含维生素A、D₃、E溶液制剂及其制备方法

专利名称：：含维生素A、D₃、E溶液制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属生化制药领域，其涉及一种含维生素A、D3、E溶液的制剂及其制备方法，特别是畜牧业用的含维生素A、D3、E溶液制剂及制备方法，
背景技术：
维生素A具有维持正常视觉、保护上皮组织、促进生长发育、促迸类固醇的合成等生理功能。维生素D3的生理功能是维持机体内钙、磷的正常代谢。维生素E的主要作用是调节机体的氧化过程；此外，维生素E与动物的繁殖机能密切相关，具有促进受孕和防止流产，增强抗应激、提高对疾病的抵抗力等。由于维生素A、D3、E均为脂溶性维生素，不溶于水，并对光、热、氧极不稳定，所以日常饲料中或制剂中的A、D3、E较难保存。在畜牧业方面，在日常饲养中，需要补充一定量的维生素A、D3、E，目前使用的维生素A、D3、E品种众多，如市场上的维生素A、D3、E钙粉、维生素A、D3粉、维生素A、D3乳剂、各种饲料添加剂预混料等。上述各种剂型都有一个特点，其只能用于拌料，不能通过饮水补给，因此上述型在使用时存在有混合不均匀、使用不方便等特点，并且在使用过程损失也较大，同时维生素A、D3、E乳剂性质不稳定，会出现分层、絮凝、破裂及酸败等现象，因而会降低其生物利用度，所以有必要开发出一种使用方便、稳定性好的新型维生素A、D3、E溶液制剂。
发明内容本发明的一个目的是要提供一种含维生素A、D3、E口服溶液型制剂，以改善现有制剂的稳定性，减小使用损失，便于使用，提高其生物利用度。本发明的另一个目的是要提供一种含维生素A、D3、E口服溶液型制剂的制备方法。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是含维生素A、D3、E的溶液制剂，其特征在于每100ml成品溶液制剂中包含有250万700万IU的维生素A、50万60万IU的维生素D3、不低于250mg的维生素E、5580ml的增溶剂、3250ml的丙二醇及适量的抗氧剂。上述增溶剂可采用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸脂，药典名称为聚山梨酯80，俗称吐温一80，也可采用丙二醇；抗氧剂可采用叔丁基羟基茴香醚，也可采用二丁基羟基甲苯。一种上述的含维生素A、D3、E的溶液制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤(1)、将维生素A油密封在容器中加热至5060°C，使其溶解；(2)、将维生素D3、维生素E溶解于维生素A油中；(3)、再将增溶剂加热至4560°C，并加入溶解有维生素D3、维生素E的维生素A油，搅拌均匀；(4)、将抗氧剂溶解至丙二醇中，然后将丙二醇加入至上述增溶剂和维生素A的混合物中，加热至4560°C，混合均匀，冷却后充氮分装即可。维生素A具有以下四方面的生理功能①维生素A具有维持正常视觉的重要功能。维生素A是合成视紫质的原料，视紫质存在于人和动物视网膜内的杆状细胞中，是由视蛋白与视黄醛(维生素A醛)结合而成的一种感光物质。如果血液中维生素A水平过低，就不能合成足够的视紫质，从而导致功能性夜盲症。②维生素A具有保护上皮组织(皮肤和黏膜)的健全与完整、促黏膜和皮肤的发育与再生、促进结缔组织中黏多糖的合成、维护细胞膜和细胞器膜(线粒体、溶酶体)结构的完整等功能。维生素A与多种黏多糖的形成有关。当维生素A不足时，黏多糖的合成受阻，引起上皮组织干燥和过度角质化，使上皮组织易被细菌感染而产生一系列的继发病变，尤其是对眼、呼吸道、消化道、泌尿及生殖器官的影响最为明显。③促进生长发育，缺乏时，幼年动物生长停顿，发育不良，骨齿等硬组织生长迟缓、变形。④促进类固醇的合成，缺乏时，胆固醇和糖皮类固醇激素合成减少。维生素D3的生理功能是维持机体内钙、磷的正常代谢。特别是促进小肠对钙、磷的吸收；调节肾脏对钙、磷的排泄；控制骨骼中钙与磷的贮存和血液中钙、磷的浓度等，从而促进骨骼的正常钙化。维生素D3内服或肌内注射均可吸收，但肠内吸收必须有胆汁，尤其是去氧胆酸的存在。维生素D3在体内需经肝脏和肾细胞线粒体酶的催化，在肝脏中转化为最终功能性产物1，2维生素D，5-二羟维生素D3，然后在肾中或通过血液输送到肠、骨骼等组织中发挥其生理作用。体内1，25-二维生素D的生成，受血钙水平的反馈性控制，即血钙含量低时生成多，反之则少。