二噁烯并-和噁嗪-[2,3-d]嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
【专利说明】二噁烯并-和噁嗪-[2, 3-D]嘧啶Pl 3K抑制剂化合物及使 用方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 按照37CFR § I. 53(b)提交的该非临时申请按照35USC § 119(e)要求2012年08 月30日提交的美国临时申请61/694, 898的权益，将其全部内容通过引用的方式并入本文。
技术领域
[0003] 本发明一般地涉及具有抗癌活性或者抗炎活性的化合物，并且更具体地，涉及抑 制ΡΙ3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物体外、原位，和体内诊断或者治疗 哺乳动物细胞，或者相关病理状态的方法。
【背景技术】
[0004] 磷脂酰肌醇是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种，其在细胞内信号转导 (intracellular signal transduction)中起着重要作用^经由3'-磷酸化磷酸肌醇 (3'-phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导（cell signaling)已经牵涉 多种细胞过程，例如恶性转化（malignant transformation)、生长因子信号传导、炎症和 免疫（Rameh等人（1999)J.Biol Chem，274:8347-8350)中。导致生成这些磷酸化信号转 导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶（也称为PI 3-激酶或PI3K)，最初被鉴定为具有与病 毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶对磷脂酰肌醇（PI)及其位于肌 醇环的3'-轻基的磷酸化衍生物进行磷酸化（Panayotou等人（1992)Trends Cell Biol 2:358-60)〇
[0005] 磷酸肌醇3-激酶（ΡΙ3Κ)是在肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂 质激酶（lipid kinase) (Whitman 等人（1988)Nature，332:664) D 由 ΡΙ3-激酶生成的 3'-磷酸化磷脂（PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域（lipid binding domain)(包括锤型同源（PH)区域）的激酶（如Akt和磷酸肌醇依赖性激 酶_1(卩11〇8卩11〇；!_11〇8；^1(16-(16卩611(161^1^11&86-1，？01(1))。八1^与膜？1?3的结合引起八1^ 向质膜的易位，使得Akt与TOKl接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶 (tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负 调节物。PI3-激酶Akt和TOKl在许多细胞过程（包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋 亡（apoptosis)和运动性（motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫 炎症等疾病的分子机理的重要组成部分（Vivanco等人（2002)Nature Rev. Cancer 2:489 ; Phillips 等人（1998)Cancer 83:41)。
[0006] 癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，pllOa (a)(US 5824492; US 5846824 ;US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中 (Workman P (2004)Biochem Soc Trans 32:393-396 ;Patel 等人（2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting，March 27-31，Orlando,Florida，USA ;Ahmadi K and Waterfield MD(2004) Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J1Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为这些 调节或抑制剂被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂 (cytotoxic agent)的抗药性（Folkes 等人（2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532 ;Yaguchi 等 人（2006)Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556)。
