含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及晶型化合物技术领域，具体涉及含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-1，4氮杂膦-1-基） 丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐，是含磷取代的喹唑啉衍生物，其结构式如下所 示，是由纽金药物公司研发的治疗过度增殖性疾病的药物，该化合物是I型受体蛋白激酶 抑制剂，可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，例如癌症与炎症。
【主权项】
1. N- (3-氯代-4- (3-氟代卞氧基）苯基）-6- (3- (4-甲基-1，4氮杂膦-1-基）丙-1-炔 基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型，其特征在于，使用CuKa辐射，以2 Θ角度表示的粉 末X射线衍射在19. 78有衍射峰。
2. -种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-1，4氮杂膦-1-基） 丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐混合晶型，其特征在于，包括任意比例的权利要求 1所述晶型。
3. 权利要求1所述晶型或权利要求2所述混合晶型在制备治疗过度增殖性疾病药物中 的应用。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。
5. -种治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，包括有效量的权利要求1所述晶型或 权利要求2所述混合晶型，以及药学上可接受的赋形剂。
6. 根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所述过度增殖性疾 病为癌症或炎症。
7. 根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，其为片剂、胶囊、丸 剂、针剂、缓释制剂药物或控释制剂药物。
8. 根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物，其特征在于，所述赋形剂为润湿 剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗 透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂和防腐剂中的一种或两种以上。
9. 一种权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，使用水和甲醇混合溶剂、水和乙 醇混合溶剂、水和正丙醇混合溶剂、水和异丙醇混合溶剂3、水和丙酮混合溶剂、水和乙腈混 合溶剂、水和四氢呋喃混合溶剂、水和二氧六环混合溶剂的的任意一种在15 °C?60 °C温度 下将N- (3-氯代-4- (3-氟代卞氧基）苯基）-6- (3- (4-甲基-1，4氮杂膦-1-基）丙-1-炔 基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品完全溶解后，用旋转蒸发仪去除混合溶剂获得所述晶 型。
10. -种权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，将N-(3-氯代-4-(3-氟代卞 氧基）苯基）-6-(3-(4-甲基-1，4氮杂膦-1-基）丙-1-炔基）喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸 盐样品采用研磨物理转晶法获得所述晶型；其中，所述研磨物理转晶法的球料比为1:10? 30:1，研磨转速为50?800r/min，研磨时间不少于0. 5h。
【专利摘要】本发明涉及化合物制备领域，特别涉及N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用。发明通过水与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或二氧六环按不同配比制成的混合溶剂结晶或者采用研磨物理转晶法，进而获得治疗过度增殖性疾病效果更佳的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐新晶型，不仅提高了该含磷取代的喹唑啉衍生物的药物活性，而且提高了其生物利用度，弥补了其晶型药物研究的空白。
【IPC分类】A61P29-00, A61K31-675, A61P35-00, C07F9-6584
【公开号】CN104558042
【申请号】CN201510051797
【发明人】萧伟, 吕扬, 杜冠华, 杨世颖, 张国顺, 王振中, 郭庆明, 李瑛光
【申请人】江苏康缘药业股份有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月30日