.6g，7. 2mmol)于二氯甲烷（30mL)中的溶液在室温下搅 拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（2.35g，产 率75%)。
[0105]:HNMR(300MHz,DMS〇-d6) : 8 3. 93 (s, 3H), 6. 66 (t,J=6. 0Hz, 1H), 7. 18 (d,J=9. 0Hz, 2H), 7. 56 (d,J=9. 0Hz, 2H), 7. 59-7. 63 (m, 2H), 7. 98 (s, 1H), 8. 10 (d,J=l. 8Hz, 1H), 8. 20 (d,J =5. 4Hz, 1H), 8. 30 (d,J=l. 8Hz, 1H), 8. 98 (s, 1H), 9. 18 (s, 1H)
[0106]MS(ESI+):m/z505. 8 [M+H]+
[0107] 步骤5:l-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氟-2-(l-甲基-4-批唑 基）-4-批陡氧基）苯基）脲对甲苯磺酸盐的合成：
[0109] 将1-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氟-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡 陡氧基）苯基）脲（1. 518g, 3mmol)和对甲苯磺酸一水合物（0. 684g, 3. 6mmol)加到无水乙 醇（20mL)中的混合物加热至回流，补加无水乙醇至固体完全溶解。将所得澄清溶液过滤， 将滤液静置过夜。抽滤收集所产生的的白色固体，烘干得产物为白色固体（1. 328g，产率为 65%)
[0110]屯NMR(300MHz，DMS0-d6)S9.32 (s，1H)，9. 12 (s，1H)，8.39 (d，J=1.2Hz，1H)，8.28( d,J=5. 7Hz, 1H), 8. 13 (d,J=2. 4Hz, 1H), 8. 06 (s, 1H),1.12-7. 56 (m, 4H), 7. 51 (d,J=8. 0Hz, 2H), 7. 23 (d,J=9.OHz, 2H), 7. 13 (d,J=8. 1Hz, 2H), 6. 77 (t,J=6. 2Hz, 1H), 3. 95 (s, 3H), 2. 29(s ,3H).
[0111] 实施例2
[0112] FD-2013018 :即l-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氯-2-(l-甲基-4-吡 唑基）-4-吡啶氧基）苯基）脲
[0114] 制备方法：
[0115] 步骤1 :2, 3-二氯-4-碘吡啶的合成
[0117] 在氩气气氛中-78°C下将正丁基锂（2. 4M的己烷溶液，59. 12mL，141.9mmol)滴加 到2,3-二氯吡啶（2(^，135.1臟〇1)于无水四氢呋喃（35〇1^)中的溶液中，并将反应混合 物在-78°C下搅拌90分钟。滴加碘（41g，161.5mmol)于无水四氢呋喃（100mL)中溶液， 将反应混合物在在_78°C下搅拌60分钟然后升至室温。将反应混合物以饱和氯化铵溶液 (100mL)淬灭，以水（100mL)稀释，以乙酸乙酯萃取（200mLX3次)。将合并的有机层以食盐 水洗（200mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙 酯=100:1)纯化得产物为黄色固体（31. 5g，产率85. 1%)。
[0118]:HNMR(300MHz,DMS〇-d6) :8. 08 (d,J=5. 4Hz, 1H), 8. 65 (d,J=5. 4Hz, 1H)
[0119]MS(ESI+) :m/z273. 9 [M+H] +
[0120] 步骤2 :2, 3_二氣_4_(4_氛基苯氧基）批陡的合成：
[0122] 将4-氨基苯酚（13. 85g, 127.Ommol)于无水二甲基亚砜（120mL)中溶液以氮气 鼓泡10分钟，然后加入叔丁醇钾（13. 60g，121. 2_〇1)。将反应混合物在室温下搅拌30分 钟后，加入2, 3-二氯-4-碘吡啶（31. 5g，115. 4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小 时，然后用水（500mL)稀释并用乙酸乙酯萃取（300mLX3次)。将合并的有机层以食盐水 洗（300mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯 =4:1，v/v)纯化得产物为淡黄色固体（27. 5g，产率为93. 7%)。
