专利名称：用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物的制作方法
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本申请要求2007年3月26日提交的美国临时申请60/920,099的优先权。
发明领域 本发明提供了用于治疗或预防糖尿病和相关病症的方法和药物组合物，其包括施用有效量的普罗布考单酯特别是单琥珀酸酯或其药学上可接受的盐或衍生物。
背景技术：
糖尿病(diabetes)也称为糖尿病(diabetes mellitus)，是特征为由胰岛素分泌和/或胰岛素作用的绝对或相对受损引起的高血糖的综合征(TheMerck Manual of Diagnosis and Therapy(默克诊断和治疗手册)，第17版，第2部分，第13章；Berkow，R.、Beers，M.H.和Burs，M.编辑；JohnWiley & Sons，1999)。糖尿病被表征为正常的胰岛素相关的葡萄糖利用的进行性破坏。为了能够正确地起作用，身体的葡萄糖利用必须包括平衡的胰腺胰岛素输出，以将葡萄糖有效运输至其他器官和组织进行储存。任何胰岛素不平衡或敏感性损失均可造成导致糖尿病的慢性葡萄糖过剩。
在2006年，根据世界卫生组织，全世界至少1.71亿人患有糖尿病。其发病率正快速增加，并且估计到2030年，这一数字将加倍。糖尿病在全世界都有发生，但是在较发达的国家更为普遍(尤其是2型)。
至少20年来，北美的糖尿病率显著增加。根据美国糖尿病协会，估计美国总共有2080万人(人口的约7.0％)患有一种或另一种形式的糖尿病，并且在这些人中，约620万人未被确诊。(http://www.diabetes.org/diabetes-statistics/prevalence.jsp)。此外，预计约5400万人目前是糖尿病前期。
空腹血浆葡萄糖测试(Fasting Plasma Glucose Test，FPG)或口服葡萄糖耐量测试(Oral Glucose Tolerance Test，OGTT)用于诊断糖尿病前期或糖尿病。对于FPG测试，空腹血液葡萄糖水平介于100和125mg/dl之间预示糖尿病前期。空腹血液葡萄糖水平为126mg/dl或更高指示糖尿病。在OGTT测试中，人的血液葡萄糖水平在禁食后和饮用富含葡萄糖的饮料两小时后测量。如果两小时血液葡萄糖水平介于140和199mg/dl之间，则测试人具有糖尿病前期。如果两小时血液葡萄糖水平为200mg/dl或更高，则测试人具有糖尿病。
存在若干类型的糖尿病。在1型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)或幼年起病型糖尿病或自身免疫性糖尿病)中，患者产生很少或不产生胰岛素(调节葡萄糖利用的激素)，因为免疫系统攻击制造和释放胰岛素的胰腺中的细胞。随着这些细胞的死亡，血糖水平升高。一般而言，1型糖尿病的临床特征为高血糖和发展糖尿病酮症酸中毒(DKA)的倾向，其中胰腺产生很少或不产生胰岛素。因此，具有1型糖尿病的人需要胰岛素注射。1型糖尿病占所有诊断的糖尿病病例的5％至10％，其通常影响儿童，但成人也可发展该病。自身免疫、遗传和环境因素与此类型糖尿病的发展有关。
2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或成人型糖尿病，通常在生命的较晚阶段发展。身体中仍然产生胰岛素，但是器官和组织丧失了其有效响应胰岛素的能力。尽管2型糖尿病也以高血糖和胰岛素抵抗为特征，但是它通常与内脏/腹部肥胖有关，具有很少或没有酮症酸中毒的倾向。2型糖尿病通常诊断于大于30岁的患者，并且具有相对于血浆葡萄糖水平的显著的但是变化的胰岛素分泌水平。CDC估计2型糖尿病可能占所有诊断的糖尿病病例的约90％至95％。2型糖尿病的危险因素包括年龄大、肥胖、糖尿病家族史、妊娠糖尿病的先史、减少的葡萄糖耐量、缺乏体力活动(physical inactivity)和种族/民族。非裔美国人、西班牙裔/拉美裔美国人、美洲印第安人和一些亚裔美国人以及太平洋岛民尤其具有2型糖尿病高风险。
妊娠糖尿病是第三种类型的糖尿病，其在所有孕妇的约4％中发展-每年美国约135,000例-并且通常随着怀孕结束而结束。一小百分比的糖尿病还可由特定的遗传综合征、手术、药物、营养不良、感染和其他疾病引起。
此外，数百万人具有一种称为糖尿病前期的状态。他们具有高于正常的血糖水平，但还未高到足以临床上确定为糖尿病。这些人具有发展成2型糖尿病的极高风险。已认为受损的空腹葡萄糖(IFG)和受损的葡萄糖耐量(IGT)二者是从正常的葡萄糖耐受(NGT)向2型糖尿病转变的中间状态，并被称为“糖尿病前期”。它们与进展为2型糖尿病的高风险相关。肝葡萄糖产生(HGP)是空腹血浆葡萄糖(FPG)的主要决定因素。已证实，在非糖尿病范围内，空腹血浆葡萄糖(FPG)浓度的上升与肝葡萄糖产生(HGP)的温和下降和葡萄糖清除速率的显著下降相关。在空腹状态期间，葡萄糖清除的下降造成FPG浓度的增加，FPG浓度的增加刺激基础胰岛素分泌。而空腹血浆胰岛素浓度的上升抑制HGP，进而减弱FPG的上升。这些受治疗者中的高空腹血液葡萄糖因而可通过葡萄糖清除的下降来解释。(Rucha Jani，abstract of AmericanAssociation of Clinical Endocrinologists Sixteenth Annual Meeting andClinical Congress(美国临床内分泌学家协会第十六届年会和临床会议摘要)，2007年4月11-16日，Washington State Convention & TradeCenter，Seattle.)。
与糖尿病相关的葡萄糖的慢性过剩损害身体的血管，并可导致许多相关病症。一般而言，血浆中的高葡萄糖水平(高血糖)可导致高于正常量的特殊血红蛋白HbA1c。随糖尿病发生的持续的或不受控制的高血糖与增加的和过早的发病率和死亡率相关。通常，异常的葡萄糖稳态与肥胖、高血压和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化、以及其他代谢和血液动力学疾病既直接相关又间接相关。2型糖尿病患者具有显著增加的大血管和微血管并发症风险。在极端情形中，糖尿病可造成肢体截肢和死亡。
糖尿病在美国还是肾衰竭的首要原因(参见American Kidney Fund，2007；Middleton等人(2006)The unrecognized prevalence of chronickidney disease in diabetes(糖尿病中未认识到的慢性肾疾病的流行).Nephrology Dialysis Transplantation 21(1)88-92)。事实上，所有肾衰竭病例中的近45％是由糖尿病引起的。药物和饮食可帮助管理糖尿病和预防并发症，但是一些人即使具有良好的医疗仍会发展肾疾病。
CDC报告的与糖尿病相关的其他状态包括神经系统疾病，其通常包括感觉受损或足或手疼痛、食物在胃中的消化变慢、腕管综合征和其他神经问题；牙周疾病，一类可导致牙齿脱落的牙龈疾病；怀孕并发症，其包括先天性畸形和胎儿死亡；和其他并发症诸如糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷。许多具有胰岛素抵抗或2型糖尿病的患者还经常具有一起被称作X综合征或代谢综合征的多种症状。
糖尿病的现有治疗 葡萄糖稳态、脂质代谢、肥胖和高血压的治疗控制在糖尿病的临床管理和治疗中一直被认为是极为重要的。胰腺的胰岛素产生的缺乏使得1型糖尿病特别难以控制。治疗一般需要严格的生活方式制度，包括每天多次的胰岛素注射。
用于管理2型糖尿病的现有药物一般属于五类化合物双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、苯甲酸衍生物和α-葡糖苷酶抑制剂。认为双胍类诸如二甲双胍阻止过多的肝糖异生(hepatic gluconeogenesis)。认为噻唑烷二酮类通过增加外周葡萄糖处置速率而发挥作用。磺酰脲类诸如甲苯磺丁脲和格列本脲、苯甲酸衍生物诸如瑞格列奈和α-葡糖苷酶抑制剂诸如阿卡波糖主要通过刺激胰岛素分泌降低血浆葡萄糖。
广泛使用的药物治疗包括施用美格列奈或磺酰脲类(如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，它们是胰岛素促分泌素。这些药物通过刺激胰腺β-细胞分泌更多胰岛素来增加胰岛素的血浆水平。施用胰岛素和/或胰岛素促分泌素可造成危险的低血浆葡萄糖水平，并且可发生增加水平的胰岛素抵抗。
双胍类是广泛用来治疗2型糖尿病的另一类药物。两种最知名的双胍类苯乙双胍和二甲双胍造成一定程度的高血糖校正而没有引起低血糖的风险。但是，苯乙双胍和二甲双胍可诱导乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮类)可缓解高血糖和2型糖尿病的其它症状。这些药剂在2型糖尿病的多个动物模型中显著增加肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素敏感性，造成升高的血浆葡萄糖水平的部分或完全校正而不发生低血糖。目前市售的格列酮类(罗格列酮和吡格列酮)是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ亚型的激动剂。一般认为PPAR-γ激动作用是观察到的格列酮类改善胰岛素敏感的原因。
普罗布考衍生物 普罗布考衍生物已被开发作为治疗剂，例如，用于治疗心血管疾病和作为抗炎剂。普罗布考含有两个羟基并可被修饰以形成单取代的或双取代的衍生物。已报道普罗布考的单酯和醚可用于治疗治疗炎性疾病，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘和皮炎。使用普罗布考的单取代的衍生物治疗移植排斥的方法也已报道。参见美国专利第6,670,398和7,087,645号。
授予Parthasarathy的美国专利第5,262,439号公开了具有增加的水溶性的普罗布考类似物，其中羟基中的一个或两个被增加化合物水溶性的酯基取代。一系列法国专利公开了某些普罗布考衍生物是降胆固醇剂和降血脂剂FR 2168137(双4羟基苯硫代烷酯)；FR 2140771(普罗布考的萘满基苯氧基烷酸酯(tetralinyl phenoxy alkanoic ester))；FR2140769(普罗布考的苯并呋喃氧基烷酸衍生物)；FR 2134810(双-(3-烷基-5-叔-烷基-4-噻唑-5-羧基)苯硫代)烷；FR 2133024(双-(4烟酰氧基苯硫代)-丙烷；和FR 2130975(双(4-苯氧基烷酰氧基)苯硫代)烷)。
授予Shiongi Seiyaku Kabushiki Kaisha的欧洲专利第0348203号公开了抑制LDL的变性和巨噬细胞对LDL的掺入的酚硫醚(phenolicthioether)。这些化合物的异羟肟酸衍生物公开于授予Shiongi SeiyakuKabushiki Kaisha的欧洲专利第0405788号，并宣称可用于治疗动脉硬化、溃疡、炎症和过敏。酚硫醚的氨基甲酰基和氰基衍生物公开于授予Kita等人的美国专利第4,954,514号。
授予AtheroGenics，Inc.的WO 98/51662(还是美国专利第6,121,319号)和WO 98/51289(还是美国专利第6,147,250号)描述了某些普罗布考衍生物和它们用于治疗包括炎症和心血管病症的介导的病症的用途。
授予AtheroGenics，Inc.的WO 01/70757(还是美国专利第6,852,878号)还描述了下式的某些硫醚和其药学上可接受的盐的用途
其中 Ra、Rb、Rc和Rd独立地是不会有害地影响分子的期望性质的任何基团，包括氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且Z是(i)取代的或未取代的糖类，(ii)取代的或未取代的糖醇，(iii)以磺酸为末端的C1-10烷基或取代的C1-10烷基，(iv)以膦酸为末端的C1-10烷基或取代的C1-10烷基，(v)取代的或未取代的C1-10烷基-O-C(O)-C1-10烷基，(vi)直链多羟基化的C3-10烷基；(vii)-(CR2)1-6-COOH，其中R独立地是氢、卤素、氨基或羟基，并且其中R取代基中的至少一个不是氢；或(viii)-(CR2)1-6-X，其中X是芳基、杂芳基或杂环，且R独立地是氢、卤素、氨基或羟基。
Meng等人公开了VCAM-1的TNF诱导表达的一系列酚抑制剂，其具有同时的抗氧化和脂质调节性质。所公开的化合物在动脉粥样硬化和高脂血症的动物模型中具有证实的功效。(Novel PhenolicAntioxidants as Multifunctional Inhibitors of Inducible VCAM-1Expression for Use in Atherosclerosis(新型酚抗氧化剂作为诱导型VCAM-1表达的多功能抑制剂用于动脉粥样硬化)，Bioorganic & Med.Chem Ltrs.12(18)，2545-2548，2002)。
授予AtheroGenics，Inc.的WO2006/007508(还是美国专利公布第20060058268号)描述了用于在哺乳动物中治疗与糖尿病相关的某些微血管疾病(包括神经病变、肾病或视网膜病变)的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的某些普罗布考衍生物。
