酰氯
[0249] 按照实施例24步骤2的合成方法将反应物替换为（3-甲基苯并呋喃-2-基）（苯 基）甲酮（2. 2g)，得到固体I. 3g(产率41.7% )
[0250] 1H-NMR (300MHz，DMS0): 17(s，lH, Ar-H) ,7.86-7.91 (m，4H， Ar-H) 7. 65-7. 83 (m, 3H, Ar-H) 2. 55 (s, 3H, Ar-CH3) EI-MS: m/z 334. 0
[0251] 步骤3 :2-苯甲酰-3-甲基-N-苯基苯并呋喃-5-磺酰胺
[0252] 按照实施例24步骤3的反应条件，将反应物替换为2-苯甲酰-3-甲基苯并呋 喃-5-磺酰氯（I. 3g，3. 88mmol)，得到最终产物I. 2g (产率78. 9 % )
[0253] 4-匪1?(30冊1^，0150):5 9.98(8，111，-祖），8.16(8，111，『-11)，7.86-7.94(111，411， Ar-H) 7. 67-7. 80 (m, 3H, Ar-H) 7. 20-7. 25 (m, 2H, Ar-H),6. 83-6. 92 (m, 2H, Ar-H) 2. 55 (s, 3H, A r-CH3) EI-MS :m/z 391. I
[0254] 实施例29
[0255] 甲基2-甲基-5-(N-苯基胺磺酰基）苯并呋喃-3-甲酸酯
[0256]
[0257] 步骤丨：甲基2-甲基苯并呋喃-3-甲酯
[0258] 将 1-溴-2-碘苯（I. 0g. 3. 53mmol)、乙酰乙酸甲酯（0. 82g, 7. 07mmol)、碳酸钾 (0. 97g, 7. 07mmol)、碘化亚铜（0. 67g, 3. 53mmol)加入无水四氢咲喃（15ml)中100度加热 封管过夜，滤除碳酸钾，柱层析分离得到0. 36g(产率53. 5% )
[0259] 1H NMR (300MHz, DMS0) 8 7. 62-7. 7 I (m, 1H, Ar-H) , 7. 49-7. 5 5 (m, IH, Ar-H), 7. 28-7. 37 (m, 1H, Ar-H), 7. 22-7. 29 (m, 1H, Ar-H), 3. 95 (s, 3H, -OCH3), 2. 74 (s, 3H Ar-CH3). EI-MS:m/z 190.1
[0260] 步骤2 :甲基5_(氯磺酰基）-2-甲基苯并呋喃-3-甲酸酯
[0261] 按照实施例24步骤2的合成方法，反应物替换为甲基2-甲基苯并呋喃-3-甲酯 (0? 36g，I. 89mmol)，最终得到固体（0? 23g，产率 42. 1% )
[0262] 1H NMR (300MHz，DMSO) S 8. 09-8. 15 (m，1H，Ar-H)，7. 68-7. 76 (m，1H，Ar-H)，7. 65 (d， 1H, Ar-H), 3. 95 (s, 3H, -OCH3), 2. 75 (s, 3H Ar-CH3). EI-MS :m/z 288. 0
[0263] 步骤3 :甲基2-甲基-5_(N-苯基胺磺酰基）苯并呋喃-3-甲酸酯
[0264] 将甲基5_(氯磺酰基）-2_甲基苯并呋喃-3-甲酯（0. 23g，0. SOmmol)按照实施例 23步骤3条件反应，最终得到固体0. 13g (产率47. 25% )
[0265] 1H-匪R (300MHz，DMS0) : S 8. 32 (s，1H，Ar-H)，7. 70-7. 78 (m，2H，Ar-H)，7. 25-7. 3 2(m, 2H,Ar-H), 7. 04-7. 18 (m, 3H, Ar-H) 3. 97 (s, 3H, -0CH3),2. 75 (s, 3H, Ar-CH3)EI-MS:m/z 345. I