[0123]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 5. 24(brs, 2H), 6. 64 (d,J=8. 8Hz, 2H), 6. 67 (d,J=5. 6Hz, 1H), 6. 90 (d,J=8. 8Hz, 2H), 8. 39 (d,J=5. 6Hz, 1H)
[0124]MS(ESI+):m/z255. 0 [M+H]+
[0125] 步骤3 :4_ (3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺的合成：
[0127] 将2,3-二氯-4-(4-氨基苯氧基）吡啶（9.lg，35.7mmol)，l-甲基-4-吡唑硼 酸频哪醇酯（7. 42g，35. 7mmol)，碳酸钾（14. 76g，106. 9mmol)和四（三苯基膦）钮l(2g， 1. 72mmol)于四氢呋喃中（THF，210mL)和水（35mL)中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后 在氩气气氛中85°C下搅拌24小时。将反应混合物以水（100mL)稀释，以乙酸乙酯萃取 (lOOmLX3次)。将合并的有机层以食盐水洗（lOOmLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。 残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2,v/v)纯化得产物为淡黄色固体（4. 85g，产 率 45. 2%)。
[0128]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 3. 93 (s, 3H), 5. 19(brs, 2H), 6. 46 (d,J=5. 6Hz, 1H), 6 .64 (d,J=8. 8Hz, 2H), 6. 88 (d,J=8. 8Hz, 2H) ,8.11 (s, 1H), 8. 27 (d,J=5. 6Hz, 1H), 8. 48 (s, 1H)
[0129]MS(ESI+) :m/z301. 0[M+H] +
[0130] 步骤4:l-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氯-2-(l-甲基-4-批唑 基）-4-吡啶氧基）苯基）脲的合成：
[0132] 将4-(3_氯-2-(l-甲基-4-吡唑基）-4_吡啶氧基）苯胺（4. 85g，16.lmmol)和 4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（4. 28g，19. 3mmol)于二氯甲烷（50mL)中的溶液在室温下 搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（7. 2g， 产率 85. 5%)。
[0133]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) : 8 3. 94 (s, 3H), 6. 56 (d,J=5. 2Hz, 1H), 7. 19 (d,J=8. 8Hz, 2H), 7. 59 (d,J=8. 8Hz, 2H), 7. 61-7. 68 (m, 2H), 8. 12 (s, 1H), 8. 13 (s, 1H), 8. 32 (d,J=5. 6Hz, 1 H), 8. 51 (s, 1H), 9. 01 (s, 1H), 9. 21 (s, 1H)
[0134]MS(ESI+) :m/z522. 1 [M+H] +
[0135] 步骤5:l-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氯-2-(l-甲基-4-批唑 基）-4-批陡氧基）苯基）脲对甲苯磺酸盐的合成：
[0137] 将1-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡 陡氧基）苯基）脲（1.570g，3mmol)和对甲苯磺酸一水合物（0?684g，3. 6mmol)加到无水乙 醇（20mL)中的混合物加热至回流，补加无水乙醇至固体完全溶解。将所得澄清溶液过滤， 将滤液静置过夜。抽滤收集所产生的的白色固体，烘干得产物为白色固体（1.428g，产率为 69%)
[0138] 1HNMR(300MHz,DMS〇-d6) 8 9. 33 (s, 1H), 9. 14(s, 1H), 8. 56 (s, 1H), 8. 42 -8. 32 (dd,J=6. 0, 2. 4Hz, 1H), 8. 15 (s, 1H), 8. 13 (d,J=2. 4Hz, 1H), 7. 71 - 7. 58 (m, 4H), 7. 50 (d,J=8. 0Hz, 2H) ,7.21 (d,J=8. 7Hz, 3H), 7. 13 (d,J=7. 8Hz, 2H), 6. 71 -6. 60 (m, 1H), 3. 95 (s, 3H), 2. 29 (s, 3H).