鉴于糖尿病在全世界的高的且不断增加的发病率，需要为其治疗提供新的疗法。
因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防糖尿病和相关病症的药物组合物和方法。
概述 在一个实施方案中，本发明提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式(A)化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中 X、Y、间隔基、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
在一个进一步的实施方案中，提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式(B)化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中Z、Ra、Rb、Rc和Rd如本文所定义。
在一个更具体的实施方案中，本发明提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中x选自1、2、3或4。
在一个特定的子实施方案中，所述化合物是以下结构的普罗布考单琥珀酸酯
在另一个更具体的实施方案中，本发明提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中x选自1、2、3或4。在一个特定的实施方案中，x是1。在另一实施方案中，x是2。在另一实施方案中，x是3。在另一实施方案中，x是4。
在一个实施方案中，所述化合物为如下结构
在一个实施方案中，提供了一种预防宿主处于发展糖尿病风险的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、普罗布考单琥珀酸酯、或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，提供了一种治疗已被诊断为患有糖尿病的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普罗布考单琥珀酸酯、或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，具有糖尿病风险或被诊断为患有糖尿病的宿主是具有2型糖尿病风险或被诊断为患有2型糖尿病。
在一个实施方案中，提供了一种在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普罗布考单琥珀酸酯、或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，提供了一种在需要其的宿主中改善胰岛素敏感性的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普罗布考单琥珀酸酯、或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在另一实施方案中，提供了一种治疗已被诊断为患有糖尿病前期状态的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普罗布考单琥珀酸酯、或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，本发明提供了在宿主中预防或治疗糖尿病相关病症的方法和药物组合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普罗布考单琥珀酸酯、或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，本发明提供了在宿主中特别是在人类中治疗或预防肾衰竭的方法和药物组合物，包其括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物、或普罗布考单琥珀酸酯、或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法或组合物，其包括向需要此类治疗的患者施用与选自双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲类、苯甲酸衍生物和α-葡糖苷酶抑制剂的至少一种化合物组合或交替的有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在某些实施方案中，需要治疗的宿主已被诊断为患有具有低葡萄糖耐量、胰岛素抵抗、视网膜病变、肾病、神经病变、X综合征或其中胰岛素抵抗是组成部分的其他病症。
在某些实施方案中，提供了一种在需要此类治疗的宿主中降低与代谢综合征相关的有害后遗症的风险的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。在一个特定的实施方案中，所述化合物是普罗布考单琥珀酸酯。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法或组合物，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的普罗布考单琥珀酸酯或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法或组合物，其包括向需要此类治疗的患者施用与选自双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲类、苯甲酸衍生物和α-葡糖苷酶抑制剂的至少一种化合物组合或交替的有效量的普罗布考单琥珀酸酯或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
附图简述
图1显示AGI1067(普罗布考单琥珀酸酯)和安慰剂试验过程中的新发糖尿病的图。
图2显示糖尿病患者和非糖尿病患者中血液葡萄糖平均变化的图。
图3显示糖尿病患者和非糖尿病患者中血液葡萄糖绝对变化的图。
图4显示在基线下具有受损的空腹葡萄糖的受治疗者的状态变化的图。
图5显示实现对在基线下为不受控制的糖尿病患者的受治疗者的控制的图。
图6显示在基线下接受胰岛素的受治疗者中的HbA1c变化。
图7显示在基线下接受吡格列酮的受治疗者中的HbA1c变化。
图8显示在基线下接受二甲双胍的受治疗者中的HbA1c变化。
图9显示在基线下接受罗格列酮的受治疗者中的HbA1c变化。
图10显示在基线下接受格列苯脲的受治疗者中的HbA1c变化。
图11显示在基线下接受不同药剂的受治疗者中的HbA1c变化。
图12显示接受普罗布考单琥珀酸酯对比安慰剂的受治疗者的估计肾小球滤过率的变化。
图13显示eGFR从基线的变化百分比。
图14是糖尿病患者中eGFR从基线的变化的图。
图15是显示可能与糖尿病控制相关的某些事件的比率的表格。
图16是eGFR绝对变化的图。
图17是比较糖尿病受治疗者与非糖尿病受治疗者的eGFR绝对变化的图。
图18是显示非糖尿病受治疗者中FPG从基线的变化的图。
图19是显示糖尿病受治疗者中FPG从基线的变化的图。
图20是显示非糖尿病受治疗者与糖尿病受治疗者的葡萄糖从基线的变化的图。
发明详述 已发现某些普罗布考单酯可用于治疗或预防糖尿病和相关病症，特别是用于治疗2型糖尿病。发现这些化合物可用于减少糖尿病发作以及降低其进展、降低总血液葡萄糖和降低HbA1c水平。
化合物 本发明总体而言提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法以及以下子实施方案，所述方法包括施用式(A)或式(B)或更具体地式(I)或式(II)化合物。总体而言，可用于本发明的化合物包括美国专利第6,147,250号中公开的化合物。
式A 在一个实施方案中，本发明提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式(A)化合物
其中 X是O、S、SO、SO2、CH2或NH； “间隔基”是选自由-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-(CH2)n-N-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2O)-、-(OCH2)-、-(SCH2)-、-(CH2S-)、-(芳基-O)-、-(O-芳基)-、-(烷基-O)-、-(O-烷基)-、-O-C(O)-、-S-C(S)-、-C(O)-O-和-C(S)-S-组成的组的基团； n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Y是芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基硫代、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基(其中这些基团中的任一个是任选地取代的)、NH2、NHR、NR2、SO2-OH、OC(O)R、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2； R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-C(O)OH、烷基-C(O)O-烷基、烷基-C(O)O-芳基、烷芳基、芳烷基、杂芳基，其中这些基团中的任一个是任选地取代的，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环； R1和R2独立地是直链、支链或环状烷基、芳基、杂芳基、烷芳基或芳烷基，其中这些基团中的任一个任选地用卤素、烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基或酰氧基取代；且 R3和R4独立地是不会另外有害地影响分子的期望性质的基团，包括H、卤素或R1。
在一个更具体的实施方案中，化合物是式A，其中X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)nCO-；Y是芳基、杂芳基、烷基、酰氧基(其中这些基团中的任一个是任选地取代的)、NH2、NHR或NR2；R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是直链、支链或环状C1-10烷基；且R3和R4独立地是氢、卤素或R1。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；Y是芳基、杂芳基、烷基、酰氧基(其中这些基团中的任一个是任选地取代的)、NH2、NHR或NR2，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是直链、支链或环状C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A的又一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)nCO-；Y是直链、支链或环状烷基(未取代的或被一个或多个OC(O)R、SO2OH、C(O)OH或C(O)OR取代的)、芳基(未取代的或被一个或多个烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、羟基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、卤代烷基、单羟基取代或多羟基取代的支链烷基、糖基(carbohydrate