专利名称：噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类新的噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法，该衍生物具有优良的抗菌、杀 虫性能。
背景技术：
三聚氯氰是一种重要的有机化工原料和中间体，其三嗪环上的三个氯原子均可以发生亲 核取代反应，但由于三个氯原子的活泼程度不同，使得三聚氯氰的亲核取代反应具有分级可 控性，通过控制温度及工艺条件可以得到具有不同用途的单、二及三取代衍生物[Tetrahedron, 2006， 62 (41)， 9507-9522]。目前，该类衍生物主要应用于染料工业、农用化学品工业、医药工 业和石化助剂工业等，主要被用作除草剂、杀菌剂、杀虫剂、新型阻燃绝缘高聚物材料的主 要原料、荧光增白剂、活性染料、医药以及新型多功能润滑油添加剂等[化学工业与工程技术， 2001,22(2): 5 9]。1，3,4-噻二唑类化合物的环状结构中具有"碳氮硫"基本结构骨架，该结构能作为活性中 心螯合生物体中的某些金属离子，因而具有较好的组织细胞通透性，从而可以较好地发挥药 效。研究表明，该类化合物具有较好的生物活性，可以作为抗菌剂、杀虫剂以及植物生长调 节剂广泛应用于医药、农药领域中[Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2005, 13(3)， 219 222]。因此，将1,3,4-噻二唑类化合物接枝到三嗪环上，制备一种具有较高生物活性的三嗪类衍 生物引起了许多研究者的重视。目前该类化合物的制备方法主要有以1,3,4-噻二唑类衍生物为 母体和以1,3,5-三嗪环为母体两种。许多研究者制备了一系列1,3，4-噻二唑并[3,2-a]-l,3,5-三嗪衍生物，研究表明，稠合后的 衍生物，具有杀菌、杀藻、除草活性和抗疟、抗炎退热、止痛等作用[化学研究与应用,2005,17(1), 11 14]。该类方法以1,3,4-噻二唑类衍生物为母体，反应过程中需形成三嗪环，难度较大， 且该类方法工艺复杂，原料昂贵，产率较低，个别方法危险性较大，不适合工业化生产。此外，许多研究者以1,3,5-三嗪环为母体，通过亲核取代反应将各类杂环化合物接枝到三 嗪环上，得到了一系列具有较高生物活性的取代基均三嗪衍生物，该法工艺简单，成本低， 产率高，适合工业化生产。US 6756342公开了一类取代的噻吩并环垸(烯)基氨基-l，3，5-三 嗪类化合物以及该化合物作为除草剂的应用。US 6774235公开了一类具有抑制HIV病毒繁殖 作用的取代基-l,3，5-三嗪类化合物。但以1,3,4-噻二唑类化合物为取代基的三嗪类衍生物却未见相关报道。
发明内容
本发明提供一类新的噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法，该衍生物具有优良的抗菌、抑 菌性能，且该工艺具有操作简便、条件温和、成本低、产率高等优点。为实现这样的目的，本发明的技术方案中采用2-巯基-5-取代基-l,3，4-噻二唑盐与来源充 足、价格低廉的三聚氯氰反应，得到了一系列噻二唑均三嗪衍生物。本发明是通过如下措施来实现的本发明涉及的新的噻二唑均三嗪衍生物，其化学结构通式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
其中R！代表Cw的烷基或d.6烷基巯基或d-6烷基酰胺基或Cw烷基氨基或d-6烷基羧基；R2代表的垸基或CL6垸基巯基或Cw烷基酰胺基或CL6垸基氨基或Cw烷基羧基; R3代表d.6的烷基或d-6垸基巯基或CL6烷基酰胺基或d-6垸基氨基或d-6垸基羧基。本发明制备式(i )、 (n)、 (III)化合物的反应原理如下N—N(III)其中M+代表Na+或K+;R代表d.6的垸基或d-6烷基巯基或C"垸基酰胺基或Cw烷基氨基或d.6烷基羧基。本发明制备式(i )、 (n)、 (in)化合物的方法如下称取2-巯基-5-取代基-l，3,4-噻二唑盐溶于溶剂(2-巯基-5-取代基-l,3,4-噻二唑盐与溶剂的摩尔比为i : io i : ioo)，称取三聚氯氰溶于溶剂(三聚氯氰与溶剂的摩尔比为l : io i :30)，在搅拌条件下，将三聚氯氰的溶液滴加入2-巯基-5-取代基-l，3,4-噻二唑盐的溶液中，30 分钟内滴完，在一5 卯'C下恒温反应1.5 10小时，然后减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离即得产品。制备式(i )、 (n)、 (m)化合物的方法中，三聚氯氰与2-巯基-5-取代基-i,3，4-噻二唑盐的摩尔比为1 : 1 1 : 3。制备式(i )、 (n)、 (ni)化合物的方法中，溶剂为丙酮或甲苯或四氢呋喃或苯或i,4-二氧六环。本发明将2-巯基-5-取代基-l，3，4-噻二唑盐与来源充足、价格低廉的三聚氯氰进行反应，合成成本低，工艺简单，条件温和，产率高，得到的式(i )、 (ii)、 (m)新化合物具有优良 的抗菌、抑菌性能。本发明式(i)、 (ii)、 (in)新化合物可以作为抗菌剂、杀虫剂应用于医药、农药领域中。
