胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于胆红素吸附剂领域，具体涉及一种胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联 复合微球及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 胆红素是血红素代谢降解的产物，是一种内源性毒素。在正常的生理条件下，血清 蛋白与胆红素结合，帮助胆红素转移至肝脏后得以排泄。肝病患者由于肝功能失常，胆红素 代谢途径受阻，血液中未结合胆红素含量增高，过高浓度的胆红素尤其是未结合胆红素会 干扰细胞的正常功能，导致全身性中毒症状。当血液中胆红素的浓度超过一定值时，会导致 梗阻性黄疸，甚至发生急性肾功能衰竭。
[0003] 通过血液灌流技术可以有效地清除病患者体中高浓度的胆红素，从而有效地治疗 黄疸等高胆红素血症。具有高吸附容量(亲和性)与良好血液相容性的吸附剂是血液灌流技 术成功的关键。血液灌流清除胆红素用的高分子吸附剂，国内外研究者已进行了一些探索 研究工作。近年来，我国以高分子材料作为血液灌流清除胆红素的吸附剂的研究报道也有 很多，如HB-H-6类大孔阴离子交换树脂和苯乙烯阳离子交换树脂吸附剂、多微孔胺基树脂 吸附剂、高聚物微滤膜等。这些吸附剂各有优势，但也存在许多不可规避的弊端，如离子交 换树脂吸附特异性低，高聚物微滤膜成本较高。陈志萍等采用悬浮聚合方法制得了胺基化 微球（陈志萍，高保娇，杨晓峰.物理化学学报[J]. 2008，24(8): 1417-1424)，利用氨基与胆 红素分子的静电作用，使吸附剂拥有了特异性的吸附，但由于采用直接悬浮聚合，所得微球 过于致密，孔隙率低，比表面积不高，使得吸附效果并不理想。同时，由于微球球径较小(200 微米左右），其在用于血液灌流时需要较大的压力。另一方面，悬浮聚合工艺条件不易控制， 使得产品性质不稳定。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯 交联复合微球及其制备方法，以获得孔隙率和比表面积更大，尺寸可控，性质稳定的血液灌 流中清除胆红素用的高分子吸附剂。
[0005] 本发明所述胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球，是由基体聚合物和胺化 聚甲基丙烯酸缩水甘油酯组成的多孔结构微球，所述基体聚合物为网络模板，所述胺化聚 甲基丙烯酸缩水甘油酯交联于基体聚合物的网络中，基体聚合物与胺化聚甲基丙烯酸缩水 甘油酯的质量比为（1~3): 1。
[0006] 上述胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球，孔隙率为75~90%，比表面积 为7~20m2/g。复合微球尺寸可根据应用需要确定。
[0007] 上述胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球，所述基体聚合物为聚醚砜、聚 苯乙烯、聚偏氟乙烯中的一种。
[0008] 本发明所述胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球的制备方法，工艺步骤如 下：
[0009] (1)聚合反应
[0010] 将1〇~20质量份基体聚合物溶于80~90质量份的溶剂中，待基体聚合物完全溶解 得到基体聚合物溶液，向所述基体聚合物溶液中加入甲基丙烯酸缩水甘油酯、交联剂和引 发剂形成反应体系，对反应体系抽真空除去氧气后，在氮气保护和搅拌下于50~95°C反应 18~24小时，反应结束后停止加热和搅拌，将所得反应液放置18~24小时后过滤，所得滤液 即为聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球制备液；
[0011] 形成反应体系时，甲基丙烯酸缩水甘油酯的加入量为基体聚合物溶液质量的4% ~15%;交联剂的加入量按交联剂与甲基丙烯酸缩水甘油酯的摩尔比为(0.5~2.5): 100计 量；引发剂的加入量按引发剂与甲基丙稀酸缩水甘油酯的摩尔比为(0.25~2.5): 100计量； [0012 ] (2)聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球的制备
[0013] 聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球的制备使用微球制备装置，所述微球制备 装置包括气体控制阀、储液罐、滤网、液体控制阀和针头，所述储液罐为密闭容器，所述气体 控制阀安装在与储液罐顶部连接的进气管上，所述滤网安装在与储液罐底部连接的出液管 上，所述针头安装在与储液罐底部连接的出液管端部的出液口处，所述液体控制阀安装在 与储液罐底部连接的出液管上且位于滤网和针头之间；
[0014] 将步骤(1)所得聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球制备液装入微球制备装置 的储液罐中，然后操作气体控制阀向储液罐中的液面施加恒定气压，并开启液体控制阀使 聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球制备液通过滤网后从微球制备装置的针头中流出 滴落入凝固浴中凝固成聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球，继后将凝固的聚甲基丙烯 酸缩水甘油酯交联复合微球从凝固浴中滤出，用去离子水浸泡去除残留在聚甲基丙烯酸缩 水甘油酯交联复合微球上的溶剂；
[0015] (3)聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球的改性
[0016] 将步骤(2)制备的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球10~20质量份和胺化剂 溶液80~90质量份加入反应容器中，在搅拌下于30~70°C胺化反应18~24小时形成胺化聚 甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球，然后将胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球 从胺化剂溶液中滤出，用去离子水浸泡去除残留在胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合 微球上的胺化剂。
[0017] 上述方法的步骤(2)中，向储液罐中的液面施加恒定气压是为了控制聚甲基丙烯 酸缩水甘油酯交联复合微球制备液的滴出速度，并使滴出速度保持稳定。试验表明，在一定 条件下（聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球制备液粘度一定、针头内径确定），恒定气 压越大，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球制备液的滴速越快。
[0018] 上述方法的步骤(2)中，所述微球制备装置的针头内径为0.5~0.7mm，针头距凝固 浴液面的高度为5~15cm，聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球制备液滴落入凝固浴中 的速度为0.5~3滴/s。
[0019] 上述方法的步骤（1)中，所述基体聚合物为聚醚砜、聚苯乙烯、聚偏氟乙烯中的一 种，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任一种，交联剂为N，N'_ 亚甲基双丙烯酰胺，引发剂为过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈中的任一种;步骤(2)中所述 胺化剂溶液由胺化剂与去离子水以1:3的质量比配制而成，所述胺化剂为乙二胺、I，6-己二 胺、二乙烯三胺中的一种。
[0020] 上述方法中的步骤(2)中，所述凝固浴为20~50°C的去离子水浴。
[0021] 上述方法中，将步骤（1)所得聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球制备液抽真 空或通入氮气进行脱泡处理。
[0022] 上述方法的步骤(2)中，用去离子水浸泡聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球 时所用去离子水的温度为50~60°C，浸泡过程中更换去离子水至少一次;步骤(3)中用去离 子水浸泡胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球时所用去离子水的温度为50~60°C， 浸泡过程中更换去离子水至少一次。
[0023] 本发明所述胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球作为血液灌流中清除胆 红素的吸附剂的应用。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0025] 1、本发明为血液灌流清除胆红素提供了一种吸附和清除效果优良的高分子吸附 剂一一胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球，使用本发明所述胺化聚甲基丙烯酸缩 水甘油酯交联复合微球，对浓度l〇〇mg/L的胆红素溶液中胆红素的吸附量为6~13mg/g，清 除率为75~90%。
[0026] 2、本发明所述方法采用原位聚合的方式，将功能性聚合物聚甲基丙烯酸缩水甘油 酯直接微交联于基体聚合物网络链之间，网络结构使微球拥有较大的孔隙率(75~88%)和 比表面积(7~16m2/g)，同时胺化微球上的氨基可通过静电作用特异性的吸附胆红素，基体 聚合物中的长链疏水结构对同样有一定疏水性的胆红素分子也有较好的吸附能力。
[0027] 3、本发明所述方法通过挤出的形式得到吸附剂微球，微球尺寸可根据应用需要灵 活控制和改变，所得胺化聚甲基丙烯酸缩水甘油酯交联复合微球尺寸宏观可控，更方便使 用。
[0028] 4、本发明所述方法工艺简单易控制，成本低，制备出的胺化聚甲基丙烯酸缩水甘