group)、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR取代的)、杂芳基(未取代的或被一个或多个烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR、NH2、NHR、NR2或OCOR取代的)；R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；Y是芳基、被烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、羟基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、卤代烷基、单羟基取代的或多羟基取代的支链烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR单取代或多取代的芳基；R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是苯基；被烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、羟基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、卤代烷基、单羟基取代的或多羟基取代的支链烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR单取代或多取代的苯基，其中R是烷基、烯基、炔基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-，其中n是0-10；Y是苯基；被烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、羟基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、卤代烷基、单羟基取代的或多羟基取代的支链烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR单取代或多取代的苯基；R是烷基、烯基、炔基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；所述R基团可进一步被烷基、烷基-COOH、烷基-COO烷基或烷基-COO芳基取代；R1和R2独立地是C1-5烷基；R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是未取代的或用一个或多个烷基、烯基、炔基、卤素、硝基、羟基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、卤代烷基、单羟基取代的或多羟基取代的支链烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR取代的苯基；R是烷基、烯基、炔基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、芳基、杂芳基、硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是苯基；被烷基、卤素、硝基、羟基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、卤代烷基、单羟基取代的或多羟基取代的支链烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR单取代的或多取代的苯基；R是烷基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是苯基；被烷基、卤素、硝基、羟基、COOH、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、-(CH2)m-OH(其中m是0-10)、卤代烷基、单羟基取代的或多羟基取代的支链烷基、糖基、SO2OH、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2或OCOR单取代的或多取代的苯基；R是烷基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基或硝基取代的呋喃基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-C0-，其中n是0-10；Y是杂芳基；被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR单取代的或多取代的杂芳基；R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基、硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-，其中n是0-10；Y是杂芳基，被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR单取代的或多取代的杂芳基，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基、硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-CO-；n是0-10；Y是未取代的或被一个或多个烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR取代的杂芳基，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基、硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-；n是0-10；Y是异噁唑基或呋喃基，其可以是任选地取代的，被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR单取代的或多取代的，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是异噁唑基，其可以是任选地取代的，被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR单取代的或多取代的，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是呋喃基，其可以是任选地取代的，被烷基、烯基、炔基、CH2NH2、CH2NHR、CH2NR2、COOH、COOR单取代的或多取代的，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是NH2、NHR或NR2，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基或硝基取代的杂芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是NH2、NHR或NR2，其中R是烷基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-，其中n是0-10；Y是NH2、NHR或NR2，其中R是烷基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是NH2、NHR或NR2，其中R是烷基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y选自由直链、支链或环状烷基、被OCOR、SO2OH、COOH或COOR取代的直链、支链或环状烷基以及OCOR组成的组，其中R是烷基、烯基、炔基和芳基，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y选自由直链、支链或环状烷基、被OCOR、SO2OH、COOH或COOR取代的直链、支链或环状烷基以及OCOR组成的组，其中R是烷基或两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n，其中n是0-10；Y选自由直链、支链或环状烷基、被OCOR、SO2OH、COOH和COOR取代的直链、支链或环状烷基组成的组，其中R是烷基；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y选自由直链、支链或环状烷基和被OCOR取代的直链、支链或环状烷基组成的组，其中R是烷基；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-或-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是OCOR，其中R是烷基；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-，其中n是0-10；Y是OCOR，其中R是烷基；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在式A化合物的另一实施方案中，X是S、SO或SO2；“间隔基”是-(CH2)n-CO-，其中n是0-10；Y是OCOR，其中R是烷基；R1和R2独立地是C1-5烷基；且R3和R4独立地是H。
在特定的实施方案中，可用于治疗或预防糖尿病、糖尿病前期病症或糖尿病相关状态的化合物包括如下的式(A)化合物 A-1.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-羧基甲基苯基； A-2.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基； A-3.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-(CH2)2-；Y＝4-硝基苯基； A-4.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝2-羧基乙基； A-5.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝3，5-二-叔丁基-4-羧基丙酰氧基苯基； A-6.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-羧基苯基； A-7.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝1-乙酰氧基-1-甲基乙基； A-8.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝3-硝基苯基； A-9.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝2，4-二硝基苯基； A-10.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-三氟甲基苯基； A-11.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝2-羧基呋喃基； A-12.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-(N，N-二甲基)亚磺酰氨基苯基； A-13.X＝SO；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基； A-14.X＝SO2；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-硝基苯基； A-15.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-乙酰氧基苯基； A-16.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-甲基苯基； A-17.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-氟苯基； A-18.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝乙基磺酸； A-19.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝2-二甲基氨基甲基； A-20.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-(CH2)3-；Y＝二甲基氨基； A-21.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-(CH2)5-；Y＝乙酰氧基； A-22.X＝S；R1＝叔丁基；R2＝叔丁基；R3＝H；R4＝H；“间隔基”＝-CH2-；Y＝4-(2-羟基)乙基苯基。
式B 在一个实施方案中，本发明提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式(B)化合物
其中 Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢、可为取代的直链、支链(例如，叔丁基)或环状烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Ra、Rb、Rc和Rd基团上的取代基选自由氢、卤素、烷基、硝基、氨基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基和酰氧基组成的组； Z选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳烷基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh组成的组，其中当Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个都是叔丁基时，Z不能是氢，且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Re选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羟基、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2和环氧基组成的组； Rg选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组； Rh选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羟基、O-磷酸酯、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)-杂芳基、C(O)-(甘氨酸)、C(O)-(精氨酸)、C(O)-(谷氨酸)和C(O)-(赖氨酸)组成的组； Rk选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)R、羟基、C(O)NH2、C(O)NHR和C(O)NR2组成的组； R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-C(O)OH、烷基-C(O)O-烷基、烷基-C(O)O-芳基、杂芳基，其中这些基团中的任一个是任选地取代的，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；且式B中上述定义的基团上的取代基选自由烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、芳基、杂芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、卤代烷基、烷氧基烷基、单羟基烷基或多羟基烷基、CH2-OR、CH2-OH、OCOR、O-磷酸酯、SO2-NH2、SO2-NHR、SO2-NR2、磺酸和膦酸组成的组，所述取代基中的任一个可被进一步取代。
在式B的一个替代实施方案中，Re、Rg和Rh可独立地是改善了所述化合物的水溶性的取代基，包括但不限于C(O)-间隔基-SO3H、C(O)-间隔基-SO3M、C(O)-间隔基-PO3H2、C(O)-间隔基-PO3M2、C(O)-间隔基-PO3HM、C(O)-间隔基-PO4H、C(O)-间隔基-PO4M、SO3M、-PO3H2、-PO3M2、-PO3HM、环状磷酸盐(cyclic phosphate)、多羟基烷基、糖基、C(O)-间隔基-(O(C1-3烷基)p)q、-(O(C1-3烷基)p)q，其中q或p独立地是1、2或3，M是用于形成药学上可接受的盐的金属、羧基低级烷基、低级烷基羰基低级烷基、N，N-二烷基氨基低级烷基、吡啶基低级烷基、咪唑基低级烷基、吗啉基低级烷基、吡咯烷基低级烷基、噻唑啉基低级烷基、哌啶基低级烷基、吗啉基低级羟基烷基、N-吡咯基、哌嗪基低级烷基、N-烷基哌嗪基低级烷基、三唑基低级烷基、四唑基低级烷基、四唑基氨基低级烷基或噻唑基低级烷基。
在式B化合物的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或直链、支链或环状C1-10烷基；Z选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh、以及其药学上可接受的盐组成的组。
在式B化合物的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或直链、支链或环状C1-5烷基；Z选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh、以及其药学上可接受的盐组成的组。
在式B化合物的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或直链、支链或环状C1-5烷基；Z选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、-CH2-芳基取代的炔基、糖基、-CH2-NR2、-CH2-烷氧基、-CH2-CHOH、-CH2-取代的芳基、-CH2-烷基、-CH2-取代的烷基、-CH2-OCO-烷基、-CH2-OCO-取代的烷基、-CH2-COOR、-CH2-CH(OH)CH2NHCH2COOR、-CH2-CH(OH)-取代的环氧乙基(其中所述取代基选自由氢、CH2OH、CH2OCHOH-环氧乙基组成的组)、-CO-芳基、-CO-取代的芳基、-CO-杂芳基、-CO-取代的杂芳基、-CO-(CH2)n-COOR、-CO-(CH2)n-OH、-CO-(CH2)n-O-磷酸酯、-CO-(CH2)n-CO-NR2、-CO-(CH2)n-芳基、-CO-(CH2)n-取代的芳基、-CO-(CH2)n-杂芳基、-CO-(CH2)n-取代的杂芳基、-CO-(CH2)n-CONH(CH2)COOR、-CO-(CH2)n-CON((CH2)COOR)2、单糖和环状单糖、以及其药学上可接受的盐组成的组。
在式B化合物的一个实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢或直链、支链或环状C1-5烷基；Z选自由烷基、羟基烷基、多羟基烷基、烯基、羟基烯基、酰基-取代的烯基、烷氧基烷基、硝基苯基烷基、氨基苯基烷基、烷基氨基苯基烷基、二烷基氨基苯基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、酰氧基烷基、环氧乙基-取代的羟基烷基、羟基烷基-取代的环氧乙基亚甲基、环氧乙基-取代的羟基烷氧基烷基环氧乙基亚甲基、环氧乙基亚甲基、羧基烷基氨基羟基烷基、烷氧基羟基烷基、吡喃葡糖苷基、吡喃半乳糖基、N，N-二酰基烷基氨基羟基烷基、羧基烷基氨基多羟基烷基、(氨基)(羧基)烷基氨基羟基烷基、酰氧基羟基烷基、多羟基烷基氨基羟基烷基、CO-羧基烷基、CO-硝基呋喃基、CO-羟基烷基、CO-多羟基烷基、CO-酰氨基烷基、CO-氨基烷基、CO-烷基氨基烷基、CO-二烷基氨基烷基、CO-酰基烷基、CO-烷氧基羰基烷基、CO-四唑基烷基、CO-(酰基)(氨基)烷基氨基、二烷氧基羰基烷基酰氨基烷基和CO-羟基苯氧基膦酰氧基烷基、或其药学上可接受的盐组成的组。
在式B的一个实施方案中，Z是(i)以磺酸为末端的C1-10烷基或取代的C1-10烷基，(ii)以膦酸为末端的C1-10烷基或取代的C1-10烷基，(iii)取代的或未取代的C1-10烷基-O-C(O)-C1-10烷基，(iv)直链多羟基化的C3-10烷基；(v)-(CRm2)1-6-COOH，其中Rm独立地是氢、卤素、氨基或羟基；或(vi)-(CRm2)1-6-X，其中X是芳基、杂芳基或杂环，其中Rm独立地是氢、卤素、氨基或羟基。
在用于治疗糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的式B化合物的特定实施方案中 B-1.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-硝基苯基； B-2.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(CH2)2-COOH； B-3.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(5-硝基呋喃-2-基)； B-4.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羧基丙基； B-5.Ra＝1-甲基乙基、Rb＝叔丁基、Rc＝甲基，和Rd＝甲基；Z＝4-氨基丁基； B-6.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-氨基丁基； B-7.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羟基丙酰基； B-8.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝叔丁基羰氧基甲基； B-9.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝H，和Rd＝H；Z＝4-氨基丁基； B-10.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝H，和Rd＝H；Z＝3-羧基丙基； B-11.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧基甲基； B-12.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-(CONH2)乙酰基； B-13.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基甲基； B-14.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(3-羧基丙基)； B-15.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-(2-甲氧基羰基乙基)； B-16.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-氨基乙基； B-17.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-4-羧基丁基； B-18.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羧基乙基； B-19.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝H，和Rd＝H；Z＝CO-2-羧基乙基； B-20.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-铵甲基(氯化物) B-21.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羟基-2-环氧乙基-乙基； B-22.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羟基甲基环氧乙-2-基甲基； B-23.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(2-羟基-2-环氧乙基)乙氧基环氧乙-2-基甲基； B-24.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝环氧乙基甲基； B-25.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羟基-3-羧基甲基氨基丙基； B-26.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4-三羟基丁基； B-27.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羟基-3-乙氧基丙基； B-28.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羟基丙基； B-29.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝乙基； B-30.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙氧基羰基乙烯基； B-31.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-N，N-二甲基氨基苯乙基； B-32.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝H，和Rd＝H；Z＝CO-3-羧基丙基； B-33.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2-羧基乙基(L-精氨酸酯)； B-34.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-甲氧基羰基丙基； B-35.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羧基乙烯基； B-36.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃半乳糖基甲基； B-37.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-(N-N-二乙基氨基)丙基； B-38.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-乙氧基羰基丙烯基； B-39.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝羧基甲基氨基羰基甲基； B-40.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝1，3-二羧基丙基氨基羰基甲基； B-41.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羟基-3-(1，3-二乙氧基羰基)丙基氨基丙基； B-42.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3-二羟基-4-羧基甲基氨基丁基； B-43.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羟基-3-(5-氨基-5-羧基)丙基氨基丙基； B-44.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-乙基羰氧基丁基； B-45.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝4-羟基丁基； B-46.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡糖苷基甲基； B-47.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-四唑基丙基； B-48.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝3-羟基丙烯基； B-49.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH； B-50.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CONHCH(COOet)CH2CH2(COOet)； B-51.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝吡喃葡糖苷基甲基； B-52.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2，3，4，5，6-五羟基己烷； B-53.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-3-(2-羟基苯氧基磷氧基)丙基； B-54.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CO-2，2-二甲基-3-羟基丙基； B-55.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-羟基-3-乙酰氧基丙基； B-56.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝2-乙酰氧基-3-羟基丙基； B-57.Ra＝叔丁基、Rb＝叔丁基、Rc＝叔丁基，和Rd＝叔丁基；Z＝CH2CH(OH)CH2NH(2，3，4，5，6)-五羟基己烷。
