一种铁催化的2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法与流程

本发明属于2-芳基苯并噻唑类化合物领域，具体涉及一种铁催化的2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法。

背景技术：

2-芳基苯并噻唑是一类十分重要的苯并硫杂五元环化合物，是一种独特的多功能支架材料，被广泛应用于医药，光电材料，农药和有机合成等领域，尤其是在有机合成和药物化学领域，基于此，该类化合物的研究具有十分重要的意义。这类重要的衍生物具有多种药理活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗惊厥、抗糖尿病等。传统的方法主要利用硫醇或硫代酰胺为有机硫源来合成2-芳基苯并噻唑有相当多的文献报道（yfliao,hrqi,spchen,org.lett.,2012,14,6004;ydsun,hfjiang,wqwu,org.lett.,2013,15,1598.）。近年来，利用过渡金属催化活性较高的邻卤苯胺与无机硫源反应合成2-芳基苯并噻唑成为新的亮点（rcano,djramon,andymiguel,j.org.chem.,2011,76,237;pdang,wlzeng,yyang,org.lett.,2014,17,34.）。然而，这类有机硫化试剂或邻卤苯胺由于难以获得取代多样的原料，或者合成步骤比较长，生产成本较高，从而限制了这类方法的应用。因此，利用硫化钾、硫单质等无机硫试剂为硫源，便宜、易得的苯胺类化合物为基本底物，在过渡金属催化作用下发展合成2-芳基苯并噻唑的方法成为当今的研究热点（qyxing,yfma,hxie,j.org.chem.,2019,84,1238.）。因此，本发明提供了一种在铁的催化作用下，以富电子芳香胺和苄醇为原料，硫单质为无机硫源，发展了一种简单、经济的合成2-芳基苯并噻唑类化合物的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于针对现有技术的缺点和不足，提供了一种铁催化的2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法。该反应条件温和，原料易得，以富电子芳香胺和苄醇为原料，同时利用硫单质作为无机硫源，避免了邻卤苯胺和具有难闻气味的有机硫试剂的使用，为合成2-芳基苯并噻唑类化合物提供了一条新的有价值的途径。

本发明的目的通过如下技术方案实现。

一种铁催化的2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，包含如下步骤：

在反应管中，加入底物芳香胺类化合物、苄醇类化合物，硫源、催化剂、碱、添加剂和溶剂，在130~150℃下搅拌反应9～15小时，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述2-芳基苯并噻唑类化合物。

进一步地，合成过程的化学反应方程式如下所示：

式中，r1选自取代或非取代的c6芳基，甲基，甲氧基，卤素基中的一种以上；r2为选自甲基，卤素基，苯氧基中的一种。

进一步地，所述芳香胺类化合物选自：3,4-二甲基苯胺，3,4,5-三甲基苯胺，3,5-二甲基苯胺，3-甲基-5-甲氧基苯胺，2-萘胺，6-溴-2-氨基萘；所述苄醇类化合物选自：3-(三氟甲基)苯甲醇，4-(三氟甲基)苄醇，对氟甲醇，3-氟苄醇，3-甲基苄醇，4-甲基苯甲醇，2-甲基苄醇，3-溴苯甲醇，3-苯氧基苄醇。

进一步地，所述苄醇类化合物的加入量与苯胺类化合物的摩尔比为1~1.5:1，优选为1:1。

进一步地，所述硫源为单质硫；所述硫源与苯胺类化合物的摩尔比为2~4:1，优选为3:1。

进一步地，所述催化剂为三氯化铁；所述催化剂的加入量与苯胺类化合物的摩尔比为0.05~0.2:1，优选为0.1:1。

进一步地，所述碱为碳酸氢钠；所述碱的加入量与苯胺类化合物的摩尔比为0.4~0.6:1，优选为0.1:1。

进一步地，所述添加剂为碘单质；所述添加剂的加入量与苯胺类化合物的摩尔比为0.8~1.2:1，优选为1:1。

进一步地，所述溶剂为n-甲基吡咯烷酮。

进一步地，所述搅拌温度为130~150℃，优选为140℃。

进一步地，所述搅拌反应的时间为9~15小时，优选为11小时。

进一步地，所述分离纯化的操作为：将反应液过短柱，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得粗产物，经柱层析提纯，得到所述2-芳基苯并噻唑类化合物。

本发明的合成方法的反应原理：首先，苄醇氧化成醛；然后，醛与苯胺发生缩合反应生成席夫碱；最后，席夫碱与硫单质发生环化/氧化反应生成2-芳基苯并噻唑类化合物。

现有的技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：

本发明提供了一种铁催化2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法。该反应条件温和，原料便宜、易得，以富电子芳香胺和苄醇为原料，同时利用硫单质作为无机硫源，避免了邻卤苯胺和具有难闻气味的有机硫试剂的使用，为合成2-芳基苯并噻唑类化合物提供了一条新的有价值的途径。

