早期乳腺癌的预后预测诊断用基因标记物及其用图
【技术领域】
[0001]本申请要求2013年04月18日提交的韩国专利申请第10-2013-0043160号(申请号)作为优先权，上述说明书全部内容为本申请的参考文献。
[0002]本发明涉及早期乳腺癌的预后预测诊断用基因及其用途，详细而言，涉及用于提供乳腺癌患者的预后预测诊断所需要的信息的TRBCUT细胞受体β链恒定区I ;T cellreceptor beta constant I)、BTN3A2 (嗜乳脂蛋白亚家族 3 成员 A2 ；butyrophilin,subfamily 3，member A2)或 HLA-DPA1 (主要组织相容性复合体 II 类 DP a I ；majorhistocompatibility complex，class II,DP alpha I)的乳腺癌预后预测诊断基因标记物及其用途。
【背景技术】
[0003]通过灵活地运用人类的基因信息，癌症研究正朝着在基因水平上阐明机制的方向发展。特别是，已经达到了利用微阵列基于数万的基因表达模式、基因数的增加或减少的相关信息从宏观的角度来阐明癌细胞特性的程度。这种基因水平的信息分析对于理解有机且复杂的生命现象是极为划时代的方法，认为其今后会进一步得到利用。特别是在癌症这样的复合疾病(complex disease)的情况下，针对少数的特定基因进行分析时容易得到狭溢的结果，重要的是捕捉关于癌症的产生和发展的大型行为模式，因此一定需要基因信息分析。如此作为癌症研究基础的基因信息利用微阵列等基因芯片来制作，网罗性地获得关于数万基因的信息的技术日益发展，尽管存在费用高的缺点，但利用了微阵列的研究活动仍得到广泛开展，同时相关信息的量也暴发性地增长。从2000年中期开始，收集这样的基因信息、将其数据库化并利用如此收集的信息进行2次和3次分析成为生命现象研究的中心点。
[0004]在通常的表达(express1n)基因芯片的情况下，植入有约2万至3万个基因的探针，测定SNP这样的精密信息的微阵列有时具有100万个以上的探针。这样的微阵列的实验方法比较简单且进行了标准化，能够在短时间内获得大量的信息，因此是极为有效的，但所得结果的分析成为核心且困难的瓶颈。针对数万个基因的综合分析与现有的少数基因的分析是无法比拟的，只有不仅具备统计学分析技术而且还具备关于基因的博大知识，才能导出有用的信息。此外，执行大量信息的存储和分析的高性能计算装置也是必要的，还需要相关计算技术。仅习惯于传统的生物学研究范围和实验方法的研究者是难以执行的，因此，韩国国内的现状是，即使基因信息以惊人的速度增加，也无法有效利用。考虑到韩国国内与北美和欧洲相比资金和研究技术力量较为薄弱的情况，积极地利用已公开的基因信息是应该在生物信息学中率先实施的部分。特别是在针对癌症的研究中最为活跃地导入了基因分析，已积累了相当量的相关信息。
[0005]乳腺癌可以自我诊断，在自我诊断的重要性被广泛报道的同时，早期发现的情况较多。对于这样的早期乳腺癌患者，难以确定是否进行手术后抗癌治疗。虽然通过病理学观察能够进行大致的预后预测，但难以对观察结果进行标准化和定量化，预后预测的可靠性低，因此，实际在临床上大多会向早期乳腺癌患者推荐抗癌治疗。抗癌治疗基于其特性会给患者带来极大痛苦，并且对经济支出有要求，但是据推测，在早期乳腺癌的情况下，不需要抗癌治疗的患者为半数以上。因此认为，如果能够通过对早期乳腺癌的特性进行分析来预测患者的预后从而减少不必要的抗癌治疗，则会大幅提高患者的生活质量。正在进行如下研究的开发:利用微阵列在乳腺癌中一次性获得关于数万个基因的表达量的信息，在分子水平上对乳腺癌进行分类，从而阐明与癌症的发生和发展相关的机制。预测早期乳腺癌患者的预后在临床上是重要的，从2000年早期已经开始进行使用微阵列发掘用于预测预后的基因的研究。尽管使用微阵列的研究的费用高，但研究者们还是制作并公开了相当数量的关于乳腺癌组织的表达谱。2002年，对78名患者的早期乳腺癌组织和随访了约10年的患者的生存信息进行了分析，发掘出70个预后预测基因，以此为开端，其后发表了约10种预后预测基因，其中的几个基因得到常用并在临床上应用(Chang，H.Y., et al., Gene express1n signature of fibroblast serum response predicts humancancer progress1n:similarities between tumors and wounds.PLoS B1l 2(2):p.E7(2004) ；van de Vijverj M.J., et al., A gene-express1n signature as a predictorof survival in breast cancer.N Engl J Med 347 (25):1999-2009 (2002) ;van，tVeer, L.J., et al., Gene express1n profiling predicts clinical outcome of breastcancer.Nature 415(6871):530-536(2002) ；ffang, Y.,et al., Gene-express1n profilesto predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer.Lancet 365(9460):671-679(2005) ;Buyse，M.