含多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法及温敏性聚合物制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子材料制备技术领域，尤其是医用高分子材料制备，具体涉及含 多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法及其温敏性聚合物制备 方法。
【背景技术】
[0002] 聚乙二醇（PEG)是一种亲水性高、生物相容性好的聚合物。PEG的免疫原性很低， 不会引起人体内免疫系统严重的抗原反应，并且分子量低于10000的PEG可以迅速通过代 谢作用被排出体外，不在体内蓄积，没有任何毒副作用。因此，PEG已经被美国食品与药品 管理局（FDA)批准认可，广泛运用于生物医药领域。因 PEG分子链柔顺性好、亲水性高的 特点，PEG常作为两亲性聚合物的亲水性组分，这样的两亲性聚合物能够在水中自组装形成 以PEG为壳层的胶束。通过在胶束的疏水性内核包裹疏水性药物便可以实现药物的装载与 运输。聚己内酯（PCL)也是一种生物相容性突出的聚合物，聚合物分子链上丰富的酯键为 其提供了优良的可降解性能，此外PCL还有很好的成型加工性能，易与多种聚合物共混，使 PCL在组织工程领域有广泛的应用。PCL对生物体有低毒性，且拥有良好的药物通透性，使 得PCL成为在聚合物药物载体中常用的一种疏水性材料。
[0003] Luo等在2012年《Journal of Polymer Science Part A :Polymer Chemistry》（聚 合物科学A部分：聚合物化学）第50卷2053-2067页发表的"Novel Thermo-Responsive Self-Assembly Micelles from a Double Brush-Shaped PNIPAM-g-(PA-b-PEG-b-PA)-g-P NIPAM Block Copolymer with PNIPAM Polymers as Side Chains"（基于双刷型 PNIPAM-g- (PA-b-PEG-b-PA) -g-PNIPAM共聚物自组装形成的温敏性聚合物胶束）。该文以双端羟基 聚乙二醇（PEG)为起始原料，通过与2-溴异丙酰溴反应将PEG端基转化为溴原子，同时采 用自由基聚合得到端羟基的聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM)，后与丙烯酰氯反应将端羟基 转化为双键，最后以端基为溴的PEG为引发剂，以端基为双键的PNIPAM为大分子单体，采用 原子转移自由基聚合的方法合成主链为PEG，接枝链为PNIPAM的共聚物。利用PNIPAM的温 敏性以及PEG链段的亲水性特征，可制备温敏性聚合物胶束。
[0004] 但上述技术存在两大问题，一是操作过程繁琐，无法采用简单的一步反应在聚乙 二醇主链上引入多个反应性官能团侧基，并以此为基础对聚合物进行接枝或其他修饰来制 备功能性高分子材料，这使得上述技术不利于推广使用；二是无法简便地通过调控官能团 侧基的密度来调控接枝链的接枝密度，这也不利于不同需求的高分子材料的合成。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的上述不足，本发明提供一种含多个溴官能团的两亲性聚乙二 醇-聚环状内酯共聚物的合成方法及其温敏性聚合物制备方法，该方法能够通过一步反应 在聚乙二醇主链上引入多个反应性官能团侧基，并以此为基础对聚合物进行接枝或其他修 饰来制备功能性高分子材料。
[0006] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0007] 主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法， 按以下步骤操作：
[0008] 1)聚乙二醇的干燥：将聚乙二醇溶解于甲苯中，在140°C、常压下油浴加热，以蒸 馏出甲苯-水共沸物和过量的甲苯，得到干燥的聚乙二醇，备用；
[0009] 2)环状单体ε -己内酯的干燥：向ε -己内酯中加入CaH2粉末，放入磁子，采用磁 力搅拌24h，然后用孔径为0. 45 μ m的微孔滤膜过滤浑浊液，得到清澈干燥的ε -己内酯，备 用；
[0010] 3)环状单体α -溴-γ-丁内酯的干燥：将3Α分子筛用蒸馏水洗涤后，置于马弗炉 中，在500°C下活化3h得到活化的分子筛；向α -溴-γ - 丁内酯中加入上述分子筛，然后 磁力搅拌24h，用孔径为0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，得到干燥的α -溴-γ - 丁内酯，备用；
[0011] 4)共聚物的合成：将上述干燥后的聚乙二醇、ε-己内酯、α-溴-γ-丁内酯混 合，并使聚乙二醇与环状单体ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯在磁力搅拌作用下混合均 匀，再加入辛酸亚锡[Sn(Oct) 2]作为催化剂；将上述混合物加热至120Γ并在该温度下反 应6h;用二氯甲烷溶解反应产物，再加入乙醚使共聚物沉淀，过滤后，将该共聚物置于真空 烘箱中在50°C下烘干至恒重，得到主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状 内酯共聚物，作为共聚物A。
[0012] 其中，步骤1)中所述的聚乙二醇可以用双端羟基聚乙二醇，也可以用单羟基聚乙 二醇，其数均分子量为200-6000。步骤1)中使用的聚乙二醇与甲苯的质量比为1:10。
[0013] 步骤2)中环状单体ε -己内酯与CaH2的质量比为15:1。
[0014] 步骤4)中聚乙二醇与环状单体按质量比1:1~20投料；所述的环状单体指ε -己 内酯和α -溴-γ-丁内酯，其中α -溴-γ-丁内酯与ε -己内酯按摩尔比1:1~10投料； 步骤4)中使用的催化剂与环状单体的摩尔比为1 :1~10。
[0015] -种制备两亲性温敏性聚合物的方法，按以下步骤操作：