附图说明

图1和图2分别是实施例1所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图3和图4分别是实施例2所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图5和图6分别是实施例3所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图7和图8分别是实施例4所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图9和图10分别是实施例5所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图11和图12分别是实施例6所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图13和图14分别是实施例7所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图15和图16分别是实施例8所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图17和图18分别是实施例9所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图19和图20分别是实施例10所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图21和图22分别是实施例11所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图23和图24分别是实施例12所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

图25和图26分别是实施例13所得目标产物的氢谱图和碳谱图。

具体实施方法

以下结合具体实施例及附图对本发明的技术方案作进一步详细的描述，但本发明的保护范围及实施方式不限于此。

实施例1

在干燥的schlenk反应管中依次加入3,5-二甲基苯胺(0.2mmol)、苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率97%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.11-8.09(m,2h),7.73(s,1h),7.49-7.48(m,3h),7.04(s,1h),2.56(s,3h),2.48(s,3h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ167.82,154.43,136.53,133.95,132.81,131.11,130.74,128.97,127.47,127.13,120.74,21.46,21.35。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

。

实施例2

在干燥的schlenk反应管中依次加入3,4-二甲基苯胺(0.2mmol)、苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率85%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.09-8.07(m,2h),7.86(s,1h),7.65(s,1h),7.49-7.47(m,3h),2.41(s,3h),2.40(s,3h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ167.01,152.78,135.61,134.80,133.81,132.44,130.67,128.95,127.45,123.38,121.53,20.16,20.12。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

。

实施例3

在干燥的schlenk反应管中依次加入3,4,5-三甲基苯胺(0.2mmol)、苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率96%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.10-8.08(m,2h),7.75(s,1h),7.48-7.47(m,3h),2.55(s,3h),2.44(s,3h),2.32(s,3h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ166.51,151.71,135.80,134.29,134.04,132.24,130.54,128.93,128.36,127.36,121.48,21.31,20.12,15.64。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

。

实施例4

在干燥的schlenk反应管中依次加入6-溴-2-氨基萘(0.2mmol)、苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率68%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.11-8.08(m,4h),7.85(d,j=9hz,1h),7.74(d,j=8.5hz,1h),7.64(d,j=8.5hz,1h),7.51-7.50(m,3h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ167.55,152.47,133.51,132.22,131.07,130.94,130.22,129.12,127.38,126.70,126.60,126.42,122.84,119.79。

。

实施例5

在干燥的schlenk反应管中依次加入3-甲基-5-甲氧基苯胺(0.2mmol)、苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率32%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.10-8.08(m,2h),7.49-7.48(m,3h),7.43(d,j=2.0hz,1h),6.86-6.85(m,1h),3.89(s,3h),2.55(s,3h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ168.53,159.32,154.89,133.83,132.13,130.77,128.98,127.71,127.33,115.61,102.99,55.60,21.43。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

。

实施例6

在干燥的schlenk反应管中依次加入2-萘胺(0.2mmol)、4-甲基苯甲醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率77%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.10(d,j=8.5hz,1h),8.04(s,1h),8.10(d,j=10hz,2h),7.95(d,j=8.0hz,1h),7.86(d,j=8.5hz,1h),7.59(t,j=7.0,1h),7.53(t,j=8.0,1h),7.30(d,j=7.5hz,2h),2.43(s,3h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ167.35,152.22,141.08,131.94,131.04,130.97,129.70,128.93,128.09,127.27,127.21,126.91,125.81,125.10,121.62,21.46。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

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实施例7

在干燥的schlenk反应管中依次加入2-萘胺(0.2mmol)、对氟甲醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率69%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.14-8.12(m,2h),8.07(d,j=9.0hz,1h),8.03(d,j=8.0hz,1h),7.97(d,j=8.0hz,1h),7.88(d,j=9.0hz,1h),7.63-7.59(m,1h),7.57-7.54(m,1h),7.20(t,j=9.0hz,2h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ165.89,164.33(d,j=252.2hz),152.24,132.21,131.09,130.14(d,j=3.3hz),129.28(d,j=8.6hz),129.02,128.08,127.53,127.08,126.05,125.14,121.65,116.20(d,j=22.8hz)。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

。

实施例8

在干燥的schlenk反应管中依次加入2-萘胺(0.2mmol)、4-(三氟甲基)苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率34%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.17(d,j=8.0hz,2h),8.06(d,j=9.0hz,1h),7.97(d,j=7.5hz,1h),7.93(d,j=8.0hz,1h),7.85(d,j=8.5hz,1h),7.72(d,j=8.0hz,2h),7.60-7.53(m,2h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ164.93,152.18,136.74,132.60,132.11(q,j=32.5hz),131.20,128.99,127.91,127.75,127.40,127.15,126.33,125.96(q,j=3.9hz),125.13,123.82(q,j=273.1hz),121.71。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

