1:1~5 ;再将上述溶液再加入到反 应瓶内；将单体N-异丙基丙烯酰胺即NIPAM作为接枝链的单体加入反应瓶中；再将反应瓶 在-196°C下冷冻l_2min，再将其抽成真空，真空度为-0. 09MPa，然后通入氩气，并重复上述 冷冻-抽真空-通氩气操作三次以去除氧气；
[0040] 其中，所述的配体为五甲基二乙烯三胺、2, 2' -联吡啶、4, 4' -二壬基-2, 2' -联吡 啶或三（2-吡啶基甲基）胺；NIPAM的加入量与反应瓶内的聚合物A的摩尔比为20-500:1 ;
[0041] (2)继续通氩气15min ;封闭反应瓶，于90°C下油浴反应8h ;
[0042] (3)降至室温，用THF (四氢呋喃）稀释步骤（2)的反应后溶液，用中性氧化铝柱吸 附法除去该溶液中的含铜盐，再用旋转蒸发法浓缩溶液，即将除去含铜盐的溶液在室温、转 速30rpm、真空度-0. 09Mpa下浓缩至刚有固体物质出现时停止浓缩；向浓缩溶液中加入乙 醚生成固体沉淀物，将固体沉淀物过滤出来，并置于真空烘箱中在50°C下烘干至恒重，得到 两亲性温敏性聚合物。
[0043] 其中，步骤（1)所用的NIPAM用其他能提供温敏性基团的单体代替，如甲基丙烯酸 二甲氨基乙酯（DMAEMA)等。
[0044] 以上技术通过简单便捷的方法一步合成了两亲性共聚物PEG-P (CL-r-BL)，因其主 链带有若干个可反应的溴官能团，以此为基础可以做许多针对共聚物修饰和改性的工作， 因聚乙二醇与聚环状内酯良好的生物相容性，以此共聚物为基础也可以用来合成一些生物 医用功能高分子。以PEG-P(CL-r-BL)上多个溴官能团为引发剂，以原子转移自由基聚合 (ATRP)的方法，以单体N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM)作为接枝链的单体，引发其聚合得到接 枝型两亲性聚合物。通过调节单体NIPAM与引发剂的摩尔比来控制接枝聚合物链段的长度 以及亲疏水链段的比例。
[0045] 单体NIPAM在反应中可以生成聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM)，PNIPAM是一种典 型的温敏性聚合物，其低临界共溶温度（LCST)为32°C，在LCST以下，PNIPAM与水之间的 氢键相互作用占主导地位，使其在水中能够较好溶解；当温度升高至LCST以上时，PNIPAM 与水之间氢键作用减弱，聚合物分子链间疏水相互作用增强，聚合物呈现疏水性。通过与 PNIPAM共聚的方法可以调节PNIPAM的LCST，例如使用亲水性聚合物（本发明的聚合物A为 两亲性聚合物，具备亲水性聚合物的特点）与PNIPAM进行共聚，便可在一定程度上提高共 聚物的LCST，使其接近人体温度，从而使其能够作为温敏性药物载体使用。其反应式如下：
[0046]
[0047] 三、【具体实施方式】
[0048] 实施例一
[0049] 主链含有多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成：
[0050] 称取500mg双端羟基PEG2000于如图1所示的具支茄形反应瓶中，加入聚四氟乙 烯磁子，随后加入IOml甲苯，连接减压蒸馏装置，将茄形反应瓶置于140°C油浴中，开启磁 力搅拌，约20min后，甲苯与水的共沸物以及过量甲苯被蒸出。将具支茄形瓶连接真空线， 依次抽真空（真空度：-〇.〇9MPa)_通氩气，并在通氩气的状态下用一次性注射器分别将干 燥后的α -溴-γ - 丁内酯〇. 46ml、ε -己内酯I. 63ml加入茄形反应瓶，并一次性滴管滴加 催化剂Sn (Oct)2约40mg，将反应体系加热到120°C，开启磁力搅拌，反应6h后停止反应，将 产物用适量二氯甲烷溶解，用乙醚沉淀聚合物溶液，得到具有一定强度的淡黄色固体，经真 空50°(：下烘干称重得共聚物42.439 8，产率81.3%。产率通过下式计算：
[0051]
其中：nv m2, m3, 1114分别代表产物共聚物A质 量、反应物聚乙二醇质量、反应物α-溴-γ-丁内酯质量、反应物ε-己内酯质量。
