优选的，上述制备式V化合物的酰化反应是在有机碱催化下进行的，所用有机碱 可以是吡啶、三乙胺或N，N-二甲基苯胺，更优选为吡啶。其中，式IV化合物与有机碱的摩 尔比为I: (I. 0~6. 0)，更优选为I: (1. 5~2. 5)。摩尔比过高会导致反应不完全；过低会 增加原料成本。
[0059] 优选的，上述制备式V化合物的酰化反应中，式IV化合物与三光气的摩尔比为 1: (0. 5~3. 0)，更优选为I: (I. 0~1. 2)。摩尔比过高导致反应不完全；过低会增加原料 成本。
[0060] 优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应溶剂是四氢呋喃、1，4-二氧六环、 甲苯和/或乙酸乙酯，更优选为四氢呋喃。
[0061]上述化合物 IV可以参考文献 Yu, Jianping ;Zhang, Changfu ;Synthetic Communic ations, 2008, vol. 38, #12P. 1875-1887 中的方法制备。
[0062] 优选的，上述步骤2)脱保护反应时间为2~10小时；更优选为3~8小时。反应 时间过短会导致反应不完全；时间过长会增加杂质。
[0063] 优选的，上述步骤2)脱保护反应温度为KTC至90°C;更优选为40°C至60°C。反 应温度过低会导致反应不完全；温度过高会增加杂质。
[0064] 优选的，上述步骤2)脱保护反应溶剂为甲醇、乙醇和/或1，4-二氧六环；更优选 为乙醇。
[0065] 优选的，上述步骤3)的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷和/ 或氯苯；更优选为N，N-二甲基甲酰胺。
[0066]优选的，上述步骤3)式VIII化合物与2-氯甲酰-5-氯噻吩的摩尔比为I: (I. 1~ 2. 0);更优选为：1:(1. 2 ~1.4)。
[0067] 本发明与现有技术相比具有以下优势和积极效果：
[0068] 1.本发明首先提供了一种新的利伐沙班中间体4- (4-甲氨烯基苯基）-3-吗啉酮 (式III)及其制备方法。
[0069] 中间体4-(4-甲氨烯基苯基）-3_吗啉酮（式III)为本发明首次得到，其制备方 法是指以4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮为原料在适宜实验条件下，经与甲醛反应得到式III 所示的化合物。上述制备方法操作简便，所得中间体III纯度好，并且收率高达90%左右。
[0070] 2.本发明其次提供了另一种新的利伐沙班中间体（S)-I-卤代_2-[2-(1，3-二氧 异吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)及其制备方法。
[0071] 中间体（S)-I-卤代-2-[2-(l，3-二氧异吲哚）基]乙基氯甲酸酯（式V)为本发 明首次得到，其制备方法是指以（S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基）异吲哚-1，3-二酮（式IV) 为起始原料在有机碱催化下与三光气进行酰化反应，制得式V所示的化合物。上述制备方 法安全简便，所得中间体V纯度高，本步反应收率可以高达85%左右，特别是本发明的优选 技术方案的纯度可高达97%以上。
[0072] 3.本发明另外还提供了一种新的中间体（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧 异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI)及其制备方法。
[0073] 该中间体（S)-{1_(氯甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式 VI)为本发明首次得到，其制备方法是（S)-I-卤代_2-[2_(1，3-二氧异n引哚）基]乙基氯 甲酸酯（式V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中与金属发生自由基反应制得（s)-{i-(氯 甲酸酯基）-2-[2-(1，3-二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI)。上述制备方法成熟可 靠，能实现工业化大生产。
[0074] 4?本发明还提供了一种合成（S)-2_{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑 烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮的新方法。
[0075] 该方法由中间体4-(4-甲氨烯基苯基）-3_吗啉酮（式III)与中间体（S)-{1_(氯 甲酸酯基）-2-[2-(1，3_二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI)进行环合反应制备 (S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮（式 VII)。所述的方法制得的（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲 基}异吲哚-1，3-二酮（式VII)的纯度好，收率高，特别是本发明优选技术方案收率可高 达90%左右，纯度可高达98%以上。并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工 业化大生产。