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实施例9

在干燥的schlenk反应管中依次加入2-萘胺(0.2mmol)、3-甲基苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率48%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.10(d,j=8.5hz,1h),8.04(d,j=8.0hz,1h),8.00(s,1h),7.97(d,j=8.0hz,1h),7.93(d,j=8.0hz,1h),7.88(d,j=9.0hz,1h)7.61(td,j=7.0hz,j=1.5hz,1h),7.55(td,j=8.0hz,j=1.0hz,1h),7.40(t,j=7.5hz,1h),7.31(d,j=7.5hz,1h),2.48(s,3h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ167.46,152.18,138.89,133.569,132.13,131.59,131.04,128.97,128.95,128.11,127.78,127.38,126.98,125.94,125.14,124.62,121.67,21.36。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

。

实施例10

在干燥的schlenk反应管中依次加入2-萘胺(0.2mmol)、3-苯氧基苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率57%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.08(d,j=8.5hz,1h),8.02(d,j=8.0hz,1h),7.96(d,j=8.0hz,1h),7.88(s,1h),7.86(s,1h),7.84(t,j=2hz,1h)7.60(t,j=7.0hz,1h),7.55(t,j=8.0hz,1h),7.47(t,j=8.0hz,1h),7.40(t,j=7.5hz,2h),7.17(t,j=7.0hz,1h),7.15-7.11(m,3h),;¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ166.30,157.94,156.82,152.18,135.44,132.32,131.10,130.39,129.90,128.97,128.04,127.48,127.02,126.07,125.16,123.66,122.17,121.73,120.95,119.09,117.46。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

。

实施例11

在干燥的schlenk反应管中依次加入2-萘胺(0.2mmol)、3-氟苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率67%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图21和图22所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.09(d,j=9.0hz,1h),8.01(d,j=8.0hz,1h),7.96(d,j=8.0hz,1h),7.89-7.86(m,3h),7.62-7.59(m,1h),7.55(td,j=8.0hz,j=1.0hz,1h),7.49-7.44(m,1h),7.20-7.16(m,1h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ165.50,163.06(d,j=251.3hz),152.16,135.80(d,j=8.4hz),132.42,131.20,130.65(d,j=9.00hz),129.03,128.04,127.66,127.14,126.22,125.18,123.07(d,j=2.6hz),121.76,117.56(d,j=22.2hz),114.10(d,j=24.0hz)。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

。

实施例12

在干燥的schlenk反应管中依次加入2-萘胺(0.2mmol)、3-(三氟甲基)苯甲醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产物，产率66%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图23和图24所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.42(s,1h),8.24(d,j=7.5hz,1h),8.10(d,j=8.5hz,1h),8.03(d,j=8.0hz,1h),7.97(d,j=8.0hz,1h),7.89(d,j=8.5hz,1h),7.74(d,j=8.0hz,1h),7.65-7.60(m,2h),7.57(t,j=7.5hz,1h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ165.12,152.24,134.55,132.52,131.73(q,j=32.7hz),131.30,130.41,129.61,129.06,128.06,127.80,127.23,127.08(q,j=3.0hz),126.34,125.19,124.07(q,j=3.8hz),123.77(q,j=272.5hz),121.78。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

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实施例13

在干燥的schlenk反应管中依次加入2-萘胺(0.2mmol)、2-甲基苄醇(0.2mmol)、单质硫(0.6mmol)、三氯化铁(0.02mmol)、碘单质(0.2mmol)、碳酸氢钠(0.1mmol)以及溶剂nmp(0.4ml)，待样品加完后，用油泵抽真空后注入氮气进行气体置换，置换三次后，在140℃反应11小时后停止，冷却到室温。通过薄层色谱法(tlc)检测反应，待原料反应完，反应终止，反应管中混合液冷却至室温。对混合液进行初步处理：过短柱，萃取，收集有机层，旋粉，进行柱层析得到目标产能，产率57%。

所的目标产物的氢谱图和碳谱图分别如图25和图26所示，核磁数据如下所示：

¹hnmr(cdcl3,500mhz)δ8.16(d,j=8.5hz,1h),8.06(d,j=7.5hz,1h),7.99(d,j=8.0hz,1h),7.90(d,j=9.0hz,1h),7.87(d,j=7.5hz,1h),7.61(td,j=8.0hz,j=1.0hz,1h),7.56(t,j=6.5hz,1h),7.40-7.35(m,3h),2.73(s,3h);¹³cnmr(cdcl3,125mhz)δ166.97,151.76,137.13,133.09,132.72,131.55,130.98,130.51,129.87,128.94,127.99,127.19,126.94,126.13,125.95,125.26,121.83,21.46。

经以上数据推测目标产物的结构如下：

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