[0052] 实施例二
[0053] 采用原子转移自由基聚合（ATRP)的方法合成两亲性温敏性聚合物：
[0054] 根据图2中的共聚物A :PEG-P (CL-r-BL)的1H-NMR谱图中d峰与f+g峰的面积比 可计算出聚合物A中每条聚合物链含有12个溴官能团。
[0055] 称取聚合物 A 0· 427g(其中含有 0· 4mmol Br)、0· 057g CuBr(0. 4mmol)、0· 138g PMDETA(0.8mmol、0.166ml PMDETA)溶解于5mlDMF(二甲基甲酰胺）并置于反应瓶内，再加 入0. 453g NIPAM(4. Ommol NIPAM);将该反应瓶经冷冻（_196°C下保温l-2min)_抽真空-充 氩气过程循环三次以去除氧气，继续通氩气15min ;封闭反应瓶，再将反应瓶置于90°C油浴 锅中，开启磁力搅拌，反应8h后停止反应。将溶液用THF(四氢呋喃）稀释后经中性氧化铝 柱以除去铜盐，将溶液浓缩，即将除去含铜盐的溶液在室温、转速30rpm、真空度-0. 09Mpa 下浓缩至刚有固体物质出现时停止浓缩；用乙醚沉淀，将得到的固体产品置于真空烘箱中 于50°C烘干，称重得两亲性温敏性共聚物I. 240g，产率46. 0%。产率按下式计算：
分别代表生成的产物一一聚合物的质量、 共聚物A的质量、反应物单体NIPAM的质量。
[0057] 本发明的上述实施例仅仅是为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施 方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不 同形式的变化和变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案 所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
【主权项】
1. 主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法，其 特征在于，包括以下步骤： 1) 聚乙二醇的干燥：将聚乙二醇溶解于甲苯中，在140°C、常压下油浴加热，以蒸馏出 甲苯-水共沸物和过量的甲苯，得到干燥的聚乙二醇，备用； 2) 环状单体￡-己内酯的干燥：向￡-己内酯中加入CaH2粉末，放入磁子，采用磁力 搅拌24h，然后用孔径为0.45 ym的微孔滤膜过滤浑浊液，得到清澈干燥的e-己内酯，备 用； 3) 环状单体a -溴-y - 丁内酯的干燥：将3A分子筛用蒸馏水洗涤后，置于马弗炉中， 在500°C下活化3h得到活化的分子筛；向a -溴-y - 丁内酯中加入上述分子筛，然后磁力 搅拌24h，用孔径为0.45 ym的微孔滤膜过滤，得到干燥的a-溴-Y-丁内酯，备用； 4) 共聚物的合成：将上述干燥后的聚乙二醇、e-己内酯、a-溴-y-丁内酯混合，并 使聚乙二醇与环状单体e-己内酯和a-溴-Y-丁内酯在磁力搅拌作用下混合均匀，再加 入辛酸亚锡[Sn(Oct) 2]作为催化剂；将上述混合物加热至120°C并在该温度下反应6h ;用 二氯甲烷溶解反应产物，再加入乙醚使共聚物沉淀，过滤后，将该共聚物置于真空烘箱中在 50°C下烘干至恒重，得到主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚 物，作为共聚物A。2. 根据权利要求1所述的主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯 共聚物的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述的聚乙二醇是双端羟基聚乙二醇或单羟基 聚乙二醇，其数均分子量为200-6000。3. 根据权利要求1所述的主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯 共聚物的合成方法，其特征在于，步骤1)中使用的聚乙二醇与甲苯的质量比为1:10。