专利名称：C5aR拮抗剂的制作方法
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背景技术：
补体系统在免疫复合物的清除以及对感染物、外来抗原、病毒感染之细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起着重要作用。补体系统的不当或过度活化可导致因严重炎症而引起的有害甚至可能危及生命的后果，并导致组织破坏。这些后果在临床上表现为多种病症，包括败血性休克；心肌和肠的缺血/再灌注损伤；移植排斥；器官衰竭；肾炎；病理性炎症；及自身免疫疾病。补体系统由一组在正常情况下以非活性状态存在于血清中的蛋白质组成。补体系统的活化主要包括三种不同途径，即经典途径、替代途径及凝集素途径(V. M. Holers， In Clinical Immunology-Principles and Practice，R.R.Rich 编，Mosby Press ；1996, 363-391) 1)经典途径为钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物来活化。其还可以以不依赖于抗体之方式通过结合与配体复合之C反应性蛋白以及通过多种病原体(包括革兰氏阴性细菌)来活化。i)替代途径为镁依赖性级联，其通过在特定易感表面(例如酵母和菌的胞壁多糖，及某些生物聚合物物质)上沉积和活化C3来活化。 3)凝集素途径包括先与结合凝集素的甘露糖结合以及随后的C2和C4活化，其为经典途径所共有(Matsushita，Μ.等，J. Exp. Med. 176 :1497-1502(1992) ；Suankratay, C.等， J. Immunol. 160 :3006-3013(1998))。补体途径之活化产生补体蛋白之生物学活性片段，例如C3a、Wa及Cfe过敏毒素及C5b-9膜攻击复合物(membrane attack complex，MAC)，其均通过影响白细胞趋化作用； 活化巨噬细胞、嗜中性白细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞；以及提高血管渗透性、细胞溶解及组织损伤来介导炎症反应。补体C5a为补体系统的最有效促炎性介质之一。(在引发炎症反应方面，以摩尔浓度计，过敏性⑶a肽比C3a效力强100倍。)Cfe为C5之活化形式(190kD分子量)。Cfe 以约 80 μ g/ml 存在于人血清中(KohIer, P. F.等，J. Immunol. 99 1211-1216 (1967))。其由两条多肽链α和β组成，所述两条多肽链分别的分子量分别为约115kD和75kD(Tack， B. F.等，Biochemistry 18:1490-1497(1979))。作为单链前分子(promolecule)的生物合成的C5在加工及分泌期间被酶促切割为双链结构。切割后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作 用结合在一起(0oi, Y.M.等，J. Immunol. 124 =2494-2498 (1980)) C5在补体途径活化期间被切割为Cfe及rab片段。负责C5活化之转化酶是经典途径的C4b、CM及C3b的多亚基复合物，以及替代途径的(C3b)2、m3&P多亚基复合物 (Goldlust, M. B.等，J. Immunol. 113 :998-1007(1974) ；Schreiber, R. D.等，Proc. Natl. Acad. Sci. 75 :3948-3952(1978))。C5 通过在 α 链中位置 74-75 (Arg-Leu)处被切割而活化。活化后，自α链之氨基末端部分释放出11. 2kD的74个氨基酸之肽C5a。Cfe与C3a均为嗜中性粒细胞及单核细胞的强效激活剂(Schindler, R.等，Blood 76:1631-1638(1990)； Haeffner-Cavaillon, N.等，J. Immunol. 138 :794-700(1987) ；Cavaillon, J. Μ.等，Eur. J. Immunol. 20 :253-257(1990))。除了其过敏毒性特性外，C5a还诱导嗜中性粒细胞(Ward，P. Α.等， J. Immunol. 102 :93-99(1969))、嗜酸性粒细胞(Kay，A. B.等，Immunol. 24 969-976(1973))、嗜碱性粒细胞(Lett-Brown, Μ. Α.等，J. Immunol. 117 :246-252(1976)) 以及单核细胞(Snyderman, R.等，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138 :387-390 (1971))的趋化迁移。Cfe与(恥-9均活化内皮细胞以表达对活化白细胞之螯合来说必需的粘附分子(其介导组织炎症及损伤)(Foreman, K. Ε.等，J. Clin. Invest. 94 :1147-1155(1994)； Foreman, K. Ε.等，Inflammation 20:1-9(1996) ；Rollins, S. Α.等，Transplantation 69: 1959-1967(2000))。Cfe还通过引起平滑肌收缩、提高血管渗透性、诱导嗜碱性粒细胞及肥大细胞脱颗粒并诱导溶酶体蛋白酶及氧化性游离基释放来介导炎症反应(Gerard，C.等， Ann. Rev. Immunol. 12 :775-808 (1994))。此夕卜，C5a 通过提高 TNF-α、IL-I-β、IL-6、 IL-8、前列腺素及白三烯的产生来调节肝急性期基因表达并加强总体免疫反应(Lambris， J. D.等，The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E.编， Marcel Dekker, New York，第 83-118 页)。相信Cfe之过敏及趋化作用是通过其与Cfe受体的相互作用来介导的。人C5a 受体(CfeR)为52kD的膜结合G蛋白偶联受体，且表达于嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肝细胞、肺平滑肌和内皮细胞，以及肾小球组织上(Van-Epps， D. Ε.等，J. Immunol. 132 :2862-2867 (1984) ；Haviland, D. L.等，J. Immunol. 154 1861-1869(1995) ；ffetsel, R. A.，Immunol. Leff. 44 183-187 (1995) ；Buchner, R. R.等， J. Immunol. 155 :308-315 (1995) ；Chenoweth, D. Ε.等，Proc. Natl. Acad. Sci. 75 3943-3947(1978) ；Zwirner, J.等，Mol. Immunol. 36 :877-884 (1999))。C5aR 的配体结合位点为复合体且由至少两个物理上可分离的结合结构域组成。一个结构域结合Cfe氨基端 (氨基酸1-20)及二硫键核心(氨基酸21-61)，而第二个结构域结合Cfe羧基末端(氨基酸 62-74) (ffetsel, R. A.，Curr. Opin. Immunol. 7 :48-53 (1995))。Cfe在炎症及组织损伤中起重要作用。在心肺旁路及血液透析中，当人血液接触心肺机或肾透析机的人造表面时因替代补体途径活化而形成C5a(H0Ward，R.J.等，Arch. Surg. 123 :1496-1501(1988) ；Kirklin, J. K.等，J. Cardiovasc. Surg. 86 :845-857(1983)； Craddock, P. R.等，N. Engl. J. Med. 296 :769-774 (1977))。Cfe 引起毛细管渗透性及水肿、 支气管收缩、肺部血管收缩、白细胞和血小板活化以及向组织(尤其是肺)浸润的提供或增加(Czermak, B.J.等，J. Leukoc. Biol. 64 :40-48 (1998))。施用抗 Cfe 单克隆抗体显示降低心肺旁路及由心麻痹所诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍(Tofukuji，M.等，J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 116 1060-1068(1998))。C5a还涉及急性呼吸窘迫综合征(ARDQ、慢性阻塞性肺病(COPD)及多器官衰竭(MOF) (Hack, C. Ε.等，Am. J. Med. 1989 :86 :20-26 ；Hammerschmidt DE 等，Lancet 1980 ； 1 :947-949 ；Heideman M.等，J. Trauma 1984 ；4 :1038-1043 ；Marc, MM 等，Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol.，2004 :31 :216-219)。Cfe加强两种重要促炎性细胞因子TNF-α和 IL-I的单核细胞生产。Cfe还已显示在败血性休克动物模型中之组织损伤(尤其是肺部损伤)发展中起重要作用(Smedegard G 等，Am. J. Pathol. 1989 ；135 :489-497 ；Markus, S.等，FASEB Journal (2001)，15 :568-570)。在使用大鼠、猪及非人灵长类动物的败血症模型中，在用内毒素或大肠杆菌(E. coli)处理之前向动物施用抗Cfe抗体使得组织损伤减少，以及 IL-6 产生降低(Smedegard，G.等，Am. J. Pathol. 135 :489-497(1989) ；Hopken, U.等，Eur. J. Immunol. 26 :1103-1109(1996) ；Stevens, J. H.等，J. Clin. Invest. 77 1812-1816 (1986))。更重要地，用抗C5a多克隆抗体阻断Cfe已显示显著提高大鼠中败血症之盲肠结扎/穿刺模型的存活率(Czermak, B. J.等，Nat. Med. 5 :788-792 (1999))。此模型与人临床败血症表现共有许多共同方面(Parker, S. J.等，Br. J. Surg. 88 :22-30 (2001))。 在该同一败血症模型中，抗Cfe抗体显示抑制胸腺细胞之细胞凋亡(Guo，R.F.等， J. Clin. Invest. 106 :1271-1280(2000))和预防 MOF(Huber-Lang，Μ.等，J. Immunol. 166 1193-1199(2001))。抗(^!抗体在大鼠中肺损伤之眼镜蛇毒因子模型中以及在免疫复合物诱发的肺损伤中也具保护性(Mulligan，M. S.等，J. Clin. Invest. 98 :503-512 (1996))。C5a 在免疫复合物介导之肺损伤中的重要性后来在小鼠中得到证实(Bozic，C.R.等，Science 26 :1103-1109(1996))。发现C5a为心肌缺血-再灌注损伤中的主要介质。补体损耗减小了小鼠的心肌梗塞面积(ffeisman, H. F.等，Science 249 :146-151 (1990))，用抗⑶a抗体治疗减少了后肢缺血-再灌注之大鼠模型的损伤(Bless, N. Μ.等，Am. J. Physiol. 276 :L57_L63 (1999))。 在用单克隆抗C5a IgG抗体再处理的猪中，心肌梗塞期间的再灌注损伤也显著减少 (Amsterdam, Ε. Α.等，Am. J. Physiol. 268 :H448_H457 (1995))。重组人 C5aR拮抗剂减小血管再形成外科术之猪模型中的梗塞面积(Riley，R. D.等，J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120 350-358(2000))οCfe驱动的嗜中性粒细胞还有助于多种大疱性疾病(例如大疱性类天疱疮、寻常天疱疮及落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus)).这些疾病是慢性复发性的炎性病症，其临床上特征在于在皮肤和粘膜的表皮下空间中出现的无菌的水泡。尽管相信针对位于皮肤基底膜的角质细胞的自身抗体构成表皮基底角质细胞从其下的基底膜脱离的基础，但水泡的特征还在于嗜中性粒细胞在上面皮肤层中以及在水泡空腔内的积聚。在实验模型中，嗜中性粒细胞的减少或补体的缺乏(总补体或C5选择性补体)甚至可以在存在高效价自身抗体的情况下抑制表皮下水泡的形成。在患有类风湿性关节炎(Jose,P.J.等，Ann. Rheum. Dis. 49 :747-752(1990)； Grant, Ε. P.等，J. of Exp. Med.，196 (11) :1461-1471, (200 )、狼疮性肾炎(Bao, L.等， Eur. J. of Immunol. , 35 (8), 2496-2506, (2005))及系统性红斑狼疫(systemic lupus erythematosus, SLE) (Porcel, J. M.等，Clin. Immunol. Immunopatho 1. 74 :283-288(1995)) 的患者中，补体水平升高。Cfe水平与疾病状况之严重程度相关。小鼠和大鼠中的胶原蛋白诱发性关节炎与人类中的类风湿性关节炎疾病类似。Cfe受体不足的小鼠显示出对由注射单克隆抗胶原蛋白Abs所诱发关节炎的完全保护作用(Banda，N. K.等，J. of Immunol.，2003，171 :2109-2115) ο因此，抑制C5a及/或⑶a受体(C5aR)可用于治疗这些慢性疾病。相信补体系统在患有炎性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的患者中活化并认为其在疾病发病机制中起作用。在IBD患者中，在表面上皮细胞的管腔表面，以及在粘膜肌层及粘膜下血管中发现了活化补体产物(Woodruff，Τ. M.等，J of Immunol. ,2003, 171 :5514-5520)。在有炎症的人中枢神经系统中，C5aR在反应性星形细胞、小胶质细胞及内皮细胞上的表达被上调(Gasque, P.等，Am. J. Pathol. 150 :31-41 (1997))。C5a可能参与神经退行性疾病，诸如阿尔兹海默病(Mukherjee, P.等，J. Neuroimmunol. 105 =124-130(2000)； 0' Barr, S.等，J. Neuroimmunol. (2000) 105 :87-94 ； Farkas, I.等,J. Immunol. (2003) 170 5764-5771)、帕金森病、匹克病(Pick disease)及传染性海绵状脑病。神经元C5aR之活化可诱导细胞凋亡(Farkas I等，J. Physiol. 1998 ；507 :679-687)。因此，抑制Cfe及/或 C5aR还可用于治疗神经退行性疾病。存在一些证据证明，C5a的产生使与特应性皮炎(Neuber，K.等，Immunology 73 83-87，(1991))和慢性荨麻疹(Kaplan, Α. P.，J. Allergy Clin. Immunol. 114 ；465-474， (2004))相关之炎症恶化。现已知，银屑病为T细胞介导的疾病(Gottlieb，Ε. L.等，Nat. Med. 1 442-447(1995))。然而，嗜中性粒细胞及肥大细胞也可能涉及该疾病的发病机制 (Terui，T.等，Exp. Dermatol. 9 :1-10(2000) ；Werfel，T.等，Arch. Dermatol. Res. 289 83-86(1997))。在银屑病斑块之高度炎症区域中观察到嗜中性粒细胞在角质层下累积， 且银屑病病灶(鳞屑)提取物含有水平高度升高的Cfe并显示出对嗜中性粒细胞的强趋化活性，该作用可通过加入Cfe抗体来抑制。T细胞及嗜中性粒细胞系被Cfe化学吸引(Nataf，S.等，J. Immunol. 162 :4018-4023(1999) ；Tsuji，R. F.等，J. Immunol. 165 1588-1598(2000) ；Cavailion, J. Μ.等，Eur. J. Immunol. 20 :253-257 (1990))。