[0016] (1)将采用上述主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚 物的合成方法所制备的共聚物A与CuBr、配体溶于DMF(二甲基甲酰胺）中形成溶液，其 中，共聚物A的Br官能团与CuBr、配体的摩尔比为1:1:1~5 ;再将上述溶液再加入到反 应瓶内；将单体N-异丙基丙烯酰胺即NIPAM作为接枝链的单体加入反应瓶中；再将反应瓶 在-196°C下冷冻l_2min，再将其抽成真空，真空度为-0. 09MPa，然后通入氩气，并重复上述 冷冻-抽真空-通氩气操作三次以去除氧气；
[0017] 其中，所述的配体为五甲基二乙烯三胺、2, 2' -联吡啶、4, 4' -二壬基-2, 2' -联吡 啶或三（2-吡啶基甲基）胺，NIPAM的加入量与反应瓶内的聚合物A的摩尔比为20-500:1 ;
[0018] (2)继续通氩气15min ;封闭反应瓶，于90°C下油浴反应8h ;
[0019] (3)降至室温，用THF (四氢呋喃）稀释步骤（2)的反应后溶液，用中性氧化铝柱吸 附法除去该溶液中的含铜盐，再用旋转蒸发法浓缩溶液，即将除去含铜盐的溶液在室温、转 速30rpm、真空度-0. 09Mpa下浓缩至刚有固体物质出现时停止浓缩；向浓缩溶液中加入乙 醚生成固体沉淀物，将固体沉淀物过滤出来，并置于真空烘箱中在50°C下烘干至恒重，得到 两亲性温敏性聚合物。
[0020] 其中，步骤（1)所用的NIPAM用其他能提供温敏性基团的单体代替，如甲基丙烯酸 二甲氨基乙酯（DMAEMA)等。
[0021] 与现有的技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0022] 1、通过一步开环聚合实现主链含有多个溴官能团的两亲性共聚物合成，方法简 便，易于操作和推广。
[0023] 2、通过调节ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯环状单体的摩尔比来控制共聚物主 链溴官能团的密度，操作方便，反应进程和结果可控。
[0024] 3、为制备两亲性温敏性生物医学高分子提供了一种方便有效的途径。
【附图说明】
[0025] 图1为本发明实施例一中使用的可控开环聚合具支反应茄形瓶；
[0026] 图 2 为本发明的 PEG-P (CL-r-BL)的1H-NMR 谱图；
【具体实施方式】
[0027] 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0028] -、主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方 法，按以下步骤操作：
[0029] 1)聚乙二醇的干燥：将聚乙二醇溶解于甲苯中，在140°C、常压下油浴加热，以蒸 馏出甲苯-水共沸物和过量的甲苯，得到干燥的聚乙二醇，备用；
[0030] 2)环状单体ε -己内酯的干燥：向ε -己内酯中加入CaH2粉末，放入磁子，采用磁 力搅拌24h，然后用孔径为0. 45 μ m的微孔滤膜过滤浑浊液，得到清澈干燥的ε -己内酯，备 用；
[0031] 3)环状单体α -溴-γ_ 丁内酯的干燥：将3Α分子筛用蒸馏水洗涤后，置于马弗炉 中，在500°C下活化3h得到活化的分子筛；向α -溴-γ - 丁内酯中加入上述分子筛，然后 磁力搅拌24h，用孔径为0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，得到干燥的α -溴-γ - 丁内酯，备用；
[0032] 4)共聚物的合成：将上述干燥后的聚乙二醇、ε-己内酯、α-溴-γ-丁内酯混 合，并使聚乙二醇与环状单体ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯在磁力搅拌作用下混合均 匀，再加入辛酸亚锡[Sn(Oct) 2]作为催化剂；将上述混合物加热至120Γ并在该温度下反 应6h;用二氯甲烷溶解反应产物，再加入乙醚使共聚物沉淀，过滤后，将该共聚物置于真空 烘箱中在50°C下烘干至恒重，得到主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状 内酯共聚物，作为共聚物A。在此步骤中，聚乙二醇、ε-己内酯、α-溴-γ-丁内酯按不同 比例混合均合制得共聚物Α，但产率有所不同。
[0033] 其中，步骤1)中所述的聚乙二醇可以用双端羟基聚乙二醇，也可以用单羟基聚乙 二醇，其数均分子量为200-6000。步骤1)中使用的聚乙二醇与甲苯的质量比为1:10,以最 节约原料的方式实现其干燥作用。
[0034] 步骤2)中环状单体ε -己内酯与CaH2的质量比为15:1，以最节约原料的方式实 现其干燥作用。
[0035] 从既节省原料，又能更好地完成共聚反应，步骤4)中聚乙二醇与环状单体按质量 比1:1~20投料；所述的环状单体指ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯，其中α-溴-γ-丁 内酯与ε-己内酯按摩尔比1:1~10投料；步骤4)中使用的催化剂与环状单体的摩尔比 为1 :1~10〇
[0036] 本发明采用辛酸亚锡[Sn(Oct)2]为催化剂，以聚乙二醇作为引发剂，引发环状内 酯的开环共聚，环状内酯单体可包括ε-己内酯和α-溴-γ-丁内酯，通过调节两种环状 单体的摩尔比来调节聚合物中溴官能团的密度，此步可方便快捷地合成了一种主链带有多 个溴取代基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物PEG-P (CL-r-BL)，发生的反应如下：
[0037]
[0038] 二、一种制备两亲性温敏性聚合物的方法，按以下步骤操作：
[0039] (1)将采用上述主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚 物的合成方法所制备的共聚物A与CuBr、配体溶于DMF(二甲基甲酰胺）中形成溶液，其 中，共聚物A的Br官能团与CuBr、配体的摩尔比为1: