲线计算2’-岩藻糖基乳糖浓度。其他糖，如l-岩藻糖和/或其他单糖、乳糖和/或其他二糖、3-岩藻糖基乳糖和/或其他三糖、2’3-二岩藻糖基乳糖和/或其他四糖以及甘油，用这些分析条件也是可检测到的。通过比较色谱图中所有峰的auc(曲线下面积)，可以确定检测到的糖的相对量。将水对照中也存在的峰排除在该计算之外。实施例4：在发酵过程中产生2’-岩藻糖基乳糖在33℃下在3l-发酵罐中进行发酵(newbrunswick，edison，usa)，开始于含有3g/lkh2po4、12g/lk2hpo4、5g/l(nh4)2so4、0.3g/l柠檬酸、2g/lmgso4×7·h2o、0.1g/lnacl和0.015g/lcacl2×6·h2o，补充1g/l微量元素溶液(54.4g·l-1柠檬酸铁铵、9.8g/lmncl2×4·h2o、1.6g/lcocl2×6·h2o、1g/lcucl2×2·h2o、1.9g/lh3bo3、9g/lznso4×7·h2o、1.1g/lna2moo4×2·h2o、1.5g/lna2seo3、1.5g/lniso4×6·h2o)，并含有2％(v/v)甘油作为碳源、60mm乳糖和抗生素卡那霉素(25μg/ml)的1000ml矿物盐培养基。曝气维持在3l/min。通过控制搅拌速度，使溶解氧保持在20-30％的饱和度。通过加入25％氨溶液使ph维持在7.0。用2.5％(v/v)接种物开始培养，该接种物来自在含有相同的甘油但缺乏乳糖的培养基中生长的预培养物。离开分批阶段后，以溶解氧水平上升为指示，进行甘油补料(60％(v/v)，补充有2g/lmgso4×7·h2o、0.015g/lcacl2×6·h2o和1ml/l微量元素溶液)，流速为7.0-8.0ml/h，参照起始体积。在整个培养过程中进行乳糖补料(0.66m)，并直观地进行调整，以实现发酵液中恒定的乳糖供应。在发酵快要结束时停止乳糖补料，并继续培养，直到乳糖完全转化为2’-岩藻糖基乳糖。当使用实施例1中描述的菌株(菌株a)时，在接种发酵罐后约94小时，在细胞培养基中达到约150g/l的2’-岩藻糖基乳糖效价(titer)。将如实施例2中描述的基因修饰的2’-岩藻糖基乳糖生产菌株(菌株b)进行同等地培养，也产生了约150g/l的2’-岩藻糖基乳糖效价。然而，副产物的量明显低于培养菌株a后的量(表2)。尽管菌株a的培养上清液中的糖含量2’-岩藻糖基乳糖仅占94.22％，但在菌株b的培养上清液中增加了5.50％，纯度为99.72％。表2：培养94小时后，菌株a和菌株b的培养上清液中可检测糖的相对量的定性hplc分析(n.d.：未检测出的)。序列表<110>詹尼温生物技术有限责任公司<120>糖苷酶在低聚糖生产中的用途<130>cp1200849p<160>20<170>patentinversion3.5<210>1<211>5880<212>dna<213>两岐双岐杆菌（bifidobacteriumbifidum）<400>1atgaaacatagagcgatgtcatcgcgtctgatgccactggtggcgtcctgcgcgacggtc60ggcatgctgctggccggactacctgtgtcggccgtcgcggtcggcacgacgagagcggca120gcgtccgacgcctcgtcctccaccacagcaaccatcaccccctccgccgataccacgttg180cagacatggacgagcgagaagaattcctcaatggcgtccaagccgtacatcggcacactg240caagggccctcgcaaggcgtgttcggcgagaagttcgagtccacggatgccgcggacacc300accgatctgaagaccggcctgctgacgttcgacctgagcgcctacgaccatgcccccgat360tccgcaacgttcgagatgacgtacctcggctaccgcggcaacccgacggccaccgacacc420gacaccatcaaggtgacccccgtcgacaccaccgtgtgcaccaataacgccacagactgc480ggcgcgaatgtcgcgaccggcgcgaccaagccgaagttcagcatcaacgactcctcattc540gtcgccgagtccaagccgttcgagtacggtacgacggtttacacgggcgacgccatcacc600gtggttcccgccaataccaagaaggtcaccgtagatgtgaccgaaatcgtgcgccagcag660ttcgccgaaggcaagaaggtcatcaccctggccgtgggcgagaccaagaagaccgaggtt720cgtttcgccagttccgaaggcacgacgtccctgaacggcgcgaccgcagacatggctccg780aagctgaccgtttccgtgtccaccaaggacgatctcaagccctccgccgacaccacgttg840caggcatgggccagcgagaagaacgagaagaagaacactgcggcctatgtcggcgcgctg900cagccggaaggcgattacggcgacttcggtgagaagttcaagtccaccgacgtccacgat960gtcacagacgccaagatgggtctgatgacgttcgacctgtccgattacaccgcggcgccc1020gagcactccatcctcaccttgacgtatctgggctacgccggtgcagacaagaccgccacg1080gccaccgataaggtcaaggtggtcgctgttgacacgtcgcggtgcaccggcaccgctccc1140tgcgacaccaacaatgccacgtgggcgaaccgcccggacttcgaggtgaccgataccacg1200aagaccgcgacgtcccatgcgttcgcttatggatctaagaagtattccgatggcatgacc1260gtcgaatcgggcaacgccaagaaggtcctgctcgacgtgtccgatgtcatcaaggcagag1320ttcgccaagttcagcgccggcgccaccgagaagaagatcacgctggccctgggcgagctc1380aacaagtccgacatgcgtttcggcagcaaggaagtcacctcgctgaccggcgccaccgaa1440gccatgcagccgaccttgtccgtcaccaagaagccgaaggcatacacgctgagcatcgaa1500ggcccgaccaaggtcaagtaccagaagggcgaggcgttcgacaaggccggactcgtggtc1560aaggccaccagcacggctgacggcacggtcaagacgctgaccgaaggcaacggtgaggat1620aactacaccatcgacaccagcgctttcgatagtgccagcatcggcgtataccctgttacc1680gtgaagtacaacaaggaccccgaaatcgccgcttcgttcaacgcctatgtcatcgccagt1740gtcgaggacggcggagacggcgacaccagcaaagacgactggctgtggtacaagcagccc1800gcgtcgcagaccgacgccaccgccaccgccggcggcaattacggcaaccccgacaacaac1860cgttggcagcagaccaccttgccgttcggcaacggcaagatcggcggcaccgtctggggc1920gaggtcagccgtgaacgcgtcaccttcaacgaggagacgctgtggaccggcggccccgga1980tcctcgaccagctacaacggcggcaacaacgagaccaagggtcagaacggcgccacgctg2040cgcgcgctcaacaagcagctcgcgaacggcgccgagacggtcaatcccggcaacctgacc2100ggcggcgagaacgcggccgagcagggcaactacctgaactggggcgacatctacctcgac2160tacgggttcaacgatacgaccgtcaccgaataccgccgcgacctgaacctgagcaagggc2220aaggccgacgtcacgttcaagcatgacggcgtcacctacacgcgcgaatacttcgcgtcg2280aaccccgacaatgtcatggtcgcccgcctcacggccagcaaagccggcaagctgaacttc2340aacgtcagcatgccgaccaacacgaactactccaagaccggcgaaaccacgacggtcaag2400ggtgacacgctcaccgtcaagggcgctctcggcaacaacggcctgctgtacaactcgcag2460atcaaggtcgtcctcgacaacggtgagggcacgctctccgaaggctccgacggcgcttcg2520ctgaaggtctccgacgcgaaggcggtcacgctgtacatcgccgccgcgacggactacaag2580cagaagtatccgtcctaccgcaccggcgaaaccgccgccgaggtgaacacccgcgtcgcc2640aaggtcgtgcaggacgccgccaacaagggctacaccgccgtcaagaaagcgcacatcgac2700gatcattccgccatctacgaccgcgtgaagatcgatttgggccagtccggccacagctcc2760gacggcgccgtcgccaccgacgcgctgctcaaggcgtaccagagaggctccgcaaccacc2820gcgcagaagcgcgagctggagacgctggtgtacaagtacggccgctacttgaccatcggc2880tcctcccgtgagaacagccagctgcccagcaacctgcagggcatctggtcggtcaccgcg2940ggcgacaacgcccacggcaacacgccttggggctccgacttccacatgaacgtgaacctc3000cagatgaactactggccgacctattcggccaacatgggagagctcgccgagccgctcatc3060gagtatgtggagggtctggtcaagcccggccgtgtgaccgccaaggtctacgcgggcgcg3120gagacgacgaaccccgagaccacgccgatcggcgagggcgagggctacatggcccacacc3180gagaacaccgcctacggctggaccgcacccggtcaatcgttctcgtggggttggagcccg3240gccgccgtgccgtggatcctgcagaacgtgtacgaggcgtacgagtactccggcgaccct3300gccctgcttgatcgcgtgtacgcgctgctcaaggaggaatcgcacttctacgtcaactac3360atgctgcacaaggccggctccagctccggtgaccgcctgactaccggcgtcgcgtactcg3420cccgaacagggcccgctgggcaccgacggcaacacgtacgagagctcgctcgtgtggcag3480atgctcaacgacgccatcgaggcggccaaggccaagggagatccggacggtctggtcggc3540aataccaccgactgctcggccgacaactgggccaagaatgacagcggcaacttcaccgat3600gcgaacgccaaccgttcctggagctgcgccaagagcctgctcaagccgatcgaggtcggc3660gactccggccagatcaaggaatggtacttcgaaggtgcgctcggcaagaagaaggatgga3720tccaccatcagcggctaccaggcggacaaccagcaccgtcacatgtcccacctgctcgga3780ctgttccccggtgatttgatcaccatcgacaactccgagtacatggatgcggccaagacc3840tcgctgaggtaccgctgcttcaagggcaacgtgctgcagtccaacaccggctgggccatt3900ggccagcgcatcaattcgtgggctcgcaccggcgacggcaacaccacgtaccagctggtc3960gagctgcagctcaagaacgcgatgtatgcaaacctgttcgattaccatgcgccgttccag4020atcgacggcaacttcggcaacacctccggtgtcgacgaaatgctgctgcagtccaactcc4080accttcaccgacaccgccggcaagaagtacgtgaactacacgaacatcctgcccgccctg4140cccgatgcctgggcgggcggctcggtgagcggcctcgtggcccgcggcaacttcaccgtc4200ggcacgacatggaagaacggcaaggccaccgaagtcaggctgacctccaacaagggcaag4260caggcggccgtcaagatcaccgccggcggcgcccagaactacgaggtcaagaa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