[0266] 实施例30
[0267]N-(2_(二甲氨基）乙基）-2-甲基-5_(N-苯基磺酰胺）苯并呋喃-3-甲酰胺
[0268]
[0269] 步骤1 :将实施例29最终产物甲基2-甲基-5-(N-苯基胺磺酰基）苯并呋喃-3-甲 酸酯（0. 5g，I. 45mmol)按照实施例26步骤2的方法得到产物0. 42g(产率87. 6% )
[0270] 1H-Nmr(SooMHz1DMSO) : S 13.01 (brs，1H，-C00H), 10.02 (s，1H，Nfl) ,8. 31 (s，1H，Ar -H)，7. 79 - 7. 70 (m，2H，Ar-H)，7. 24-7. 33 (m，2H，Ar-H)，7. 02-7. 17 (m，3H，Ar-H)，2. 78 (s，3H ,Ar-CH3)EI-MS:m/z331. I
[0271] 步骤2 :将2-甲基-5-(N-苯基胺磺酰基）苯并呋喃-3-甲酸（0. 4g，I. 21mmol) 按照实施例27步骤1的方法得到目标产物0. 31g产率64. 0%
[0272] 1H NMR (300MHz，DMS0) :S10. 04 (s，1H，M)，8. 31 (s，1H，Ar-H), 7. 79-7. 70 (m，2H，Ar -H), 7. 24-7. 33 (m, 2H, Ar-H), 7. 02-7. 17 (m, 3H, Ar-H), 3. 54 (t, 2H, -CH2CH2N (CH3) 2), 2. 43-2. 58 (m, 5H, -CH2CH2N(CH3)2, Ar-CH3), 2. 20 (s, 6H, -N(CH3)2). EI-MS:m/z 401. 1
[0273] 实施例31
[0274] 2-甲基-N-苯基-3-(哌嗪-1-甲酰基）苯并呋喃-5-磺酰胺
[0275]
[0276] 将2-甲基-5-(N-苯基胺磺酰基）苯并呋喃-3-甲酸（0. 4g, I. 21mmol)按照实 施例13步骤2的方法得到目标产物0. 33g，产率65. 7 %
[0277] 1H NMR (300MHz, DMS0) : 8 10. 02 (s, 1H, NH), 8. 11 - 8. 07 (m, 1H, Ar-H), 7. 92-8. 01 (m ,1H, Ar-H), 7. 83 - 7. 72 (m, 3H, Ar-H) 7. 24-7. 33 (m, 2H, Ar-H), 6. 92-7. 17 (m, 3H, Ar-H), 3. 48
[0281] 步骤I :N_异丙基-2-甲基-5_(N-苯基磺酰胺）苯并呋喃-3-甲酰胺
[0282] 将2-甲基-5-(N-苯基胺磺酰基）苯并呋喃-3-甲酸（0. 5g, I. 51mmol)按照实 施例27步骤1的方法，与异丙胺（Iml)反应得0? 21g(产率37. 4% )
[0283] 1H NMR (300MHz，DMSO)S8. 28 (s，1H，NH)，7. 95-8. 04 (m，1H，Ar-H)，7. 83 (dd，2H，Ar -H)，7. 12 - 7. 26 (m，4H，Ar-H)，6. 76-6. 89 (m，1H. Ar-H)，3. 84-4. 05 (m，1H，-CH(CH3) 2)，2. 58 ( s, 3H, Ar-CH3), I. 10 (d, 6H, -CH (CHaI2)) ?