[0076] 5.本发明最后提供了一种合成利伐沙班的新方法
[0077] 基于本发明方法，最终制得的利伐沙班纯度好，可高达99.0%以上，特别是本发明 优选的技术方案，其化学纯度和光学纯度都在99. 5%以上；并且本发明的方法操作简便， 原料易得，适合应用于工业化大生产。
[0078] 6.本发明的制备工艺采用新的中间体III和VI进行一步关环反应制备利伐沙班 关键中间体（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二 酮（式VII)，再经脱保护、酰化制得利伐沙班，工艺过程避免了使用污染严重的DMAP，有效 降低了排污压力。另外，本发明所得产品无需利用色谱柱进行手性分离，提高了收率，降低 了生产成本。
[0079] 7.本发明制备利伐沙班条件温和、工艺简单、成本低、收率高、适用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0080] 以下通过【具体实施方式】的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0081] 在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是（例如）日本岛津公司生产的 Shimadzu LC-20A。化学纯度和光学纯度的计算方法采用的是面积归一法；摩尔收率的计算 公式为：（产物摩尔数/主原料摩尔数）X 100%。质谱检测所用仪器可为美国AB SCIES公 司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为BRUKER公司的AM400MHZ型 核磁共振仪。
[0082] 本发明所用试剂均市售可得。
[0083] 在本发明的一个具体实施方案中，首先通过（S)-2_(2-卤代-2-羟基乙基）异吲 哚-1，3-二酮（式IV)制成（S)-I-卤代-2-[2-(1，3-二氧异吲哚）基]乙基氯甲酸酯 (式V)，然后经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属发生自由基反应制成（S) - {1-(氯甲 酸酯基）-2_[2-(1，3-二氧异吲哚）基]乙基}卤化盐（式VI)。另，由原料4-(4-氨基苯 基）-3-吗啉酮（式II)制成4-(4-甲氨烯基苯基）-3-吗啉酮（式III)。中间体III与 中间体VI发生关环反应，制得利伐沙班关键中间体（S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉）苯 基）恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1，3-二酮（式VII)。最后中间体VII经脱保护、酰化 制得利伐沙班。其反应过程如下所示：
[0084]
[0087] 反应瓶中加入192. 2g (LOmol)的4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮（式II)，用700ml 二氯甲烷搅拌溶解，降温至25°C，滴加45. 0g(l. 5mol)甲醛，滴加过程温度控制在20°C到 30°C，滴加完毕，搅拌反应5小时，TLC中控（二氯甲烷：甲醇：三乙胺=20:1:0.5,体积 比），反应完全，停止搅拌，减压（_〇. IMPa~-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，加入600ml乙酸乙酯 升温回流，搅拌下自然降温，降至KTC到15°C析晶8小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体 III 产物 185. 4g，摩尔收率 90. 8%，HPLC 纯度 98. 8%。
[0088] 通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1H NMR (400MHz， CDCl3) :S = 50.56 (s，2H)，7.65 (d，2H)，6.59 (d，2H)，4.30 (s，2H)，3.51 (q，4H) ;13C NMR (75MHz，CDCl3) : S = 164. 5,162. 7,143. 6,136. 3,131. 0,131. 0,122. 5,122. 4, 73. 0， 65. 9,54. 8ppm ;HR-MS(ESI) :CnH12N202 分子量：204. 2, [M+H]+ 测量值：205. 6。
[0089] 实施例2 :4-(4-甲氨烯基苯基）-3-吗啉酮（式III)的制备：
[0090] 反应瓶中加入192. 2g (LOmol)的4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮，用700ml二氯甲烷 搅拌溶解，降温至25°C，滴加75. Og (2. 5mol)甲醛，滴加过程温度控制在20°C到30°C，滴加 完毕，搅拌反应2小时，TLC中控（二氯甲烷：甲醇：三乙胺=20:1:0.5,体积比），反应完 全，停止搅拌，减压（-0.1 MPa~-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，加入600ml乙酸乙酯升温回流， 搅拌下自然降温，降至KTC到15°C析晶8小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物 188. lg，摩尔收率 92. 1%，HPLC 纯度 98. 3%。
[0091] 通过核磁共振和质