具体实施例方式为了更好地理解本发明的技术方案，以下通过具体的实施例作进一步详细描述。 实施例1:称取3.08g (0.02mol)甲基巯基噻二唑钠盐溶于20ml丙酮，加入到装有温度计、搅拌装 置的250ml的四口瓶中。称取3.70g (0.02mol)三聚氯氰，并用20ml丙酮溶解，然后在搅拌 条件下，将三聚氯氰的丙酮溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在一5'C，恒 温反应1.5小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V*: Viffi -1 : 10) 混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-巯基)-l,3，5-均三嗪。MS (ESP) m/z: 280 (M);元素分析(C6H3N5S2C12): %C: 25.83 (25.72); %H: 1.081 (1.089); %N: 25.17 (25.00); %S: 22.% (22.89)(括号内为计算值)。 实施例2:称取3.94g C0.02mo1) 2-乙酰氨基-5-巯基-l,3,4-噻二唑钠盐溶于20ml 1,4-二氧六环，加入 到装有温度计、搅拌装置的250ml的四口瓶中。称取3.70g(0.02mol)三聚氯氰，并用20ml 1,4-二氧六环溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的1，4-二氧六环溶液滴加到四口瓶中，30分 钟内滴完，反应温度控制在Ot:，恒温反应2小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(v苯v iB =1 : io)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品2-(5-乙酰氨基-l，3,4-噻二唑-2-巯基)-l,3,5-均三嗪。 MS(ESP)m/z: 323 (M);元素分析(C7H4N60S2C12): %C: 26.83 (26,01); %H: 1.221 (1.248); %N: 25.87(26.01); %0: 5.071 (4.950); %S: 19.99 (19.85)(括号内为计算值)。实施例3:称取3.44g (0.02mol) 2,5-二巯基-1，3，4-噻二唑单钠盐溶于20ml四氢呋喃，加入到装有温 度计、搅拌装置的250ml的四口瓶中。称取3.70g (0.02mol)三聚氯氰，并用20ml四氢呋喃 溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的四氢呋喃溶液滴加入四口瓶中，30分钟内滴完，反 应温度控制在5'C，恒温反应1.5小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇 (V苯V乙醇=1 : 10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品2-(5-巯基-l,3,4-噻二 唑-2-巯基)-l，3，5-均三嗪。MS (ESP)m/z: 298 (M);元素分析(C5HN5S3C12): %C: 20.30 (20.14); %H: 0.332 (0.338); %N: 23.36 (23.50); %S: 23.85 (23.77)(括号内为计算值)。 实施例4:称取6.16g (0.04mol)甲基巯基噻二唑钠盐溶于40ml甲苯，加入到装有温度计、搅拌装 置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g (0.02mol)三聚氯氰，并用20ml甲苯溶 解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的甲苯溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度 控制在35。C，恒温反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯 V乙醉=1 : IO)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品2,4-二(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-巯基)-l,3，5-均三嗪。MS (ESP) m/z: 376鋒元素分析(C9H6N7S4C1): %C: 28.61 (28.75); %H: 1.592 (1.609); %N: 26.27 (26.09); %S: 34.01 (34.12)(括号内为计算值)。 