[0284] EI-MS :m/z 372. I
[0285] 步骤2 :5-(N-(4_(叔丁基）苄基）-N_苯基磺酰胺）-N_异丙基-2-甲基苯并呋 喃-3-甲酰胺
[0286] 将N-异丙基-2-甲基-5_(N-苯基磺酰胺）苯并呋喃-3-甲酰胺（0. 3g, 0. 81mmol) 按照实施例25步骤1方法与对叔丁基溴苄反应得0. 32g固体（产率76. 6% )
[0287] 1H NMR (300MHz, DMS〇-d6) 8 7. 99 (dd, IH Ar-H), 7. 79-7. 91 (m, 2H Ar-H), 7. 37 (d, 2H Ar-H), 7. 17-7. 31 (m, 4H Ar-H), 6. 72-6. 85 (m, IH Ar-H), 6. 59-6. 67 (m, 2H Ar-H), 5. 00 (s, 2 H, PhCH2)，2. 60 (s, 3H, Ar-CH3), 1. 31 (s, 9H,叔丁基-H), I. 10 (d, 6H, -CH(CH2)J). EI-MS :m/z 518. 2
[0288] 实施例33
[0289] N- (4- (3-乙酰基-2甲基苯并呋喃-5-磺酰基）苯基）乙酰胺
[0290]
[0291] 步骤I :1-(2-甲基苯并呋喃-3-基）乙酮
[0292] 按照实施例29的步骤1的方法，将乙酰乙酸甲酯替换为2, 4-戊二酮 (0? 71g, 7. 07mmol),得到产物 0? 22g(产率 35. 7% )
[0293] 1H-NMR (300MHz, DMS0) : 8 7. 88-7. 91 (d, 1H, Ar-H), 7. 64-7. 68 (m, 1H, Ar-H) 7. 32-7 .38 (m, 2H, Ar-H) 2. 86 (s, 3H, Ar-CH3), 2. 58 (s, 3H, -COCH3), EI-MS :m/z 174. 1
[0294] 步骤2 :3-乙酰基-2-甲基苯并呋喃-5-磺酰氯
[0295] 按照实施例25的步骤2的方法，以1-(2-甲基苯并呋喃-3-基）乙酮为原料 (0? 2g,I. 15_〇1)，得到产物 0? 18g(产率 57. 5% )
[0296] 1H-NMR (300MHz, DMS0) : 8 8. 18 (s, 1H, Ar-H), 7. 87-7. 89 (m, 2H, Ar-H), 2. 85 (s, 3H, Ar-CH3), 2. 50 (s, 3H, -COCH3), EI-MS :m/z 272. 0
[0297] 步骤3: N-(4-(3-乙酰基-2甲基苯并呋喃-5-磺酰基）苯基）乙酰胺
[0298] 按照实施例24步骤3方法，以3-乙酰基-2-甲基苯并呋喃-5-磺酰氯为原料 (0? 18g，0? 66mmol)，得到最终产物 0? 17g(产率 78. 2% )
[0299] 1H-NMR(3 00MHz,DMSO) ：8ll.〇4(s,lH, -C0NH) 10. 12 (s, 1H,NH), 8. 16 (s, 1H,Ar-H), 7. 87-7. 94 (m, 2H，Ar-H), 7. 21-7. 36 (m, 2H,Ar-H), 6. 81-6. 93 (m, 2H,Ar-H ),2. 87 (s, 3H,Ar-CH3), 2. 51 (s, 3H, -COCH3), 2. 01 (s, 3H,CH3CONH)EI-MS:m/z386.I
【主权项】
1. 通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1代表氢、Ci-C3烷基、羧基、C^(^的氨基甲酰基、R2代表氢、C 烷基、羧基或R5代表C 烷基、C烷氧基、苯基、吗啉基、各自独立地代表氢、Q-C；烷基、乙酰基或苯基，或者R6和R7连接成四到六元杂环； R3代表C3-C7的环烷基或R8表示单或双取代的H、卤素、硝基、羧基、 羟基、氰基、三氟甲基、Q-C；烷基、甲氧基、乙酰氨基、CfQ的烷基胺；X代表键、-ch2-、R4代表氢、Ci-C4烷基、C3-C7的环烷基取代的亚甲基或R9是单或双取代 的H、卤素、羧基、羟基、氰基、(；-(：4烷基或甲氧基； Y代表键或2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表CfQ烷基、羧基、3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表羧基或R5代表 哌嗪基、吗啉基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、4. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表[代 表-CH2-每R8代表单或双取代的卤素、三氟甲基、C「C4烷基、甲氧基。5. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4代表氢每R9代 表单或双取代的卤素、氰基或甲氧基。6. 权利要求1的化合物的制备方法，当Y代表吋，包括：其中1^、1?2、1?3、1?4、￥的定义同权利要求1。7. 权利要求1的化合物的制备方法，当Y代表键时，包括：其中1^、1?2、1?3、1?4、￥的定义同权利要求1。8. -种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可 接受的载体。9. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备HIF1a抑制剂的用途。10. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并呋喃类衍生物(I)，药效学试验证明该类化合物具有抗肿瘤方面的用途以及作为HIF1α抑制剂在医学上的治疗作用。
【IPC分类】C07D307/79, C07D307/85
【公开号】CN105085450
【申请号】CN201510583414
【发明人】尤启冬, 孙昊鹏, 杨英睿, 魏金莲, 张晓进, 郭小可, 徐晓莉, 姜正羽
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年9月14日