式I 在一个实施方案中，本发明提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中x选自1、2、3或4。
在一个子实施方案中，x是2。在另一个子实施方案中，x是3。在一个子实施方案中，宿主是人类。在一个特定的子实施方案中，所述化合物是普罗布考单琥珀酸酯或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个特定的子实施方案中，所述化合物是如下结构的普罗布考单琥珀酸酯
式II 在一个更特定的实施方案中，本发明提供了一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中x选自1、2、3或4。在一个特定的实施方案中，x是1。在一个子实施方案中，x是2。在另一个子实施方案中，x是3。在一个进一步的子实施方案中，x是4。
在一个实施方案中，所述化合物为如下结构或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
待用于本发明方法或组合物中的具体化合物包括表I中列出的那些
方法 在一个实施方案中，提供了预防宿主处于发展糖尿病风险的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个具体的实施方案中，提供了预防宿主处于发展糖尿病风险的方法，所述方法包括施用有效量的普罗布考单琥珀酸酯，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，提供了治疗已被诊断为患有糖尿病的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个具体的实施方案中，提供了治疗已被诊断为患有糖尿病的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的普罗布考单琥珀酸酯，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，具有糖尿病风险或被诊断为患有糖尿病的宿主是具有2型糖尿病风险或被诊断为患有2型糖尿病。
在一个实施方案中，提供了在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个具体的实施方案中，提供了在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的普罗布考单琥珀酸酯，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在另一实施方案中，提供了治疗已被诊断为患有糖尿病前期状态的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在另一实施方案中，提供了治疗已被诊断为患有糖尿病前期状态的宿主的方法，所述方法包括施用有效量的普罗布考单琥珀酸酯，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个特定的子实施方案中，所述方法不是用于治疗糖尿病血管疾病、糖尿病神经病变、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病变。
在一个实施方案中，本发明提供在宿主中预防或治疗糖尿病相关病症的方法和药物组合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个具体的实施方案中，本发明提供在宿主中预防或治疗糖尿病相关病症的方法和药物组合物，其包括施用有效量的普罗布考单琥珀酸酯，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，本发明提供在宿主中特别是在人类中治疗或预防肾衰竭的方法和药物组合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，本发明提供在宿主中特别是在人类中治疗或预防肾衰竭的方法和药物组合物，其包括施用有效量的普罗布考单琥珀酸酯，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个实施方案中，本发明提供在糖尿病宿主中特别是在人类中降低葡萄糖水平的方法和药物组合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。
在一个特定的实施方案中，本发明方法和药物组合物在苦于2型糖尿病或具有2型糖尿病风险的人类中有效降低葡萄糖水平。
在一个实施方案中，本发明提供在糖尿病哺乳动物特别是人类中治疗胰岛素抵抗的方法和药物组合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。在一个特定的实施方案中，所述化合物是普罗布考单琥珀酸酯。
在一个实施方案中，本发明提供在具有受损的葡萄糖耐量和/或处于糖尿病前期状态的非糖尿病宿主中有效降低葡萄糖的方法和药物组合物，其包括施用有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。在一个特定的实施方案中，所述化合物是普罗布考单琥珀酸酯。
在本发明的一个方面，提供用于治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法或组合物，其包括向需要此类治疗的患者施用与选自由双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲类、苯甲酸衍生物、α-葡糖苷酶抑制剂、SGLT2抑制剂和INGAP肽组成的组的至少一种化合物组合或交替的有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。在另一实施方案中，提供与选自由以下组成的组的至少一种化合物组合或交替的式A、式B、式I或式II化合物(a)DP-IV抑制剂；(b)选自由(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类组成的组的胰岛素致敏物；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)选自由以下组成的组的降胆固醇剂(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)螯合剂，(iii)烟醇、烟酸和其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶抑制剂，和(viii)抗氧化剂；(k)PPARδ激动剂；(1)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸运输蛋白抑制剂；(n)除糖皮质激素外的抗炎剂；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(p)SGLT2抑制剂；和(q)INGAP肽。在一个具体的实施方案中，式A、式B、式I或式II化合物是普罗布考单琥珀酸酯。
式I化合物和其药学上可接受的盐、酯或前药可用于制备用来在人类或其他哺乳动物患者中治疗糖尿病或相关病症的药物。
在某些实施方案中，需要治疗的宿主已被诊断为患有具有低葡萄糖耐量、胰岛素抵抗、视网膜病变、肾病、神经病变、X综合征或其中胰岛素抵抗是组成部分的其他病症。
在其他实施方案中，需要治疗的宿主已被诊断为患有低葡萄糖耐量、胰岛素抵抗或X综合征。
在某些实施方案中，提供了在需要此类治疗的宿主中降低与代谢综合征相关的有害后遗症的风险的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式A、式B、式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药。在一个特定的实施方案中，所述化合物是普罗布考单琥珀酸酯。
本文描述的用于组合或交替治疗的化合物中的任一种均可作为任何前药施用，所述前药在施用于接受者后能够直接或间接提供母体化合物。非限制性实例是药学上可接受的盐(可选择地称作“生理上可接受的盐”)，和能够在适当位置被烷基化或酰基化的化合物。修饰可影响所述化合物的生物活性，在一些情况下增加活性而超过母体化合物。
定义 任何时候当说明书中的术语被指定为范围(即C1-4烷基)时，所述范围独立地指所述范围的每个元素。作为非限制性实例，C1-4烷基独立地指C1、C2、C3或C4烷基。相似地，当一个或多个取代基被称为“独立地选自”一个组时，这意味着每个取代基可以是该组的任何元素，且可从所述组中分出这些基团的任何组合。例如，如果R1和R2可独立地选自X、Y和Z，那么这分别包括基团R1是X和R2是X；R1是X和R2是Y；R1是X和R2是Z；R1是Y和R2是X；R1是Y和R2是Y；R1是Y和R2是Z；R1是Z和R2是X；R1是Z和R2是Y；以及R1是Z和R2是Z。
除非另外指明，术语“烷基”指C1至C10的饱和直链、支链或环状的伯烃、仲烃或叔烃，且具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可任选地用选自由以下组成的组的一个或多个部分取代烷基、卤素、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，这些部分未被保护或如有必要可被保护，如本领域技术人员所知，例如，如Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley and Sons，第二版，1991所教导的，其据此通过引用并入。“低级烷基”指C1至C5的饱和直链、支链或如果适当环状(例如，环丙基)烷基。
除非另外指明，术语“芳基”指通过去除一个氢从芳族化合物得到的基团。芳基可以是取代的或未取代的。具体包括于术语芳基范围内的是苯基；联苯基；萘基；苯基甲基；苯基乙基；3，4，5-三羟基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘基甲基；4-氯苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯基甲基和类似基团。芳基可任选地用选自由以下组成的组的一个或多个部分取代烷基、卤素、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，这些部分未被保护或如有必要可被保护，如本领域技术人员所知，例如，如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley and Sons，第二版，1991所教导的。
除非另外指明，术语“芳烷基”指通过烷基连接于分子的芳基。除非另外指明，术语“烷芳基”指通过芳基连接于分子的烷基。