实施例5:称取7.88g (0.04mol) 2-乙酰氨基-5-巯基-l，3，4-噻二唑钠盐溶于40ml 1，4-二氧六环，加入 到装有温度计、搅拌装置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g (0.02mol)三聚氯 氰并用20ml 1，4-二氧六环溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的1,4-二氧六环溶液滴加到四 口瓶中，30分钟内滴完，反应温度控制在4(TC，恒温反应5小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄 色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯V iB =1 : 10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目 的产品2,4-二(5-乙酰氨基-1,3，4-噻二唑-2-巯基)-1,3,5-均三嗪。MS(ESP)m/z: 462 (M);元素分析(CnH8N902S4Cl): %C: 28.83(28.60); %H: 1.712(1.745); %N- 27.48(27.29); %0: 6.904 (6.927); %S: 28.01 (27.77)(括号内为计算值)。 实施例6:称取6.88g (0.04mol) 2,5-二巯基-1，3,4-噻二唑单钠盐溶于40ml四氢呋喃，加入到装有温 度计、搅拌装置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g (0.02md)三聚氯氰并用 20ml四氢呋喃溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的四氢呋喃溶液滴加到四口瓶中，30分 钟内滴完，反应温度控制在45'C，恒温反应4小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体， 以苯/乙醇(V苯V乙醉=1 : 10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品2，4-二(5-巯基-l，3,4-噻二唑-2-巯基)-l,3,5-均三嗪。MS (ESP)m/z:412(M);元素分析(C7H2N7S6C1): %C: 24.58 (24.40); %H: 0.482 (0.489); %N: 23.72 (23.80); %S: 46.91 (46.70)(括号内为计算值)。 实施例7:称取9.24g (0.06mol)甲基巯基噻二唑钠盐溶于60ml甲苯，加入到装有温度计、搅拌装 置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g (0.02mol)三聚氯氰，并用20ml甲苯溶 解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的甲苯溶液滴加到四口瓶中，30分钟内滴完，反应温度 控制在80'C，恒温反应8小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(V苯 V乙醇=1 : 10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品2,4,6-三(5-甲基-1，3,4-噻二唑 -2-巯基)-1，3，5-均三嗪。MS (ESP)m/z: 472 (M);元素分析(C12H9N9S6): %C: 30.79 (30.55); %H: 1.906 (1.923); %N: 26.60 (26.73); %S: 40.95 (40.79)(括号内为计算值)。 实施例8:称取U.83g (0.06mol) 2-乙酰氨基-5-巯基-l，3,4-噻二唑钠盐溶于60ml 1，4-二氧六环，加 入到装有温度计、搅拌装置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g (0.02mol)三聚 氯氰并用20ml 1,4-二氧六环溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的1,4-二氧六环溶液滴加到 四口瓶中，反应温度控制在卯'C, 30分钟内滴完，恒温反应IO小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体，以苯/乙醇(v * : v i醇=1: io)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品2，4，6-三(5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-巯基)-1,3，5-均三嗪。 