专利名称：(2-氨基)-四氢咔唑-丙酸的合成的制作方法
(2-氨基)-四氢咔唑-丙酸的合成相关申请的交叉引用本申请要求美国临时专利申请61/150，335 (2009年2月6日申请)和美国临时专利申请61/141,527 (2008年12月30日申请)的权益，将两者通过引用结合到本文中。
背景技术：
本发明涉及2-氨基-四氢咔唑-丙酸和合成其的新方法。2-氨基-四氢咔唑-丙酸是合成雷马曲班的关键中间体，雷马曲班是血栓烷A2受体(TP)拮抗剂，对哮喘和过敏性鼻炎具有临床效果。
权利要求
1.合成具有式IV结构的四氢咔唑化合物的方法
2.权利要求1的方法，其中该合成法进一步包括步骤将消旋混合物拆分，得到产品混合物，相对于另一个对映体，该混合物具有对映体过量的一个对映体。
3.权利要求2的方法，其中相对于(S)-对映体，产品混合物包括过量的(R)-对映体。
4.权利要求2的方法，其中相对于(R)-对映体，产品混合物包括过量的(S)-对映体。
5.权利要求2的方法，其中拆分方法包括下述步骤(4A)将具有式IV结构的四氢-咔唑化合物的消旋混合物溶解在化合物的溶剂中；和GB)将拆分试剂加入到溶液中，使对映体过量的(R)或(S)-对映体沉淀。
6.权利要求3的方法，其中拆分试剂选自DBTA、樟脑磺酸和2，3，5，6-二 -O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸。
7.权利要求3的方法，其中重复步骤(4A)和(4B)，以便进一步纯化对映体产物。
8.权利要求2的方法，其中该合成法进一步包括步骤(5)将步骤(4)的产物烷基化， 得到具有式V结构的烷基酯化合物
9.权利要求8的方法，其中R3是亚乙基，使得式V化合物是丙酸酯。
10.权利要求8的方法，其中使用烷基化催化剂进行烷基化。
11.权利要求10的方法，其中烷基化催化剂是Ω-链烯酸酯，在有机溶剂中、在氢化钠的存在下、在存在或不存在相转移催化剂的条件下进行，相转移催化剂例如苄基三乙基氯化铵。
12.权利要求11的方法，其中Ω-链烯酸酯是丙烯酸乙酯。
13.权利要求8的方法，其中该合成法进一步包括步骤(6)将式V的酯水解，得到式VI 的羧酸
14.权利要求2的方法，其中该合成法进一步包括下列步骤(5A)将步骤(4Α)的产物烷基化，得到具有式V结构的烷基酯化合物，和(6Α)将式V的酯水解，得到高对映体纯度的式VI的羧酸，其中民和R4独立地选自低级烷基。
全文摘要
本发明提供了(2-氨基)-四氢咔唑-丙酸的新的合成方法，其是合成雷马曲班的关键中间体。更具体地说，2-氨基-四氢咔唑-丙酸的合成包括将氨基环己醇氧化，形成氨基环己酮，使氨基环己酮缩合，形成四氢咔唑，将四氢咔唑去保护，得到四氢咔唑的消旋混合物，将该消旋混合物拆分，得到产品混合物，相对于另一个对映体，该混合物具有对映体过量的一个对映体，将过量的对映体烷基化，得到烷基酯，将烷基酯水解，得到(2-氨基)-四氢咔唑-丙酸。
文档编号A01N43/38GK102271505SQ200980153047
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月28日 优先权日2008年12月30日
发明者朱景仰, 李天桥, 迟永祥, 韦元 申请人:凯瑞斯德股份有限公司