一种胶体果胶铋的制备方法及其药物组合物黏附性的控制方法
【技术领域】：
[0001] 本申请涉及一种胶体果胶铋的制备及其药物组合物黏附性的控制方法。
【背景技术】：
[0002] 胶体果胶铋为一种果胶与铋生成的组成不定的复合物，作为原料药，属于胃粘膜 保护药，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的 结构片段形成的高分子化合物以及生物大分子酸根形成的新的铋盐类化合物。
[0003] 关于胶体果胶铋的制备方法：申请号为CN92114663.9的专利文件提供了一种胶体 果胶铋药物的制备方法，包括铋盐溶液的配制，果胶软材的制备，胶体果胶铋的制备和精制 等过程。
[0004] 申请号为CN201310330840.X专利文件提供了一种简单，生产流程短的胶体果胶铋 生产工艺。
[0005] 胶体果胶铋化合物，有高选择的黏附性，此黏附性粘附作用的强弱，与受损伤胃肠 黏膜保护作用和杀灭HP的作用呈正比关系，而该化合物的高选择黏附性作用不仅取决于铋 离子，而更大程度也决定于与其结合的酸根，铋离子含量与果胶酸根含量的比例决定其胶 体特性和受损肠胃的粘膜，幽门螺杆菌的高选择性粘附作用，而现有的胶体果胶铋质量检 测方法中，仅对阳离子铋的含量进行控制，未对酸根果胶酸根进行测定，半乳糖醛酸为果胶 酸根降解后的单体，酸和碱能将连接半乳糖醛酸的糖苷键断裂，使其由半乳糖醛酸聚合体 变为半乳糖醛酸单体，故半乳糖醛酸的含量测定，对于控制胶体果胶铋化合物果胶酸根具 有重要的意义。
[0006] 另外，胶体果胶铋或其药物组合物在水中形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中 形成凝胶，具有较强的胶体特性，与溃疡表面具有很强的亲和力，促进溃疡的愈合和炎症的 消失，亦能刺激黏膜上皮细胞分泌粘液和杀灭幽门螺杆菌，可在胃粘膜上形成一层牢固的 保护膜，增强胃粘膜的屏障保护作用。其显著特点在于胶体特性、与受损伤胃肠粘膜和胃肠 疾病的致病菌幽门螺旋杆菌的高选择性粘附作用。此选择性粘附作用的强弱与该类化合物 对受损伤胃肠粘膜的保护作用和杀灭幽门螺旋杆菌的作用呈正相关，即此选择性粘附作用 越强，对受损伤胃肠粘膜保护作用和对幽门螺旋杆菌杀灭作用越强，越有利于根除幽门螺 旋杆菌，越有利于胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，越有利于降低胃肠疾病治愈后的复发率。 与其它胶态铋制剂比较，胶体果胶铋或其药物组合物的胶体特性好，为胶体碱式枸橼酸铋 钾的7.4倍。由此说明，胶体果胶铋或其药物组合物比其它胶态铋制剂临床疗效好与其特性 黏数有关。
[0007] 目前胶体果胶铋原料药的标准主要参照标准为《中国药典》2010年版第二部关于 胶体果胶铋规定，但其中未包括测定特性黏数或半乳糖醛酸的含量等。
[0008] 标准号为WS1-(X-104)_96Z胶体果胶铋新药转正标准规定了原料药胶体果胶铋的 药品标准，但也未对上述指标进行检测。
[0009]中国药典2010版二部胶体果胶铋胶囊部分，公开了其中果胶铋的含量（以铋计)应 为标示量的90-110%，但未对其他指标进行测定。而且对于胶体果胶铋药物组合物不同的 剂型，标准也不同，疗效也不同。
[0010]中国专利102507381提出了胶体果胶铋化合物或其药物组合物(胶囊)的质量检测 方法，通过大量实验表明，胶体果胶铋化合物铋含量为15 ± 2 %和半乳糖含量为60 ± 2 %时， 特性黏数最高为147-154;胶体果胶铋化合物的均匀性为过200目标准筛的筛余物和筛下物 的铋离子含量均应为14-16%，且差值小于1%。但该专利中未给出有关于胶体果胶铋制剂， 尤其是除专利中所提到的剂型之外的胶体果胶铋药物组合物中特性黏数，半乳糖醛酸含量 以及铋离子含量均匀度的控制方法，以提高胶体果胶铋化合物或其药物组合物的黏附性的 方法。
[0011]目前胶体果胶铋传统的生产工艺为:将果胶溶解后与铋盐反应制得。胶体果胶铋 传统的生产工艺存在的缺点是，制备过程繁杂，需要先制备出果胶产品，然后再与铋盐反 应，需要有果胶的干燥和溶胶步骤，过程复杂，所需设备、人力多，生产成本高。且现行的胶 体果胶铋药物制剂(胶囊)的质量控制方法存在对与疗效有关的指标质控不够严谨，以致产 生对疗效较差的产品可控性差的问题，特提出本申请。
【发明内容】
：
[0012] 本申请的目的在于提供一种胶体果胶铋的制备方法；
[0013]本申请的另一个目的在于提供一种包括本申请所述制备方法制备的胶体果胶铋 的药物组合物黏附性的控制方法。
[0014]为了实现上述第一个目的，本申请采用以下技术方案：
[0015] 原料药胶体果胶铋的制备步骤包括（1)铋盐溶液的配制；（2)胶体果胶铋的制备和 (3)精制。
[0016] 优选的，胶体果胶铋的制备方法为：（1)中铋盐溶液的配制方法，将纯化水加入到 反应瓶中，加入硝酸铋；加入氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全（即复测pH恒定） 后，过滤，得滤饼氢氧化铋;再将纯化水、山梨醇投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢 氧化铋加入，搅散后加入氢氧化钾溶液，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；（2)胶体果胶 铋的制备，将步骤（1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加纯化水，室温下加入果胶软 材，加毕，升温至搅拌，保温，再加入纯化水，控温搅拌;反应结束，将反应体系倒入至乙醇 中，搅拌，静置，过滤，适量乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；（3)胶体果胶铋的精制， 将胶体果胶铋粗品湿品加入乙醇中，搅拌，静置，过滤，适量乙醇淋洗，滤饼真空干燥后将产 品粉碎，然后再进行真空干燥，包装，即得胶体果胶铋产品。
[0017] 更优选的，本申请中胶体果胶铋的制备方法为：（1)将166.67g纯化水加入到反应 瓶中，加入硝酸铋29.22g;加入23.78g左右的40%氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完 全（即复测pH恒定）后，过滤，得滤饼氢氧化铋;再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧 杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40 %氢氧化钾溶液50g左右，搅 拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；
[0018] (2)将步骤（1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果 胶软材，加毕，升温至40°C左右搅拌，，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35°C 搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml95%乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟， 过滤，适量95 %乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；
[0019] ⑶将胶体果胶祕粗品湿品加入400ml95%乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过 滤，适量95%乙醇淋洗，滤饼先75°C左右真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95°C真 空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。
[0020]为了实现本申请的第二个目的，本申请的技术方案为：
[0021 ] (1)对本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物或包含本申请制备方法所得的胶 体果胶铋的药物组合物的特性黏数，铋离子含量均匀度以或半乳糖醛酸的含量中的一种或 几种指标进行测定并控制。
[0022] 具体的，对本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物特性黏数和半乳糖醛酸含量 进行测定和控制，并对包含本申请制备方法所得的胶体果胶铋的药物组合物的特性粘数， 铋离子含量均匀度和半乳糖醛酸的含量进行测定并控制。
[0023] (2)本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物或包含本申请制备方法所得的胶体 果胶铋的药物组合物各指标的控制方法为
[0024]特性黏数的测定方法照中国药典2010年版二部附录VIG粘度测定法中的第三法测 定；
[0025] 铋离子含量均匀度照中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度方法控制含量均 匀度；
[0026] 半乳糖醛酸含量的测定方法照中国药典2010二部果胶含量测定项下方法和中国 药典2010年版第二部附录VIIA电位滴定法测定。
[0027] 具体的，
[0028] 所述胶体果胶铋化合物或其药物组合物中
[0029] 特性黏数的测定方法为精密称取本申请制备方法所得的胶体果胶铋化合物或包 含本申请制备方法所得的胶体果胶铋的药物组合物50mg，置于100ml容量瓶中，加水约 30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去 初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏粘度计的球B内，将粘度计垂直固定于恒温温 度为25°C± 0.1 °C的水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口 1、3各接一乳 胶管，夹住管口 3的胶管、自管口 1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开 管口 3，再放开管口 1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m下降 至测定线1112处的