MS(ESP)m/z:601(M);元素分析(C,5HnNu03S6): %C: 30.17 (29.99); %H: 2.004(2.013);跳28.15 (27.98); %0: 7.958 (7.990); %S: 32.41 (32.03)(括号内为计算值)。 实施例9:称取U.29g C0.06mo1) 2，5-二巯基-1,3，4-噻二唑单钾盐溶于60ml四氢呋喃，加入到装有温度计、搅拌装置以及回流冷凝管的250ml的四口瓶中。称取3.70g (0.02mol)三聚氯氰并用 20ml四氢呋喃溶解，然后在搅拌条件下，将三聚氯氰的四氢呋喃溶液滴加到四口瓶中，30分 钟内滴完，反应温度控制在7(TC，恒温反应9小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体， 以苯/乙醇(V苯V乙醇=1 : 10)混合液为淋洗液，通过硅胶柱分离得到目的产品2，4，6-三 (5-巯基-l ,3,4-噻二唑-2-巯基)-l ,3，5-均三嗪。 MS (ESP) m/z: 466 (M);元素分析(C9H3N9S9): %C: 23.37 (23.20); %H: 0.634 (0.649); %N: 27.19 (27.07); %S: 49.26 (49.08)(括号内为计算值)。实验例抗菌性能研究选取大肠杆菌为受试菌种，用接种针挑取一环大肠杆菌，接种到经过灭菌处理的琼脂培 养基中，将其放入培养箱，37'C培养24h。取经过纯化处理的实施例1 例9样品，分别用无水乙醇溶解，用二次蒸馏水稀释，配制 成500pg/ml的样品溶液。取滤纸剪成直径为2cm的圆形，浸没于20。C的样品溶液中30s，取出用玻璃平板挤压一 次。在培养皿中加入20mL培养基，涂大肠杆菌，凝固后放置滤纸片，培养箱内37。C下培养 24h，观察结果。研究结果表明噻二唑均三嗪衍生物对大肠杆菌具有优异的抗菌和抑菌性能。
权利要求
1.一类新的噻二唑均三嗪衍生物，其特征在于其结构式如下id="icf0001" file="S2008100150906C00011.gif" wi="120" he="151" top= "40" left = "61" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1代表C1-6的烷基或C1-6烷基巯基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基或C1-6烷基羧基；R2代表C1-6的烷基或C1-6烷基巯基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基或C1-6烷基羧基；R3代表C1-6的烷基或C1-6烷基巯基或C1-6烷基酰胺基或C1-6烷基氨基或C1-6烷基羧基。
2. 如权利要求l所述化合物的应用，其特征在于应用于医药及农药领域。
3. —种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于其制备方法如下称取2-巯基-5-取代基-l,3,4-噻二唑盐溶于溶剂(2-巯基-5-取代基-l,3，4-噻二唑盐与溶剂的摩尔比为i: io i: ioo)，称取三聚氯氰溶于溶剂(三聚氯氰与溶剂的摩尔比为i: io i :30)，在搅拌条件下，将三聚氯氰的溶液滴加入2-巯基-5-取代基-l,3，4-噻二唑盐的溶液中，30z—s分钟内滴完，在一5 90。C下恒温反应1.5 10小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色粉末状固体， 通过硅胶柱分离即得产品。
4. 如权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于三聚氯氰与2-巯基-5-取代基-l,3,4-噻二唑盐的摩尔比为i : i i : 3。
5. 如权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于溶剂为丙酮或甲苯或四氢呋喃或苯或 1,4-二氧六环。
6. 如权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于2-巯基-5-取代基-l,3,4-噻二唑盐为2-巯基-5-取代基-l,3,4-噻二唑钠盐或2-巯基-5-取代基- l，3,4-噻二唑钾盐。
全文摘要
本发明涉及一类新的噻二唑均三嗪衍生物及其制备方法。以1，3，4-噻二唑类衍生物和三聚氯氰为原料，通过亲核取代反应将噻二唑类衍生物接枝到三嗪环上，得到一类噻二唑均三嗪衍生物。该工艺合成成本低，产率高，反应条件温和，且该类化合物具有良好的生物活性，可作为抗菌剂、杀虫剂，广泛应用于医药、农药领域中。
文档编号A01P1/00GK101250186SQ200810015090
公开日2008年8月27日 申请日期2008年4月10日 优先权日2008年4月10日
发明者霞 孟, 孟广友, 李树英, 段洪东, 王利振, 秦大伟, 赵光森, 高祥会 申请人:山东轻工业学院