本文所用的术语“杂芳基”或“芳杂环”指在芳环中包括至少一个硫、氧、氮或磷的芳香族部分或不饱和环状部分。非限制性实例是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡喃基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、哒嗪基、吡喃基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基和喋啶基。杂芳基上的官能氧和氮基团可在必要或期望时被保护。合适的保护基是本领域技术人员公知的，并包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、酰基诸如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。杂芳基可任选地用选自由以下组成的组的一个或多个部分取代羟基、酰基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，这些部分未被保护或如有必要可被保护，如本领域技术人员所知，例如，如Greene等人，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley and Sons，第二版，1991所教导的，其据此通过引用并入。术语“杂环”指可包括烷基部分的非芳香族环状基团，所述烷基部分可以是取代的，并且其中所述环中存在至少一个杂原子诸如氧、硫、氮或磷。非限制性实例是吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷和四氢呋喃。杂环基团可任选地用选自由以下组成的组的一个或多个部分取代羟基、酰基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯和膦酸酯，这些部分未被保护或如有必要可被保护，如本领域技术人员所知，例如，如Greene等人，Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley and Sons，第二版，1991所教导的，其据此通过引用并入。
术语“卤代”指氯代、溴代、碘代和氟代。
除非另外指明，术语“烷氧基”指具有结构-O-烷基的部分。
除非另外指明，术语“酰基”指式C(O)R′的基团，其中R′是取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基。
除非另外定义，本文所用的术语“保护的”指向氧、氮或磷原子添加以防止其进一步反应或用于其他目的基团。许多氧和氮保护基是有机合成领域技术人员已知的。
应理解，除非另外指明，式I化合物的各种可能的立体异构体在各个术语和实例的含义之内。作为例证性实例，“1-甲基-丁基”存在(R)和(S)两种形式，因此，除非另外指明，(R)-1-甲基-丁基和(S)-1-甲基-丁基二者均涵盖于术语“1-甲基-丁基”。
术语“前药”用于描述指化合物在宿主中被代谢例如水解或氧化以形成本发明的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能部分具有生物学不稳定的保护基的化合物。前药包括可被氧化、还原、氨基化、去氨基化、羟基化、去羟基化、水解、去水解、烷基化、去烷基化、酰基化、去酰基化、磷酸化、去磷酸化以产生活性化合物的化合物。它们一般包括化合物的任何药学上可接受的形式(诸如酯、磷酸酯、酯的盐或相关基团)，所述形式在施用于患者后，提供说明书中所述的化合物。非限制性实例是已在适当位置被烷基化或酰基化的化合物，例如通过普罗布考样分子的仲羟基的烷基化或酰基化。
术语“药学上可接受的衍生物”指在施用于接受者后能够直接或间接提供母体化合物或自身展示活性的化合物的衍生物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指保留上述鉴定的化合物的期望生物活性并展示极小不期望的毒理学效应的盐或络合物。此类盐的非限制性实例是(a)与无机酸形成的酸加成盐，诸如硫酸盐、硝酸盐、重碳酸盐和碳酸盐(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和类似无机酸)，和与有机酸形成的盐，包括甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油酰磷酸盐，诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、扑酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸(polygalcturonic acid)；(b)与金属阳离子形成的碱加成盐，所述阳离子诸如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾、锂和类似阳离子，或与从氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙铵或乙二胺形成的阳离子形成的盐；或(c)(a)和(b)的组合；如丹宁酸锌盐或类似盐。还包括于此定义的是本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐，其特异性地包括式-NR+A-的季铵盐，其中R如上文所定义，且A是抗衡离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(诸如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、桂皮酸盐(cinnamoate)、扁桃酸盐、苯甲酸盐和二苯基乙酸盐)。药学上可接受的盐可使用本领域公知的标准程序获得，例如通过使充分碱性的化合物诸如胺与提供生理学上可接受的阴离子的合适酸反应。
病症 提供了用于治疗或预防糖尿病、糖尿病前期和相关病症或延迟其发作的方法和药物组合物。糖尿病相关病症包括但不限于高血糖、异常的葡萄糖稳态、胰岛素抵抗、X综合征、代谢紊乱、糖尿病异常脂蛋白血症。
在一个实施方案中，待治疗或预防的疾病是2型糖尿病。与糖尿病相关的葡萄糖的慢性过剩损害身体的血管，并可导致许多相关病症。一般而言，血浆中的高葡萄糖水平(高血糖)可导致高于正常量的特殊血红蛋白HbA1c。随糖尿病发生的持续的或不受控制的高血糖与增加的和过早的发病率和死亡率相关。通常，异常的葡萄糖稳态与肥胖、高血压和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化、以及其他代谢和血液动力学疾病相关。2型糖尿病患者具有显著增加的大血管和微血管并发症风险，包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病变、微血管病变、肾功能障碍或衰竭、肾和神经损害、心脏病、糖尿病视网膜病变和其他眼病，包括失明。在极端情形中，糖尿病可造成肢体截肢和死亡。
CDC报告的与糖尿病相关的其他病症包括神经系统疾病，其通常包括感觉受损或足或手疼痛、食物在胃中的消化变慢、腕管综合征和其他神经问题；牙周疾病，一类可导致牙齿脱落的牙龈疾病；怀孕并发症，其包括先天性畸形和胎儿死亡；和其他并发症诸如糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷。
许多具有胰岛素抵抗或2型糖尿病的患者还经常具有一起被称作X综合征或代谢综合征的多种症状。具有此综合征的患者表征为具有选自以下五种症状的组中的三种或更多种症状(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)高密度脂蛋白胆固醇(HDL)低；(4)高血压；和(5)升高的空腹葡萄糖，如果所述患者还是糖尿病患者，则空腹葡萄糖可在2型糖尿病的特征范围内。这些症状的每一个都在最近发布的ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III，or ATP III)(美国国家胆固醇教育计划专家组关于检测、评估和治疗成人高血液胆固醇的第三次报告(成人治疗组III或ATP III))，National Institutes of Health，2001，NIH出版号01-3670中定义。
在一个实施方案中，向宿主提供式A、式B、式I或式II化合物或具体地普罗布考单琥珀酸酯，以促进胆盐的清除。胆盐是具有去污性质的类固醇，其用于乳化通过肠的食物中的脂质，以实现通过肠壁的脂肪的消化和吸收。胆盐从肝脏分泌，储存在胆囊中，并在食物通过时经胆管进入肠。人类中最丰富的胆盐是胆酸盐和脱氧胆酸盐，并且它们通常与甘氨酸或牛磺酸结合以分别产生甘油胆酸或牛磺胆酸。胆盐(包括胆酸盐和脱氧胆酸盐)的清除迫使肝脏重新吸收胆固醇制备新的胆汁。
在一个实施方案中，对具有发展糖尿病风险的患者进行预防性治疗以防止发作。具有糖尿病或具有发展糖尿病风险的患者可通过几个危险因素来鉴别。关键的危险因素之一就是年龄和肥胖。一般而言，45岁或以上并且超重(身体质量指数为25或更大)的患者具有发展糖尿病的风险。
2型糖尿病的额外危险因素包括家族史、种族(阿拉斯加土著人、美洲印第安人、非裔美国人、西班牙裔/拉美裔美国人、亚裔美国人或太平洋岛民具有更高风险)、曾经具有妊娠糖尿病或生出的婴儿的体重超过9磅、高血压先史或血压为140/90mm Hg或更高、胆固醇水平不正常(包括HDL低于35mg/dL，或甘油三酯水平高于250mg/dL)、活动相当少(每周锻炼少于三次)、诊断有多囊卵巢综合征、任何测试显示受损的葡萄糖耐量(IGT)或受损的空腹葡萄糖(IFG)、与胰岛素抵抗相关的临床状态诸如黑棘皮病或心血管疾病史。待进行的测试可包括空腹血液葡萄糖测试或口服葡萄糖耐量测试。
葡萄糖水平在空腹血浆葡萄糖测试(FPG)中为大约100-126mg/dl或在口服葡萄糖耐量测试(OGTT)中为大约140-200mg/dl指示糖尿病前期。FPG中大于或等于126mg/dl或OGTT中大于或等于200mg/dl的水平指示糖尿病。
糖尿病的症状包括增加的口渴、增加的饥饿、疲乏、增加的排尿(尤其是在夜间)、体重下降、视力模糊、不能治愈的疼痛。
药物组合物 患有糖尿病或相关病症的哺乳动物并且特别是人类可通过吸入、全身、口服、局部或透皮施用包括任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中的有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药的组合物进行治疗。活性物质可通过任何适当的途径施用，例如，口服、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部。
化合物或组合物的施用通常通过口服或吸入施用而进行。可选择地，化合物可以有效剂量范围皮下、静脉内、腹膜内、肌内、肠胃外、口服、黏膜下、通过吸入、透皮(经由缓释贴片)或局部施用，以治疗靶状态。
活性化合物以足以向患者递送治疗有效量，而不在所治疗的患者中引起严重的毒性效应的量，被包括于药学上可接受的载体或稀释剂中。在一个实施方案中，用于所有上文提及的状态的活性化合物的剂量在约0.1至500mg/kg、每天约0.1至100mg/kg、每天约0.1至50mg/kg、每天约0.1至20mg/kg、每天约0.1至10mg/kg、每天约0.1至5mg/kg或每天约0.5至2mg/kg的范围内。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可基于待递送的母体化合物的重量来计算。如果衍生物自身展示活性，则有效剂量可使用衍生物的重量如上所述地或通过本领域技术人员已知的其他方法进行估计。
有效剂量可通过使用常规技术和通过观察在类似情况下得到的结果而容易地确定。在确定有效剂量时，考虑许多因素，包括但不限于患者的物种；其大小、年龄和总体健康状况；涉及的特定疾病；涉及程度或疾病的严重度；个体患者的响应；施用的特定化合物；施用模式；施用的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；和伴随药物治疗的使用。
在一个实施方案中，本发明的化合物是口服施用。在一个实施方案中，所述化合物的施用少于每天三次。在一个实施方案中，所述化合物是以每天一个或两个剂量施用。在一个实施方案中，所述化合物每天施用一次。在一些实施方案中，所述化合物以每天一个口服剂量施用。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可被包封于明胶胶囊或压制成片剂。对于口服治疗施用目的，活性化合物可与赋形剂结合，并可以片剂、锭剂或胶囊形式使用。药学上相容的粘合剂和/或佐剂物质可被包括为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂和类似剂可含有下列成分的任一种或相似性质的化合物粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉、乳糖或聚维酮；崩解剂诸如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质之外，它可含有液体载体诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可含有修饰所述剂量单位的物理形式的各种其他物质，例如，糖包衣、虫胶或其他肠剂。
在一个特定的实施方案中，所述化合物与聚维酮混合。
活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物可作为酏剂、悬浮液、糖浆、干胶片、口香糖或类似物的组分施用。除活性化合物之外，糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和颜料以及调味剂。
对于全身施用，化合物以任何合适的单位剂量形式方便地施用，包括但不限于每单位剂量形式含有1至3000mg、5至500mg、10至400mg、10至300mg、10至200mg、25至150mg或10至100mg活性成分的单位剂量形式。25-350mg的口服剂量通常是方便的。单位剂量形式可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用。活性成分的施用应达到约0.1至100mM、优选地约1-10mM的活性化合物峰值血浆浓度。这可通过例如静脉内注射任选地于盐水或水性介质中的活性成分的溶液或制剂实现，或作为活性成分的药丸施用。
在另外的实施方案中，本发明化合物是以吸入剂量的形式。在此实施方案中，所述化合物可以是以气溶胶悬浮液形式、干粉或液体微粒形式。可将所述化合物制备成作为鼻喷雾剂或在吸入器诸如计量吸入器中递送。加压计量吸入器(“MDI”)一般递送悬浮于含或不含表面活性剂和合适桥键形成剂的氯氟烃推进剂诸如CFC-11、CFC-12或非氯氟烃或替代的推进剂诸如碳氟化合物、HFC-134A或HFC-227中的雾化微粒。还可使用干粉吸入器，无论是呼吸激活的，还是通过空气或气压递送的，诸如1993年1月7日公布的Schering Corporation国际专利申请第PCT/US92/05225号中公开的干粉吸入器以及TurbuhalerTM(可从Astra Pharmaceutical Products，Inc.获得)或RotahalerTM(可从Allen& Hanburys获得)，其可用于递送单独的或与一些药学上可接受的载体如乳糖组合的作为大的聚集体中的细碎粉末的雾化微粒；和雾化器。
本发明的化合物还可通过使用泵喷瓶以水性悬浮液的形式特异性的、计量施用。本发明的水性悬浮组合物可通过将所述化合物与水和其他药学上可接受的赋形剂混合来制备。除其他物质外，根据本发明的水性悬浮组合物可含有水、助剂和/或赋形剂中的一种或多种，诸如悬浮剂，如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素；保湿剂，如甘油和丙二醇；用于调节pH的酸、碱或缓冲物质，如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液的混合物；表面活性剂，如多乙氧基醚(Polysorbate 80)；和抗菌防腐剂，如苯扎氯铵、苯乙醇和山梨酸钾。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括下列组分无菌稀释剂诸如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂诸如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的剂诸如氯化钠或右旋醣。肠胃外制剂可被包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
用于局部应用的合适的运载体(vehicle)或载体是已知的，并包括洗剂、悬浮液、软膏、霜剂、凝胶、酊剂、喷雾剂、粉末、糊剂、缓释透皮贴片、用于哮喘的气溶胶和应用于直肠、阴道、鼻或口腔粘膜的栓剂。除了本文列出的用于全身施用的其他物质之外，还可使用增稠剂、软化剂和稳定剂来制备局部组合物。增稠剂的实例包括凡士林、蜂蜡、黄原胶或聚乙烯，保湿剂诸如山梨醇，软化剂诸如矿物油、羊毛脂和其衍生物或角鲨烯。
可加入天然或人工调味剂或甜味剂以增强应用于粘膜表面产生局部作用的局部制剂的气味。可加入惰性染料或颜料，特别是在被设计为应用于口腔粘膜表面的制剂的情形中。
活性化合物可与保护化合物免于快速释放的载体一起制备，诸如控释制剂，其包括植入剂和微胶囊递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这些制剂的许多方法已被专利公开，或是本领域技术人员熟知的。
如果静脉内施用，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、抑菌水或Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)。
所述活性化合物还可通过透皮贴片施用。制备透皮贴片的方法是本领域技术人员已知的。例如，参见Brown，L.和Langer，R.，TransdermalDelivery of Drugs(药物的透皮递送)，Annual Review of Medicine，39221-229(1988)，其通过引用并入本文。
在另一实施方案中，活性化合物与保护所述化合物免于从身体中快速消除的载体一起制备，诸如控释制剂，其包括植入剂和微胶囊递送系统。可以使用生物可降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员来说是明显的。这些物质还可从AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.商业获得。脂质体悬浮液也可作为药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号(其通过引用以其整体并入本文)所述。例如，脂质体制剂可以这样制备把合适的脂类(诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、二十烷酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶于无机溶剂中，然后蒸发溶剂，在容器表面上留下一层干燥的脂类薄膜。然后把活性化合物或其单磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液引入该容器中。然后用手旋转容器使脂类物质脱离容器壁和分散脂类聚合体，从而形成脂质体悬浮液。
对于本文描述的所有状态，典型的全身剂量是在每天0.1mg/kg至500mg/kg体重作为单个日剂量或分开的日剂量范围内的那些。用于所述状态的优选剂量范围是每天5-1500mg。用于所需状态的更加特别优选的剂量范围是每天10-750mg、10-400mg、10-300mg、10-150mg、20-80mg或50-100mg。局部应用的典型剂量是范围在按重量计0.001％至100％的活性化合物的那些。在一个实施方案中，化合物以介于约0.1-10mg/kg的剂量给药。在一个实施方案中，化合物以介于约0.1-3mg/kg的剂量给药。给药长度的范围是每天仅给药一次至两次的单个剂量，所述剂量在至少六个月、至少一年或更长的过程中给药。
化合物的施用持续足够的时间段，以缓解不期望的症状和与所治疗的状态相关的临床体征。
活性化合物以足以在体内向患者递送治疗量的化合物而不存在严重的毒性作用的量，被包括于药学上可接受的载体或稀释剂中。
药物组合物中的活性化合物浓度将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。应注意，剂量值还将随着待缓解的状态的严重度而变化。应进一步理解的是，对于任何特定受治疗者，具体的剂量方案应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间调整，并且本文列举的剂量范围仅是示例性的，而不意于限制所要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可一次施用，或可分成在不同的时间间隔施用的多个更小剂量。
组合治疗 化合物还可与不削弱期望作用或补充期望作用的其他活性物质混合。活性化合物可与用于治疗糖尿病和相关病症的其他药物联合即组合或交替施用。
通常使用的化合物包括双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、苯甲酸衍生物、α-葡糖苷酶抑制剂、SGLT2抑制剂和INGAP肽。双胍类诸如二甲双胍(
)帮助身体更有效地利用胰岛素。超重的人们经常使用它们，因为它们还帮助控制体重。
噻唑烷二酮(thiozolidinedione，TZD)的整体作用是使细胞对胰岛素更加敏感。药物包括
和
是第一个噻唑烷二酮，但是在确定它引起肝脏毒性之后，已被从市场上召回。认为此类别的其他药物是安全和有效的。磺酰脲类诸如
和
是用于糖尿病治疗的普通处方药物。磺酰脲类通过帮助身体产生胰岛素起作用。它们一般具有很少副作用，但是不能用于对磺胺类药物过敏的人们。α-葡糖苷酶抑制剂诸如
和
通过减慢糖在消化道中的吸收来起作用。它们经常与另一种糖尿病治疗药物诸如磺酰脲类组合使用。这类药物可在一些人中引起胃或肠问题。瑞格列奈(
)通过控制餐后血糖起作用。它在用餐时服用，并根据您的进食次数而调整。它可以单独或与其他药物一起服用，并且具有很少副作用。胰岛素也可用于糖尿病治疗。
钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)在维持人体内的葡萄糖平衡中起关键作用，并且是2型糖尿病治疗中直接诱导葡萄糖排泄和安全地使血浆葡萄糖正常化的分子靶标。在化学上，大多数SGLT2抑制剂是从原型根皮苷衍生的，并且在结构上是糖苷，诸如Sanofi-Aventis(AVE2268)、GlaxoSmithKline(869682)和Bristol-Myers Squibb的临床研究中的那些。例外是ISIS Pharmaceuticals的第二代反义方法和来自Theratech的SGLT肽拮抗剂，二者均处于临床前阶段。日本公司诸如Tanabe Seiyaku以T-1095领先SGLT抑制剂的竞技场。SGLT2抑制剂还有希望用于其他治疗用途诸如肥胖，因为它们引起身体中葡萄糖形式的卡路里的净损失。SGLT2抑制剂的其他实例包括舍格列净(sergliflozin)和dapagliflozin。
INGAP肽是由天然的175个氨基酸的INGAP内含有的编号104-118的氨基酸组成的15个氨基酸的序列。INGAP肽可通过本领域已知的各种方法中的任一种来合成，但是优选的合成方法是通过9-芴甲氧羰基(Fmoc)固相合成。优选的INGAP肽形式是以药学上可接受的盐形式的INGAP肽，优选地乙酸盐。肽盐的形成是本领域已知的。
INGAP肽具有以下氨基酸序列NH2-Ile-Gly-Leu-His-Asp-Pro-Ser-His-Gly-Thr-Leu-Pro-Asn-Gly-Ser-COOH。
可与式A、式B、式I或式II化合物组合施用且单独施用或在同一药物组合物中施用的其他活性成分的实例包括但不限于(a)其他PPARγ激动剂和部分激动剂，诸如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮、萘格列酮和类似格列酮)，和不具有格列酮结构的PPARγ激动剂和部分激动剂；(b)双胍类诸如二甲双胍和苯乙双胍；(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(e)胰岛素或胰岛素模拟物；(f)磺酰脲类诸如甲苯磺丁脲和格列吡嗪，或相关物质；(g)α-葡糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖)；(h)改善患者的脂谱(lipid profile)的药剂，诸如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、日伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀、ZD4522和其他他汀类)，(ii)胆汁酸螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂诸如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、安妥明、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)胆固醇吸收抑制剂，诸如例如依替米贝，(vi)酰基CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，诸如阿伐麦布，(vii)CETP抑制剂，和(viii)酚类抗氧化剂，诸如普罗布考；(i)PPARα/γ双重激动剂，诸如KRP-297；j)PPARδ激动剂诸如WO97/28149中公开的那些；(k)抗肥胖化合物，诸如芬氟拉明、右芬氟拉明、非尼拉明(phentiramine)、西布曲明(subitramine)、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、Mc4r激动剂、大麻受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂，和β3肾上腺素能受体激动剂；(l)回肠胆汁酸运输蛋白抑制剂；(m)意在用于炎性状态的药剂，诸如阿司匹林、非类固醇抗炎药物、糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶(azulfidine)和环氧化酶2选择性抑制剂；(n)胰高血糖素受体拮抗剂；(o)GLP-1、GLP-1类似物诸如毒蜥外泌肽、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(p)GIP-1、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(q)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂。
可组合使用的具体药物还包括
(盐酸吡格列酮)、
(格列美脲)、
(马来酸罗格列酮与盐酸二甲双胍)、
(马来酸罗格列酮)、
(氯沙坦钾)、
(氯磺丙脲)、
(盐酸二甲双胍)、格列本脲(Glibenclamide)(格列本脲)、
(格列吡嗪)、
(格列本脲、二甲双胍)、胰岛素、
(格列吡嗪、盐酸二甲双胍)、
(格列本脲)、