，et al.，Validat1n and clinical utilityof a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer.JNatl Cancer Inst，98 (17):1183-92 (2006) ;Paik，S.，Development and clinical utilityof a 21-gene recurrence score prognostic assay in patients with early breastcancer treated with tamoxifen.0ncologist 12(6):631-635(2007) ；Paik, S., et al., Amultigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breastcancer.N Engl J Med 351 (27):2817-2826 (2004) ;Sotir1u，C.，et al., Gene express1nprofiling in breast cancer:understanding the molecular basis of histologicgrade to improve prognosis.J Natl Cancer Inst 98 (4):262-72 (2006) ；Pawitan, Y., etal., Gene express1n profiling spares early breast cancer patients fromadjuvant therapy:derived and validated in two populat1n-based cohorts.BreastCancer Res 7 (6):R953-964(2005) ；Miller, L.D., et al., An express1n signature forp53 status in human breast cancer predicts mutat1n status, transcript1naleffects, and patient survival.Proc Natl Acad Sci USA，102(38):13550-13555(2005)；Bildj A.H., et al., Oncogenic pathway signatures in human cancers as a guideto targeted therapies.Nature 439(7074):353-357 (2006) ;Teschendorff，A.E.，etal., A consensus prognostic gene express1n classifier for ER positive breastcancer.Genome B1l 7 (10):RlOl(2006) ；Desmedt, C., et al., Strong time dependenceof the 76-gene prognostic signature for node-negative breast cancer patientsin the TRANSBIG multicenter independent validat1n series.Clin Cancer Res13(11): 3207-3214 (2007)) 0 代表性的为 mammaprint (Agendia)和 Oncotype DX (genomichealth)，目前在临床上应用，作为关于预后的参考资料之一仍被较多地使用(vandeVijverjM.J.，et al.，A gene-express1n signature as predictor of survival inbreast cancer.N Engl J Med 347 (25):1999-2009(2002) ;Paik，S.，et al., A multigeneassay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-ngative breast cancer.NEngl J Med 351 (27):2817-2826(2004))。
[0006]本说明书中参考了大量的论文和专利文献，并注明了其引用。被引用的论文和专利文献的公开内容全部作为参考引入本说明书，对本发明所属技术领域的水平和本发明的内容进行更明确的说明。
【发明内容】
[0007]发明所要解决的课题
[0008]为了开发出能够利用包含患者的癌细胞的组织的FFPE试样对早期乳腺癌患者进行预后预测和是否进行抗癌治疗的诊断等的基因诊断系统，本发明人努力进行了深入研究，结果，通过对从早期乳腺癌组织获得的微阵列数据和临床信息进行收集、分析，发掘出了与预后预测相关的