当体内维生素D3缺乏时，肠道对钙、磷的吸收减少，血钙、血磷的浓度下降，因此钙、磷不易在骨组织上沉积，甚至骨盐再溶解，成骨作用发生障碍，软骨不能骨化，使幼年动物发生佝偻病；成年动物特别是怀孕或泌乳动物，不仅成骨动物作用受阻、而且还动员骨钙转入血液，引起骨软症；成年动物还易发生骨质疏松症，易骨折，关节变形；母鸡的产蛋率降低，而且蛋壳易碎；乳牛的乳产量大减。维生素E的主要作用是调节机体的氧化过程。此作用与维生素E在体内对维生素A、C和不饱和脂肪酸等的保护性抗氧化作用有关。这种功能在保护构成生物膜的类脂质的不饱和脂肪酸免受氧化，在维持细胞膜的完整性上起着重要作用。不饱和脂肪酸的过氧化物能损害细胞膜的类脂质，引起细胞破裂，同时还能使细胞内溶酶体破裂，释放出水解酶等，进一步损害细胞和组织。维生素E可增强免疫机能，提高应激能力。当发生应激时，机体内糖皮质激素、肾上激素的释放量增加。这些激素使成熟和已经分化的淋巴器官中的环磷酸腺苷的含量升高，淋巴细胞的免疫功能下降。维生素E能，低血糖中糖皮质激素的含量，维生素E可抑制了淋巴器官中的环磷酸腺苷的含量升高，增强免疫功能。维生素E与动物的繁殖机能密切相关，具有促进性腺发育，促成受孕和防止流产等作用。本发明的有益效果是本发明的维生素A、D3、E口服溶液通过增溶的原理，使有效成分能通过增溶剂的作用形成胶团，对维生素A、D3、E起到有效的保护作用，避免使用过程中有效成分的损失，同时也使维生素A、D3、E在水中能均匀分布，大大增加溶解度，有利于日常补充维生素A、D3、E，可通过饮水的途径来给畜禽补充脂溶性维生素，具有操作方便、功效良好的特点。下面结合实施例对本发明进一步说明。具体实施方式实施例1每100ml含维生素A、D3、E的溶液制剂中包含有250万IU的维生素A、50万IU的维生素D3、250mg的维生素E、61ml的聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸脂、36ml的丙二醇及适量的叔丁基羟基茴香醚。实施例2每100ml含维生素A、D3、E的溶液制剂中包含有500万IU的维生素A、60万IU的维生素D3、280mg的维生素E、80ml的聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸脂、50ml的丙二醇及适量的二丁基羟基甲苯。实施例3将维生素A油密封在容器中加热至5060°C，使其溶解；将维生素D3、维生素E溶解于维生素A油中；再将聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸脂加热至4560°C，并加入溶解有维生素D3、维生素E的维生素A油，搅拌均匀；将抗氧剂溶解至丙二醇中，然后将丙二醇加入至上述聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸脂和维生素A的混合物中，加热至4560°C，混合均匀，冷却后充氮分装即可得到本发明的含维生素A、D3、E的溶液制剂。将带包装的维生素A、D3、E溶液(100ml:维生素A250万IU)样品三个批号，分别进行光照试验、加速试验及长期试验(有效期考察试验)，以考察项目有性状、色泽、澄清度、含量。一、光照试验为了科学、客观地评价维生素A、D3、E溶液(100ml:维生素A250万IU/ml)的稳定性。我们采用光加速试验法对该制剂进行稳定性试验，为本产品的包装及储存提供必要的资料。结果报告如下。1、仪器光照培养箱SHH-250G，珠海科尔迈测试设备有限公司电子天平(FA2104N)，上海精密科学仪器有限公司UV-1206分光光度计，日本岛津公司LC200高效液相色谱仪，上海精密科学科学仪器有限公司GC9160气相色谱仪，上海禾工科学仪器有限公司2、药品与试剂维生素A、D3、E溶液(100ml:维生素A250万IU/ml，批号1，2，3)环乙烷，抗坏血酸，乙醇，乙醚，正三十二垸，正己烷。3、试验方法取连续三个批次的维生素A、D3、E溶液，按市售包装放置在光照培养箱中，于4500士500LX的条件下放置10天，在试验期间的第5、IO天取样一次，按稳定性重点考察项目检测。4、试验数据及结果见表1、表2。表l.三批维生素A、D3、E溶液的含量观察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2.三批维生素A、D3、E溶液的性状、色泽、澄清度观察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>5.