另外，已在从皮肤红斑性狼疮的病灶分离的浆细胞样树突状细胞(PDC)中证实了 C5aR的表达，并且这些细胞表明显示出对C5a的趋化行为，提示对pDC上C5aR的阻断可能有效降低pDC向SLE与银屑病中之炎症皮肤中的浸润。因此，Cfe可以是治疗银屑病的重要靶标。含免疫球蛋白G之免疫复合物(immune complex, IC)对多种自身免疫疾病(诸如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格伦病(Sjogren' s disease)、古德帕斯丘综合征(Goodpasture' s syndrome)以及过敏性肺炎)的病理生理学起作用(Madaio，M. P.， Semin. Nephrol. 19 :48-56(1999) ；Korganow, Α. S.等，Immunity 10:451-459(1999)； Bolten, W. K. , Kidney Int. 50 1754-1760 (1996) ；Ando, Μ.等，Curr. Opin. Pulm. Med. 3 391-399(1997))。这些疾病为高度异质性且通常影响以下器官中的一个或多个皮肤、血管、关节、肾、心、肺、神经系统和肝(包括硬化及肝纤维化)。用于这些IC疾病中炎症反应的经典动物模型是阿瑟氏反应(Arthus reaction)，其特征在于多形核细胞浸润、出血及血浆渗出(Arthus，M.，C. R. Soc. Biol. 55 :817-824 (1903))。最近研究表明，C5aR 不足之小鼠被保护免受由 IC 诱发的组织损伤(Kohl, J.等，Mol. Immunol. 36 :893-903(1999) ；Baumann, U.等，J. Immunol. 164 :1065-1070 (2000))。所述结果与小肽抗C5aR拮抗剂抑制由IC沉积所致炎症反应的观察结果一致(Strachan,A. J.等，J. Immunol. 164 :6560-6565 (2000)) Cfe连同其受体在IC疾病的发病机制中起重要作用。的抑制剂可用于治疗这些疾病。相关领域描述仅最近在文献中有关于不基于肽之Cfe受体拮抗剂的描述(例如Sumichika， H.等，J. Biol. Chem. (2002)，277，49403-49407)。已报导不基于肽之C5a受体拮抗剂可有效治疗大鼠中的内毒素休克(Stracham, A. J.等，J. oflmmunol. (2000)，164(12) 6560-6565)；以及治疗大鼠模型中的 IBD (Woodruff，Τ. M.等，J of Immunol.，2003， 171 :5514-5520)。还已在专利文献中由 Neurogen Corporation(例如 W02004/043925、 W02004/018460、W02005/007087、W003/082826、W003/08828、W002/49993、W003/084524)； Dompe S. P. A. (W002/029187)；及 The University of Queenland (W02004/100975)描述了不基于肽之Cfe受体调节剂。在文献中存在相当多的实验证据，暗示Cfe水平在许多疾病及病症(尤其是自身免疫和炎性疾病及病症)中增加。因此，现有技术中仍需要可用于抑制与过敏毒素活性水平升高相关之致病性事件(例如趋化作用)的Cfe受体(CfeR)新型有机小分子调节剂，例如激动剂，优选拮抗剂、部分激动剂。本发明满足了此需要及其它需要。发明内容概述在一方面中，本发明提供了具有下式的化合物
权利要求
1.具有下式的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X为氢。
3.权利要求1的化合物，其具有下式
4.权利要求1的化合物，其具有下式
5.权利要求1的化合物，其具有下式
6.权利要求1的化合物，其具有下式
7.权利要求1的化合物，其具有下式
8.权利要求1的化合物，其具有下式
9.权利要求1的化合物，其具有下式
10.权利要求1的化合物，其具有下式
11.权利要求1的化合物，其具有下式
12.权利要求1的化合物，其具有下式
13.权利要求1的化合物，其具有下式
14.权利要求1的化合物，其具有下式
15.权利要求1的化合物，其具有下式
16.权利要求1的化合物，其中C1选自苯基、吡啶基、喷哚基和噻唑基，它们中的每—任选地被1至3个R1取代基取代。
17.权利要求1的化合物，其中C2选自苯基、萘基、吡啶基和叼丨哚基，它们中的每一个任选地被1至3个R2取代基取代。
18.权利要求1的化合物，其中C3选自C3_6烷基、C3_6环烷基、C3_6环烷基CV2烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶基甲基和吡咯烷基甲基，它们中的每一个任选地被1至3个R3取代基取代。
19.权利要求16的化合物，其中每个R1独立地选自卤素、-CHc^-NRaRb和_0R%且其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C"烷基及C"卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成吡咯烷环；每个Re独立地选自CV8烷基、CV8卤代烷基和C3_6环烷基，且其中Ra、Rb及R。的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且任选地，当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环。