[0139] 实施例3
[0140]FD-2013024:BPl-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氯-2-(l-甲基-4-批 唑基）-4-吡啶氧基）-2-氟苯基）脲
[0142] 制备方法：
[0143] 步骤1 :2, 3_二氯_4_ (4_氨基_3_氟苯氧基）批陡的合成：
[0145]将4-氨基-3-氟苯酚（1. 69g, 13. 28mmol)于无水二甲基亚砜（15mL)中溶液以氮 气鼓泡10分钟，然后加入2, 3-二氯-4-碘吡啶（3. 31g，12. 13mmol)。将反应混合物在室温 下搅拌30分钟后，加入2, 3-二氯-4-碘吡啶（31. 5g，115.4mmol)。将反应混合物在室温下 搅拌5小时，然后用水（50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取（30mLX3次)。将合并的有机层以食 盐水洗（30mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸 乙酯=4:1，v/v)纯化得产物为淡黄色固体（1.0g，产率30%)。
[0146] 屯NMR(300MHz，DMS0-d6) S 8. 17 (d，J=5. 6Hz，1H)，7. 16-7. 00 (m，1H)，6. 92-6. 78 (m ,2H), 6. 75 (d, J=5. 6Hz, 1H), 5. 26 (brs, 2H)
[0147] MS (ESI+):m/z272. 9 [M+H]+
[0148] 步骤2 :4_ (3-氯-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）-2-氟苯胺的合成：
[0150]将2, 3-二氯-4-(4-氨基-3-氟苯氧基）吡啶（0.40g，1. 47mmol)，1-甲基-4-吡唑 硼酸频哪醇酯（〇? 35g，1. 68mmol)，碳酸钾（0?70g，5. 07mmol)和四（三苯基膦）钮（0.10g， 0.086mmol)于四氢呋喃中（THF，5mL)和水（lmL)中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩 气气氛中85°C下搅拌24小时。将反应混合物以水（20mL)稀释，以乙酸乙酯萃取（20mLX3 次)。将合并的有机层以食盐水洗（20mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱 色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2, v/v)纯化得产物为淡黄色固体（0.23g，产率49%)。
[0151] :H NMR (300MHz, DMS〇-d6) 8 8. 48 (s, 1H), 8. 29 (d, J=5. 5Hz, 1H), 8. 11 (d, J=0. 6Hz, 1 H), 7. 04 (dd, J=ll. 9, 2. 3Hz, 1H), 6. 90-6. 75 (m, 2H), 6. 53 (d, J=5. 5Hz, 1H), 5. 21 (s, 2H), 3. 9 3 (s, 3H)
[0152] MS(ESI+) :m/z319. 0[M+H] +
[0153] 步骤3:l-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氯-2-(l-甲基-4-批唑 基）-4-批陡氧基）_2_氟苯基）脈的合成：
[0155]将4- (3-氯-2- (1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）-2-氟苯胺（0. 23g，0. 72mmol) 和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（0. 16g，0. 72mmol)于二氯甲烷（5mL)中的溶液在室 温下搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体 (0? 30g，产率77%)。
[0156]4NMR(300MHz，DMS0-d6)S9. 52 (s，1H)，8. 75 (s，1H)，8. 52 (s，1H)，8. 36 (d，J=5. 5H z, 1H), 8. 26-8. 05 (m, 3H), 7. 64 (s, 2H), 7. 36 (dd,J=11. 5, 2. 6Hz, 1H), 7. 07 (d,J=8. 1Hz, 1H), 6. 69 (d,J=5. 5Hz, 1H), 3. 94 (s, 3H)
[0157] MS(ESI+) :m/z540. 0 [M+H] +
[0158] 实施例4
[0159] FD-2013025:BPl-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3-(4-(3-氰基-2-(l-甲基-4-批 唑基）-4-吡啶氧基）苯基）脲
