超支化聚甘油的生产方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种在特定催化剂的存在下使甘油进行缩聚来生产超支化聚甘油的方法。
【背景技术】
[0002]超支化聚甘油(hbPG)是一种具有惰性聚醚骨架的高度支化的多元醇，其高官能度与其羟基官能度的多面且熟知的反应性相结合形成了各种有用衍生物的基础(参见Frey, H.和Haag, R.的“树枝状聚甘油:一种新型多功能生物相容性材料(DendriticPolyglycerol: A New Versatile B1compatible Material)，，，Rev.Mol.B1tech，90(2002)257-267)。每个分支的端部为羟基官能，这使得超支化聚甘油成为高功能性材料；例如，分子量为5，OOOg.mol 1的分子可具有68个轻基端基。许多聚甘油可商购，应用范围从化妆品到药物控释。例如，聚甘油与脂肪酸部分酯化得到表现为纳米胶囊的两亲材料。这样的纳米胶囊例如可吸收作为客体的极性分子，并且使它们溶解在非极性环境中。生物相容性是包含羟基端基的脂族聚醚结构(包括聚甘油或线性聚乙二醇(PEG))的一个有吸引力的特征，它们被批准用于各种各样的医疗和生物医学应用中。
[0003]如今，超支化聚甘油主要通过在缓慢添加单体的情况下使缩水甘油进行阴离子开环多支化聚合来控制甘油的醚化而进行工业化生产。这样的条件得到的聚合物具有低和窄的多分散性(Mw/Mn= 1.2-1.9)，数均分子量(Mn)高达24，OOOg ^mor113详细而言，超支化聚甘油通常是利用阳离子或阴离子使缩水甘油进行开环聚合而制备的(参见R.Tokar、P.Kubisa和S.Penczek的“缩水甘油的阳离子缩聚:活性单体和活性链端机理的共存(Cat1nic polymerizat1n of glycidol: coexistence of the activatedmonomer and active chain end mechanism)，，，Macromolecules, 27 (1994) 320-322)和A.Sunder、R.Hanselmann、H.Frey、R.Millhaupt的“通过开环多支化缩聚来受控合成超支化聚甘油(Controlled synthesis of hyperbranched polyglycerols by ring-openingmultibranching polymerizat1n)，，, Macromolecules, 32 (1999) 4240-4246)。
[0004]这种多用途材料的应用数量和范围巨大，并且在日益增加(参见Wilms，D.、Stiriba, S.-E.和Frey, H.的“超支化聚甘油:从受控合成生物相容性聚醚多元醇至综合应用(Hyperbranched Polyglycerols:From the Controlled Synthesis ofB1compatible Polyether Polyols to Multipurpose Applicat1ns)，，Acc.Chem.Res.43(2010)，129-141)。最近，例如，已经报道了树枝状聚甘油硫酸盐作为有效的炎症抑制剂的性质(参见Haag, R.等人的“树枝状聚甘油硫酸盐作为炎症多价抑制剂(Dendriticpolyglycerol sulfates as multivalent inhibitors of inflammat1n) ^Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 107 (2010) 19679—19684)。
[0005]德国专利申请DE10211664A1公开了一种制备这样的聚甘油聚合物的方法，该方法包括在含水介质中在水溶性碱性催化剂的存在下使溶液中的缩水甘油进行聚合的步骤和使聚甘油聚合物具有水溶性的化学变化步骤。W02009153529公开了另一种制备丙烯醛聚合物的方法，该方法包括在酸催化剂的存在下使甘油从甘油水溶液中脱水的第一步骤，随后在离子催化剂或自由基引发剂的存在下使得到的物质进行聚合。
[0006]前述方法的一个缺点在于传统的合成技术始于昂贵的缩水甘油一一种需要使烯丙醇进行环氧化的环状化合物。而且，缩水甘油被列为IARC组2A致癌物质，是一种对皮肤、眼睛、粘膜和上呼吸道有刺激性的有毒化合物。显然，始于无毒的、容易获得的甘油来获得超支化聚甘油的方法的途径会更可取。除了无毒，目前巨大的量(2百万吨/年)的甘油作为生物柴油制造以及来自于脂肪酸盐和游离脂肪酸的生产的副产物获得(参见 M.Pagliaro 和 M.Rossi 的“甘油的未来(The Future of Glycerol) ； ” RSCPublishing, Cambridge:2010)。
[0007]回顾上文，所有生产超支化聚甘油的方法都始于缩水甘油的开环多支化聚合(ROMBP)，或者都涉及缩水甘油或缩水甘油衍生物，如甲基丙烯酸缩水甘油酯(参见M.Hu等人的“用于药物递送的具有酯键的生物可降解超支化聚甘油(B1degradable Hyperbranched Polyglycerol with Ester Linkages for DrugDelivery) ” , B1macromolecules 11 (2012), 3552-3561)。
[0008]ROBMP合成方法的另一个缺点在于它仅仅提供最大尺寸约为3?1nm的聚合物，而纳米颗粒生物医学应用的最佳尺寸却是直径为25?lOOnm。目前，提出了一种通过细乳液模板法将生成树结构(spanning structure)从超支化聚甘油(3nm)扩展成纳米凝胶(32nm)和微凝胶(140mm和220mm)来制备不同长度级别的聚甘油颗粒的方法(参见DirkSteinhilber、Sebastian Seiffert、John A.Heyman、Florian Paulus、David A.WeitzRainer Haag 的“纳米和微米级超支化聚甘油(Hyperbranched polyglycerols on thenanometer and micrometer scale)，，，B1materials, 32 (2011) 1311-1316)。
[0009]线性聚甘油通常由碱性二元金属氧化物催化甘油醚化获得。例如，W02010/044531中记载了能够生产高产率的线性聚甘油的CaO基醚化方法。线性聚甘油适合并且被批准作为化妆品或食品添加剂。最近报道了类似的纳米结构的CaO在Ar中、不存在溶剂的情况下、在220 °C下使甘油醚化成双甘油的特殊性质(参见A.M.RUppert、J.D.Meeldi jk、B.ff.M.Kuipers、B.H.Ern6、B.M.Weckhuysen 的“甘油酿化高活性 CaO 基材料:新机理方面以及相关的胶粒形成(Glycerol etherificat1n over highly activeCaO—based materials:new mechanistic aspects and related colloidal particleformat1n) 'Chem.Eur.J.14 (2008) 2016-2024)，而市售的 CaO 活性差。据我们所知，尚未报道基于常规的或纳米结构的CaO催化剂获得超支化聚甘油的途径。本发明提供一种生产树枝状聚甘油的方法，该方法便宜、简单、绿色，而且产率高。后文将呈现本发明的这个优点及其他优点。
【发明内容】
[0010]本发明在后附的独立权利要求中限定。优选的实施方式在从属权利要求中限定。特别地，本发明涉及一种由甘油生产超支化聚甘油的方法，所述方法包括以下步骤:
[0011](a)在容器中添加甘油和CaO基催化剂，
[0012](b)向得到的混合物中灌注惰性气体、优选为二氧化碳，并密封所述反应容器，形成高于大气压I?10巴的压力，优选为高于大气压2?6巴；
[0013](c)在至少100°C但低于反应混合物沸点的反应温度下加热所述反应混合物；
[0014](d)保持所述反应条件直到至少40wt%的甘油进行缩聚并转化成超支化聚甘油，同