[0007] 恶性神经胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤。在胶质母细胞瘤（GBM)(最有 侵袭性的神经胶质瘤亚型）中，肿瘤形成和生长似乎通过基因产物的扩增或者过度表达推 动，所述基因产物牵涉到参与生长因子引发的信号传导作用与破坏细胞周期调控的遗传改 变（genetic alteration)的共同作用（Holland EC(2001)Nat Rev Genet 2:120-129)。 在GBM中所述的基因组改变中，PTEN突变和/或缺失是最常见的，估计的频率为70-90% (Nutt C, Louis DN(2005)Cancer of the Nervous System(McGraw-Hill, New York), 2nd Ed，pp837-847.)。这些发现连同在GBM情况中PTEN状态的预后价值（Phillips HS，等人 (2006)Cancer Cell 9:157-163)暗示磷酸肌醇3-激酶（PI3K)/Akt途径在促进高度侵袭性 神经胶质恶性肿瘤中的重要性，以及使用具有血脑屏障穿透性质的PI3K抑制剂治疗的机 会。
[0008] 恶性神经胶质瘤使用外科手术、辐射，和替莫唑胺（TEMODARtm)的组合治疗，但是 由于肿瘤复发，这些疗法最终以高频率失败。需要另外的疗法将有效浓度的有效药物递送 至脑，以治疗过度增殖性障碍如胶质母细胞瘤和转移性脑癌。
【发明内容】
[0009] 本发明一般地涉及具有抗癌活性、抗炎活性，或者免疫调节性质，并且更具体地， 具有PI3激酶调节或者抑制活性的式I的二噁烯（dioxino)-和噁嗪-[2, 3-d]嘧啶PI3k 抑制剂化合物。某些过度增殖性障碍的特征在于PI3激酶功能的调节，例如通过蛋白质的 突变或者过度表达。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖性障碍如癌症。化合物可抑 制哺乳动物中的肿瘤生长并可用于治疗人类癌症患者。
[0010] 本发明还涉及使用式I的二噁烯并-噁嗪-[2, 3-d]嘧啶PI3k抑制剂化合物体外、 原位和体内诊断或者治疗哺乳动物细胞、有机体或者相关病理状态的方法。
[0011] 式I化合物包括：
[0012]
【主权项】
1. 选自式I的化合物，和其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐：
其中： R1和R2独立地选自H、= 0、CrQ烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C3-C12碳环基，其中 烷基和碳环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 2, -CH2CH(CH3) 2, -CH2CH3,-CH2CN, -CN,-CF3,-CH20H, -C02H,-C0NH2,-C0NH(CH3),-CON(CH 3)2、-N02、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC0CH3、-0H、= 0、-〇CH3、-〇CH2CH3、-〇CH(CH3)2、-SH、-N HC( = 0)NHCH3、-NHC( = 0)NHCH2CH3、-NHC( = 0)NHCH(CH3)2、-NHS(0) 2CH3、-N(CH3)C( = 0) 0C(CH3)3、-S(0)2CH3、苄基、苄基氧基、环丙基、吗啉基、吗啉代甲基和4-甲基哌嗪-1-基；或 R1基团或R2基团形成螺、3-至6-元碳环环或杂环环； R3选自C6-C2(l芳基、C2-C2(l杂环基和C杂芳基，各基团任选被一个或多个独立地选 自以下的基团取代：F、C1、&、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 2、-CH2CH(CH3) 2、-CH2CH3、-CH2CN、-C N、-CF3、-CH20H、-C02H、-C0NH2、-C0NH(CH3)、-CON(CH3) 2、-N02、-NH2、-NHCH3、-N(CH3) 2、-NHC0CH 3、-oh、-och3、-och2ch3、-och(ch3)2、-sh、-nhc( =o)nhch3、-nhc( =o)nhch2ch3、-nhc( = 0) NHCH(CH3)2、-NHS(0) 2CH3、-N(CH3)C( = 0) 0C(CH3)3、-s(0) 2CH3、苄基、苄基氧基、吗啉基、吗啉 代甲基和4-甲基哌嗪-1-基； X选自0、S和NR; R为11或(：1-(：6烷基。
2. 权利要求1的化合物，其选自式la:
3. 权利要求1的化合物，其选自式lb:
4?权利要求1-3任一项的化合物，其中R1独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH20H、-CH2CH2OH、-C(CH3) 20H、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHFJP-CF3。
5. 权利要求1-3任一项的化合物，其中R1独立地选自H、-CH3和环丙基。
6. 权利要求1-5任一项的化合物，其中R2独立地选自H、-CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CF3、-CH2F和环丙基。
7. 权利要求6的化合物，其中R2各自为-CH3。
8. 权利要求1-5任一项的化合物，其中两个R2形成=0或环丙基。
9. 权利要求1-8任一项的化合物，其中R3为苯基，其被一个或多个选自以下的基团取 代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH (CH3)2、-CN、-CF3、-CH2OH、-C02H、-CONH2、-CONH (CH3)、-CON ( CH3) 2, -N02, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -OH, -〇