[0161] 制备方法：
[0162] 步骤1 :2-氯-4-碘烟腈的合成
[0164] 在氩气气氛中-30°C下将正丁基锂（2. 4M的己烷溶液，3.OmL，7. 2mmol)滴加到二 异丙基胺（〇. 728g，7. 2mmol)于无水四氢呋喃（20mL)中的溶液中。将反应混合物在-30°C下 搅拌30分钟，然后冷却至-78°C。滴加2-氯烟腈（1.Og，7. 2mmol)于无水四氢呋喃（10mL) 中溶液，然后将反应混合物在_78°C搅拌60分钟。滴加碘（1. 8g，7. 2mmol)于无水四氢呋喃 (10mL)中溶液，然后将反应混合物在-78°C搅拌30分钟。将反应混合物以饱和氯化铵溶液 (50mL)淬灭，以水（50mL)稀释，以乙酸乙酯萃取（100mLX3次)。将合并的有机层以食盐水 洗（lOOmLX3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯=80:1) 纯化得产物为黄色固体（0. 357g，产率19%)。
[0165] 屯NMR(400MHz，DMS0-d6)S8. 32 (d，J=5. 2Hz，1H)，8. 15 (d，J=5. 2Hz，1H)
[0166] MS(ESI+) :m/z264. 9 [M+H] +
[0167] 步骤2 :2_氯_3_氰基_4_(4_氨基苯氧基）批陡的合成：
[0169] 将4-氨基苯酚（164mg，1. 48mmol)于无水二甲基亚砜（3mL)中溶液以氮气鼓泡 10分钟，然后加入叔丁醇钾（166mg，1. 48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后， 加入2-氯-4-碘烟腈（355mg，1. 34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水 (30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取（30mLX3次)。将合并的有机层以水洗（30mLX2次)，食盐 水洗（30mLX2次)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯 =4:1，v/v)纯化得产物为淡黄色固体（210mg，产率为61%)。
[0170]:H NMR (400MHz, DMS〇-d6)88. 42 (d, J=6. 0Hz, 1H),6. 96 (d, J=8.8Hz, 2H),6. 76 (d, J =6. 0Hz, 1H),6. 65 (d, J=8.8Hz, 2H), 5. 29 (s, 2H)
[0171]MS(ESI+) :m/z246. 0 [M+H] +
[0172] 步骤3 :4_ (3-氰基-2-(1-甲基-4-吡唑基）-4-吡啶氧基）苯胺的合成：
[0174] 将2-氯-3-氰基-4-(4-氨基苯氧基）吡啶（20011^，0.816臟〇1)，1-甲基-4-吡唑 硼酸频哪醇酯（187mg，0? 878mmol)，碳酸钾（338mg，2. 45mmol)和四（三苯基膦）|fi(95mg， 0. 0816mmol)于四氢呋喃中（THF，6mL)和水（lmL)中的混合物以氩气鼓泡5分钟，然后在氩 气气氛中85°C下搅拌24小时。将反应混合物以水（20mL)稀释，以乙酸乙酯萃取（20mLX3 次)。将合并的有机层以水洗（20mLX2次)，饱和食盐水洗（20mLX2次)，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩。残留物经柱色谱(硅胶，石油醚：乙酸乙酯=1:2,v/v)纯化得产物为淡黄色固体 (95mg，产率 40%)。
[0175]4 NMR (300MHz，DMS0-d6) S8. 52 (d，J=6. 0Hz，1H)，8. 48 (s，1H)，8. 17 (s，1H)，6. 95 ( d, J=8. 7Hz, 2H),6. 65 (d, J=8. 7Hz, 2H),6. 51 (d, J=6. 0Hz, 1H), 5. 25 (s, 2H), 3. 96 (s, 3H)
[0176]MS(ESI+) :m/z292. 1 [M+H] +
[0177] 步骤4:1-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-3_(4-(3-氰基-2-(1-甲基-4-吡唑 基）-4-吡啶氧基）苯基）脲的合成：
[0179]将4-(3_氰基-2-(l-甲基-4-吡唑基）-4_吡啶氧基）苯胺（90mg，0. 31mmol)和 4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯（68. 5mg，0. 31mmol)于二氯甲烷（50mL)中的溶液在室温下 搅拌12小时。过滤收集产生的白色固体，以二氯甲烷洗，烘干得到产物为白色固体（54mg， 产率34%)。
[0180]屯NMR (400MHz，DMS0-d6) S 9.23 (s，1H)，9.05 (s，1H)，8.56 (d