结论从表l、表2结果表明，连续三个批次的维生素A、D3、E溶液，按市售包装在光照培养箱中，于4500士500LX的条件下放置10天，在试验期间的第5、IO天各取样一次，按稳定性重点考察项目检测，性状、色泽、澄清度、含量检测结果均符合要求。因此，本产品在遮光、密封保存条件下，性质较稳定。二、加速试验为了科学、客观地评价维生素A、D3、E溶液(100ml:维生素A250万lU/ml)的稳定性。我们采用加速试验法对该制剂进行稳定性试验，通过对该制剂在超常条件的作用下，加速药物制剂的化学或物理变化，预测药物制剂的稳定性，作为生产、运输及储存提供必要的资料。结果报告如下。1.仪器电子天平(FA2104N)，上海精密科学仪器有限公司隔水式电热恒温培养箱(WGP)，珠海科尔迈测试设备有限公司UV-1206分光光度计，日本岛津公司LC200高效液相色谱仪，上海精密科学科学仪器有限公司GC9160气相色谱仪，上海禾工科学仪器有限公司2.药品与试剂维生素A、D3、E溶液(批号l，2，3);环乙垸，抗坏血酸，乙醇，乙醚，正己垸，正三十二垸。3.试验方法连续三个批次的维生素A、D3、E溶液，按市售包装，在40±2°C，相对湿度75±5%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度土2。C，相对湿度±5%，并能对真实温度与相对湿度进行监测。在试验期间每一个月(30天)取样一次，按稳定性重点考察项目检4.试验数据及结果4丄性状、澄清度观察，见表3。表3.三批维生素A、D3、E溶液的性状、澄清度观察<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>4.2含量测定按《维生素A测定法》、《维生素D测定法》、《维生素E测定法》测定，试验数据及结果见表4。表4.三批维生素A、D3、E溶液的标示量百分含量<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>5.结论从表3、表4数据表明，连续三个批次的维生素A、D3、E溶液，按市售包装，在40士2。C，相对湿度75±5%的条件下放置六个月，在试验期间每一个月(30天)取样一次，按稳定性重点考察项目检测，性状色泽、澄清度、含量测定结果均符合要求。本发明的含维生素A、D3、E的溶液制剂属于治疗兼保健型产品，其不仅能提供动物日常所需的维生素A、D3、E，同时能治疗动物的维生素A、D3、E缺乏症。权利要求1.含维生素A、D3、E的溶液制剂，其特征在于每100ml成品溶液制剂中包含有250万～700万IU的维生素A、50万～60万IU的维生素D3、不低于250mg的维生素E、55～80ml的增溶剂、32～80ml的丙二醇及适量的抗氧剂。2.根据权利要求1所述的含维生素A、D3、E的溶液制剂，其特征在于所述增溶剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸脂或丙二醇。3.根据权利要求1所述的含维生素A、D3、E的溶液制剂，其特征在于所述抗氧剂为叔丁基羟基茴香醚或二丁基羟基甲苯。4.一种权利要求1所述的含维生素A、D3、E的溶液制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤(1)、将维生素A油密封在容器中加热至5060。C，使其溶解；(2)、将维生素D3、维生素E溶解于维生素A油中；(3)、再将增溶剂加热至456CTC，并加入溶解有维生素D3、维生素E的维生素A油，搅拌均匀；(4)、将抗氧剂溶解至丙二醇中，然后将丙二醇加入至上述增溶剂和维生素A的混合物中，加热至456(TC，混合均匀，冷却后充氮分装即可。全文摘要本发明公开了一种含维生素A、D₃、E的溶液制剂，其中每100ml成品溶液制剂中包含有250万～700万IU的维生素A、50万～60万IU的维生素D₃、不低于250mg的维生素E、55～80ml的增溶剂、32～80ml的丙二醇及适量的抗氧剂；本发明还公开了该制剂的制备方法，该方法包括如下步骤将维生素A油加热溶解；将维生素D₃、维生素E溶解于维生素A油中；再将增溶剂加热，加入溶解有维生素D₃、维生素E的维生素A油；将抗氧剂溶解至丙二醇中，然后将丙二醇加入至上述混合物中，加热混合均匀即可。本发明有利于日常补充维生素A、D₃、E，可通过饮水的途径来给畜禽补充脂溶性维生素，具有操作方便、功效良好的特点。文档编号A23K1/16GK101156648SQ20071003125公开日2008年4月9日申请日期2007年11月5日优先权日2007年11月5日发明者梁伟洪,梁添发申请人:中山市天天动物保健科技有限公司