4. 根据权利要求1所述的主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯 共聚物的合成方法，其特征在于，步骤4)中聚乙二醇与环状单体按质量比1:1~20投料；所 述的环状单体指e-己内酯和a-溴-y-丁内酯，其中a-溴-y-丁内酯与e-己内酯 按摩尔比1:1~1〇投料。5. 根据权利要求4所述的所述的主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环 状内酯共聚物的合成方法，其特征在于，步骤4)中使用的催化剂与环状单体的摩尔比为1 : 1~10〇6. 根据权利要求1所述的所述的主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环 状内酯共聚物的合成方法，其特征在于，步骤2)中环状单体e -己内酯与CaH2的质量比为 15:1〇7. -种制备两亲性温敏性聚合物的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)将权利要求1-6任一主链含有多个溴官能团侧基的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯 共聚物的合成方法所制备的共聚物A与CuBr、配体溶于DMF (二甲基甲酰胺）中形成溶液， 其中，共聚物A中的Br官能团与CuBr、配体的摩尔比为1:1:1~5 ;再将上述溶液再加入到反 应瓶内；将单体N-异丙基丙烯酰胺即NIPAM作为接枝链的单体加入反应瓶中；再将反应瓶 在-196°C下冷冻l_2min，再将其抽成真空，真空度为-0. 09MPa，然后通入氩气，并重复上述 冷冻-抽真空-通氩气操作三次以去除氧气； 其中，所述的配体为五甲基二乙烯三胺、2, 2' -联吡啶、4, 4' -二壬基-2, 2' -联吡啶或 三（2-吡啶基甲基）胺，NIPAM的加入量与反应瓶内的聚合物A的摩尔比为20-500:1 ; (2继续通氩气15min ;封闭反应瓶，于90°C下油浴反应8h ; (3)降至室温，用THF稀释步骤（2)的反应后溶液，用中性氧化铝柱吸附法除去该溶液 中的含铜盐，再用旋转蒸发法浓缩溶液，即将除去含铜盐的溶液在室温、转速30rpm、真空 度-0. 09Mpa下浓缩至刚有固体物质出现时停止浓缩；向浓缩溶液中加入乙醚生成固体沉 淀物，将固体沉淀物过滤出来，并置于真空烘箱中在50°C下烘干至恒重，得到两亲性温敏性 聚合物。8.根据权利要求7所述的制备两亲性温敏性聚合物的方法，其特征在于，步骤（1)所用 的NIPAM替换为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯即DMAEMA。
【专利摘要】本发明涉及含多个溴官能团的两亲性聚乙二醇-聚环状内酯共聚物的合成方法及温敏性聚合物制备方法。本发明以双端羟基聚乙二醇为引发剂，以α-溴-γ-丁内酯和ε-己内酯为单体，以辛酸亚锡为催化剂，通过可控开环聚合方法（ROP）一步制备主链含多个溴官能团的共聚物，合成方法便捷可控。并以共聚物主链上溴官能团为引发剂，采用原子转移自由基聚合的方法（ATRP），以N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）为单体、CuBr/PMDETA为催化体系，制备PEG-P(CL-r-BL)-g-PNIPAM温敏性聚合物，通过调节共聚物中亲疏水链段的比例来调节其低临界共溶温度（LCST），使其接近人体温度，在温度响应药物控制释放领域有很好的应用前景。
【IPC分类】C08G63/78, C08G63/664, C08G63/85, C08F283/02, C08F220/34, C08F220/54
【公开号】CN105061688
【申请号】CN201510516360
【发明人】高晨, 张雪梅, 李新跃, 鲁越, 阳龑, 杨迁
【申请人】四川理工学院
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月20日