一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类磷酸二酯酶IX (PDEIX)的抑制剂，具体涉及一类新型的N-取代吡 唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物及其应用。
【背景技术】：
[0002] 磷酸二酯酶（PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使环磷酸 腺苷（cAMP)和环磷酸鸟苷（cGMP)到相应的单磷酸腺苷而发挥重要的生理作用。迄今已报 道的磷酸二酯酶有11个家族，其中磷酸二酯酶IX(PDEIX)能高特异性地水解cGMP，且在人 体中广泛分布（JBioChem, 1998, 273(25) : 15559-15564XPDEIX抑制剂能抑制PDEIX对cGMP 的酶解作用，使cGMP的水平提高，从而放大NO和胰岛素的作用，产生扩张动脉血管、加速代 谢和抗动脉粥样硬化作用（W003037432)。另外研究表明，cGMP对人的认知能力的提高起到 重要的作用。这些特点使得磷酸二酯酶IX可以成为治疗糖尿病、肥胖、心血管疾病以及改善 注意力、认知能力、学习和记忆力的新一代靶点。
[0003] 2005 年，FrankWunder(MolPharmacol, 2005, 68:1775-1781)报道了第一个PDEIX 选择性抑制剂BAY73-6691。这一发现促进了人们致力于TOEIX选择性抑制剂的研究。近 年来发现的磷酸二酯酶IX抑制剂在人体及老鼠体内都能较好的抑制磷酸二酯酶IX，并能取 得较好的药理活性。国际专利W02003037899、W02004096811、W02012020022公开了吡唑 嘧啶酮为母体的I3DEIX抑制剂及其制备方法；W02004113306公开了氰基嘧啶酮为母体的 PDEIX抑制剂及其制备方法；W02004096811、W02012040230公开了咪唑并三氮杂酮为母体 的TOEIX抑制剂及其制备方法；W02012004900公开了噻吩嘧啶酮为母体的TOEIX抑制剂及 其制备方法；W02012033101、W02012033144公开了咪唑喹啉酮为母体的I3DEIX抑制剂及其 制备方法；W02004096811还公开了以其他酮类化合物为母体的TOEIX抑制剂及其制备方 法，包括咪唑嘧啶酮、恶唑嘧啶酮、噻唑嘧啶酮。2011年，我们课题组也公开了 6位N-取代 的吡唑嘧啶酮为母体的具有较好抑制活性的I3DEIX抑制剂及其制备方法（CN102260266A)。
【发明内容】
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[0004] 本发明的目的是提供一类高活性、高选择性的新型磷酸二酯酶IX抑制剂，并提供 了该N-取代的吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用。
[0005] 本发明是通过以下技术方案予以实现的：
[0006] 本发明提供了如式（I)所示结构的N-取代吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物：
【主权项】
1. 式（I)表示的N-取代吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物：
其中，R'选自异丙基或环戊基，环己基，异丁基，邻氯苯基； R'' =H时，R选自D或者L构型的CHCH3CONHR，，，、D或者L构型的CH2CONHR，，，、D或者L构型的CH2CH2CONHR''';其中R'''是对甲氧基苯基。
2. 根据权利要求1所述的N-取代吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物，其特征在于，其选 自式（II)、(III)、（IV)、（V)、(VI)所示的化合物；
3. 权利要求1所述的N-取代吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物作为磷酸二酯酶IX抑制 剂的应用。
4. 权利要求1所述的N-取代吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在 于，由以下步骤组成： (1)以2, 4, 6-三氯嘧啶甲醛和肼为原料，以三乙胺作碱，以乙醇作溶剂，在-78°C反 应得到化合物A，所述2, 4, 6-三氯嘧啶甲醛、肼和三乙胺的摩尔比为1 :1?1. 1 :2?3 ; 2, 4, 6-三氯嘧啶甲醛的浓度为0. 05?1.Omol/L;
(2) 将化合物A在碱性条件下水解，A与碱的摩尔比为1 :10?40,A的浓度为 0. 05-0. 5mol/L，得到化合物B，
(3) 将化合物B在以三乙胺为碱的条件下与胺类化合物反应，得到目标化合物I，所述 B、三乙胺和胺类化合物的摩尔比为1 :1. 3 :1. 2-3,B的浓度为0. 05-0. 5mol/L;
5. 根据权利4所述N-取代吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于， 所述步骤（2)碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
6. 根据权利4所述N-取代吡唑并[3, 4-d]嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于， 所述步骤（3 )采用加热封管的方法。
【专利摘要】本发明公开了一类如式(I)所示的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其作为磷酸二酯酶Ⅸ(PDEIX)的抑制剂的应用。其中，R’选自异丙基或环戊基，环己基，异丁基，邻氯苯基；R’’＝H时，选自D或者L构型的CHCH3CONH′′′、D或者L构型的CH2CONH′′′、D或者L构型的CH2CH2CONH′′′；其中′′′是对甲氧基苯基。
【IPC分类】A61P9-00, C07D487-04, A61P3-10, A61P25-28, A61P3-04
【公开号】CN104557938
【申请号】CN201310517594
【发明人】罗海彬, 万一千, 黄漫娜, 刘培庆, 邵咏贤, 朱新海, 蔡颖红, 刘雨果
【申请人】中山大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月28日