20.权利要求17的化合物，其中每个R2独立地选自卤素、-Rf和-ORd；其中每个Rd独立地选自氢、C1^8烷基及Ci_8卤代烷基；每个Rf独立地选自Ci_8烷基、Ci_8卤代烷基、C3_6环烷基、杂环烷基和杂芳基，且其中炉和Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个商素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代。
21.权利要求18的化合物，其中每个R3独立地选自卤素、-R^-CO2Rg、-C0NRgRh、-NRhC (0) Rg、_NRhC (0) 2炉、-NRgRh、-ORg、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh 、-X4-NRhC (0) Rg、-NHRj及-NHCH2Rj，其中X4为亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、烷基、C3_6环烷基及C"卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0 至1个选自N、0或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基取代；每个Ri独立地选自C"烷基、CV8卤代烷基、C3_6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基； 且每个把‘选自C3_6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、 Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代。
22.权利要求20的化合物，其中C2选自
23.权利要求19的化合物，其中C1选自
24.权利要求1的化合物，其中C3选自
25.权利要求1的化合物，其中C3选自
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表1中的组。
27.一种药物组合物，其包含化合物、可药用载体及具有下式之化合物
28. 一种治疗患有或易患有涉及Cfe受体病理性活化之疾病或病症的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的下式化合物
29. —种抑制Cfe受体介导之细胞趋化作用的方法，包括使哺乳动物白细胞与Cfe受体调节量之下式化合物及其可药用盐、水合物和旋转异构体接触；其中C1选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、0和S的杂原子作为环成员； 且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R1取代基取代；
30.权利要求观的方法，其中所述疾病或病症为炎性疾病或病症。
31.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症选自中性粒细胞减少症、败血症、败血性休克、阿尔兹海默病、多发性硬化症、中风、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、与烧伤相关之炎症、肺损伤、骨关节炎、异位性皮炎、慢性荨麻疹、缺血再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征、全身性炎性反应综合征、多器官功能障碍综合征、组织移植排斥及移植器官超急性排斥。
32.权利要求观的方法，其中所述疾病或病症为心血管或脑血管病症。
33.权利要求32的方法，其中所述疾病或病症选自心肌梗塞、冠状动脉栓塞、血管阻塞、外科手术后血管再阻塞、动脉粥样硬化、外伤性中枢神经系统损伤及缺血性心脏病。
34.权利要求观的方法，其中所述疾病或病症为自身免疫病症。
35.权利要求34的方法，其中所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、格林-巴利综合征、胰腺炎、狼疮性肾炎、狼疮性肾小球肾炎、银屑病、克罗恩病、血管炎、肠易激综合征、皮肌炎、多发性硬化症、支气管哮喘、天疱疮、类天疱疮、硬皮病、重症肌无力、自身免疫溶血和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征、免疫血管炎、组织移植排斥及移植器官超急性排斥。
36.权利要求观的方法，其中所述疾病或病症为与选自以下之病症相关的病理性后遗症胰岛素依赖性糖尿病、狼疮性肾病、海曼肾炎、膜性肾炎、肾小球肾炎、接触性过敏反应， 以及由血液与人造表面接触引起的炎症。
全文摘要
本发明提供了作为C5a受体调节剂的化合物。所述化合物是取代的哌啶，可用在用于治疗涉及C5a受体之病理性活化之疾病和病症的药物组合物和方法中。
文档编号A01N43/42GK102264227SQ200980152068
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月22日
发明者凯文·洛伊德·格林曼, 曼莫汉·雷迪·莱莱蒂, 曾一斌, 李延东, 杨菊, 樊平臣, 田中裕子, 贾伊·鲍尔斯 申请人:凯莫森特里克斯股份有限公司