(甲苯磺丁脲)、
(瑞格列奈)、
(阿卡波糖)、
(那格列奈)、
(妥拉磺脲)和
(奥利司他)。
与本发明化合物联合使用的其他药物是有用的，所述药物也可用于治疗或缓解式I化合物对其有用的疾病或状态。此类其他药物可通过某种途径和由此通常使用的量与式A、式B、式I或式II化合物同时或顺序施用。当式A、式B、式I或式II化合物与一种或多种其他药物同时使用时，单位剂量形式的含有此类其他药物和式A、式B、式I或式II化合物的药物组合物是典型的。但是，组合治疗还包括其中式A、式B、式I或式II化合物与一种或多种其他药物按不同的重叠日程表施用的治疗。还涵盖了当与一种或多种其他活性成分组合使用时，本发明化合物和所述其他活性成分可以比其各自单独使用时低的剂量使用。因此，本发明药物组合物包括含有除了式A、式B、式I或式II化合物之外的一种或多种其他活性成分的那些。
上述组合不但包括本发明化合物与一种其他活性化合物的组合，而且还包括本发明化合物与两种或更多种其他活性化合物的组合。非限制性实例包括式I化合物与选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、其他PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖化合物的两种或更多种活性化合物的组合。
实施例
图1-20中显示的结果是从ARISE(Aggressive Reduction ofInflammation Stops Events)试验中获得的。ARISE试验是在具有近期急性冠脉综合征(ACS)的超过6100名患者中的III期、双盲、安慰剂对照试验。所述试验在美国、英国、加拿大和南非的259家心脏中心进行。
研究群体包括具有先前心肌梗死或不稳定型心绞痛(时帧＞14天且＜365天，但在最近14天没有经皮冠状动脉介入)的6,144名患者。患者接受标准的看护并保持试验长度。最初，所有患者在标准看护之上接受14天安慰剂“磨合(run-in)”，且然后将他们分为接受300mg/天的普罗布考单琥珀酸酯(称为“AGI-1067”或“琥珀酰布考”(Succinobucol))的患者，用于研究目的。研究持续三年。患者保持标准的看护方案，包括降脂剂(他汀类，94％；其他17％)；ACE抑制剂或ARB，79％；β-阻断剂，73％；和抗血小板剂(阿司匹林，90％；氯吡格雷，57％)。
根据前述内容，本发明的变更和变化对本领域技术人员来说将是明显的。认为所有这些实施方案均属于本发明的范围。
权利要求
1.一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式(B)化合物
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢、可被取代的直链、支链(例如，叔丁基)或环状烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Ra、Rb、Rc和Rd基团上的取代基选自由氢、卤素、烷基、硝基、氨基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基和酰氧基组成的组；
Z选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳烷基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh组成的组，其中当Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个都是叔丁基时，Z不能是氢，且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Re选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羟基、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2和环氧基组成的组；
Rg选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
Rh选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羟基、O-磷酸酯、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)-杂芳基、C(O)-(甘氨酸)、C(O)-(精氨酸)、C(O)-(谷氨酸)和C(O)-(赖氨酸)组成的组；
Rk选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)R、羟基、C(O)NH2、C(O)NHR和C(O)NR2组成的组；
R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-C(O)OH、烷基-C(O)O-烷基、烷基-C(O)O-芳基、杂芳基，其中这些基团中的任一个是任选地取代的，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；且式B中上述定义的基团上的取代基选自由烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、芳基、杂芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、卤代烷基、烷氧基烷基、单羟基烷基或多羟基烷基、CH2-OR、CH2-OH、OCOR、O-磷酸酯、SO2-NH2、SO2-NHR、SO2-NR2、磺酸和膦酸组成的组，所述取代基中的任一个可被进一步取代。
2.如权利要求1所述的方法，其中Ra、Rb、Rc和Rd是烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中Z选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh、以及其药学上可接受的盐组成的组。
4.如权利要求1所述的方法，其中Z选自由烷基、取代的烷基、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh、以及其药学上可接受的盐组成的组。
5.如权利要求1所述的方法，其中宿主已被诊断为患有糖尿病。
6.如权利要求1所述的方法，其中宿主具有糖尿病风险或被诊断为患有糖尿病，具有2型糖尿病或糖尿病前期状态风险或被诊断为患有2型糖尿病或糖尿病前期状态。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述方法改善了宿主中的胰岛素敏感性。
8.一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中x选自1、2、3或4。
9.如权利要求8所述的方法，其中x是2或3。
10、如权利要求8所述的方法，其中宿主已被诊断为患有糖尿病。
11.如权利要求8所述的方法，其中宿主具有糖尿病风险或被诊断为患有糖尿病，具有2型糖尿病或糖尿病前期状态风险或被诊断为患有2型糖尿病或糖尿病前期状态。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述方法改善了宿主中的胰岛素敏感性。
13.一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用有效量的以下结构的普罗布考单琥珀酸酯或其盐
14.一种在宿主中治疗或预防糖尿病、糖尿病前期状态或糖尿病相关病症的方法，所述方法包括施用式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中x选自1、2、3或4。
15.如权利要求14所述的方法，其中x是1。
16.如权利要求14所述的方法，其中宿主已被诊断为患有糖尿病。
17.如权利要求14所述的方法，其中宿主具有糖尿病风险或被诊断为患有糖尿病，具有2型糖尿病或糖尿病前期状态风险或被诊断为患有2型糖尿病或糖尿病前期状态。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述方法改善了宿主中的胰岛素敏感性。
19.提供了一种在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式(B)化合物
其中
Ra、Rb、Rc和Rd独立地是氢、可被取代的直链、支链(例如，叔丁基)或环状烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；Ra、Rb、Rc和Rd基团上的取代基选自由氢、卤素、烷基、硝基、氨基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基和酰氧基组成的组；
Z选自由氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳烷基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh组成的组，其中当Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个都是叔丁基时，Z不能是氢；
n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
Re选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羟基、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2和环氧基组成的组；
Rg选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
Rh选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)Rk、羟基、O-磷酸酯、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、C(O)-杂芳基、C(O)-(甘氨酸)、C(O)-(精氨酸)、C(O)-(谷氨酸)和C(O)-(赖氨酸)组成的组；
Rk选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、NH2、NHR、NR2、单羟基取代的或多羟基取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰氧基、取代的酰氧基、COOH、COOR、-CH(OH)R、羟基、C(O)NH2、C(O)NHR和C(O)NR2组成的组；
R是烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-C(O)OH、烷基-C(O)O-烷基、烷基-C(O)O-芳基、杂芳基，其中这些基团中的任一个是任选地取代的，或当连接至氮原子时，两个相邻的R基团可组合形成5至7元环；且式B中上述定义的基团上的取代基选自由烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、芳基、杂芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONR2、卤代烷基、烷氧基烷基、单羟基烷基或多羟基烷基、CH2-OR、CH2-OH、OCOR、O-磷酸酯、SO2-NH2、SO2-NHR、SO2-NR2、磺酸和膦酸组成的组，所述取代基中的任一个可被进一步取代。
20.如权利要求19所述的方法，其中Ra、Rb、Rc和Rd是烷基。
21.如权利要求19所述的方法，其中Z选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、糖基、-(CH2)n-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh组成的组，以及其药学上可接受的盐。
22.如权利要求19所述的方法，其中Z选自由烷基、取代的烷基、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh组成的组，以及其药学上可接受的盐。
23.提供了一种在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中x选自1、2、3或4。
24.如权利要求23所述的方法，其中x是2或3。
25.提供了一种在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的以下结构的普罗布考单琥珀酸酯化合物或其盐
26.提供了一种在需要其的宿主中的血糖控制方法，所述方法包括施用有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、酯、药学上可接受的衍生物或前药
其中x选自1、2、3或4。
27.如权利要求26所述的方法，其中x是1。
全文摘要
本发明提供了用于治疗或预防糖尿病和相关病症的方法和药物组合物，其包括施用有效量的普罗布考单酯特别是单琥珀酸酯或其药学上可接受的盐或衍生物。
文档编号A01N43/04GK101686676SQ200880016419
公开日2010年3月31日 申请日期2008年3月26日 优先权日2007年3月26日
发明者R·A·D·斯科特 申请人:沙路特里亚制药有限责任公司