凝胶组合物的制作方法

凝胶组合物的制作方法【专利摘要】本发明涉及组合物和制备磷脂凝胶的方法。【专利说明】凝胶组合物[0001]序列表本申请含有经由EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并且通过引用而全文结合到本文中。2012年5月18日产生的所述么5(:11副本命名为2202^?1?041七，并且为2，024字节大小。发明领域[0002]本发明涉及凝胶组合物，所述组合物包含至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀(metreleptin)和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分和至少一种磷脂。优选，通过每天不多于一次注射，所述凝胶组合物允许持续递送至少一种API。[0003]发明背景瘦蛋白为主要通过脂肪细胞分泌并且在下丘脑中与受体结合的神经激素。瘦蛋白在调节长期能量稳态中起到关键的作用。缺乏瘦蛋白的人呈现严重的食欲过盛和重度肥胖，这可通过瘦蛋白替代而逆转(Nature.1997年6月26日；387(6636):903-8)。已研究重组人甲硫氨酰瘦蛋白(也称为美曲普汀)作为肥胖、2型糖尿病和脂肪代谢障碍的潜在治疗。[0004]胰岛淀粉样多肽(Amylin)为在营养物摄取后通过胰腺β细胞与胰岛素共同分泌的肽激素，其主要生理作用涉及抑制摄食行为和胃排空，继而减少体重，以及降低膳食相关的血糖水平。响应膳食而由胰腺β细胞分泌，其总体效果是减慢来自膳食的出现率(Ra)，这经由协同降低食物摄取、减慢胃排空和抑制消化分泌(胃酸、胰酶和胆汁排出(bileejection))而介导。在若干临床试验中，胰岛淀粉样多肽类似物(普兰林肽)已显示在肥胖个体中提高饱满、降低食物摄取和引起持久重量减轻(AmJPhysiolEndocrinolMetab.2007年8月；293⑵:E620_7。Epub2007年5月15日)。[0005]人临床研究已显示，在皮下注射美曲普汀和普兰林肽的组合后，有效降低肥胖患者重量,使得该组合成为有希望的重量减轻药物组合(Obesity(SilverSpring)。2009年9月；17(9):1736-1743)。[0006]在溶液制剂中，皮下注射后，美曲普汀和普兰林肽二者均具有短的消除半衰期。例如，在大鼠中皮下注射后，在约12小时内，美曲普汀的血浆浓度快速下降至低于Ing/mL，并且普兰林肽的血浆浓度快速下降至低于I皮克/mL(图3)，因此需要频繁注射，例如，每天2-3次注射，以保持它们的血液浓度在有效的水平。期望能持续递送美曲普汀和/或普兰林肽的制剂，因此允许每天不多于一次注射。[0007]本发明涉及凝胶组合物，所述组合物包含至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分和至少一种磷脂，所述组合物能在皮下注射部位形成忙库制剂(depot),并且随后通过随着时间的过去,从忙库制剂库(depotreservoir)缓慢释放至周围组织，延长活性剂的作用。为了方便和更好的患者顺应性，非常期望不少于每天的释放概况(releaseprofile),例如I天释放概况或高达7天忙库制剂释放概况，其分别使得能够进行一天一次或直至一周一次的注射方案。[0008]磷脂为在人体中天然存在的物质，并且为细胞膜的主要组分。这些分子作为注射的药物中的组分具有确定的安全性和生物相容性记录。磷脂还通常不溶于水或水性体液。当注射到组织中后，磷脂可沉淀和捕集共同给予的药物，以形成可用作贮库制剂的药物-磷脂共沉淀物。随着时间的过去，该物质(mass)受侵蚀并缓慢扩散至周围组织中和/或被磷脂酶降解，磷脂酶为在整个身体中分布的酶，其缓慢水解磷脂，导致缓慢释放捕集的药物。具有这样的有利的安全性、溶解度和生物相容性性质，看起来磷脂为理想的贮库制剂材料。然而，迄今为止，存在很少成功的基于磷脂的贮库制剂药物产品。一个主要的问题在于与基于磷脂的组合物相关的差的可注射性。[0009]本发明人已发现，通常需要高浓度(即，20-40%)的磷脂，以形成允许贮库制剂功能的物质。然而，一旦在组合物中磷脂浓度超过约20%,则组合物变得稠厚、粘稠，并且在不使用过高力的情况下难以通过细针注射。例如，Phosal50PG、Phosal50SA和Phosal50MCT(由AmericaLecithinCompany生产)为形成脂质体的组合物,其含有约50%的分别溶解于丙二醇/乙醇、油和中链油中的磷脂。由于它们具有类似蜂蜜的稠度，Phosal组合物非常难以使用常规的皮下针和注射器注射。其需要大于90牛顿(等于约20磅力)的力，以2cc/分钟的活塞速度，通过25G1A英寸长针从Icc注射器挤出Phosal。因此，通过26G针，耗时2-5分钟或更多以手动挤出ImL基于Phosal的贮库制剂，即使使用非常高的力，这对于通常的医疗应用是不切实际的，并且确实不适用于自己给药。因此，使用细皮下(hyperdermic)针可接受的可注射性是妨碍磷脂成为有用的贮库制剂材料的主要障碍。本发明公开了满足本文定义的可接受的可注射性标准(AcceptableInjectabilityCriterion)的具有意想不到良好的可注射性的磷脂凝胶组合物。[0010]用磷脂进行操作的另一个难题在于磷脂仅可溶于某些有机溶剂(例如，乙醇)或油(例如，植物油)，而API例如美曲普汀或普兰林肽仅可溶于水，但是不溶于可溶解磷脂的溶剂或油。此外，作为蛋白质，一些API(例如美曲普汀)在与有机`溶剂(如乙醇)接触时快速破坏。因此，不可能通过常规的溶剂方法或现有技术中公开的其它方法制造含有蛋白质药物的基于磷脂的凝胶，而没有溶剂-敏感性药物沉淀或降解(参见WO2006/002050、US5，807，573、TO/1994/008623、US5，004，611和HarryTiemesseen等人(2004)EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,第58卷(2005),第587-593页)。本发明教导一种使用水包油型乳液(而不是可能破坏API的溶剂)来溶解磷脂和API二者并形成均匀的凝胶的方法。[0011]在磷脂贮库制剂生产中的另一个障碍涉及难以制备适用于注射的无菌贮库制剂。许多药物对热敏感并且在热灭菌(例如，高压灭菌)或辐射灭菌时不能存活。对于生物药物(例如美曲普汀和普兰林肽)尤其如此。在许多情况下，使含蛋白质的组合物灭菌的唯一实用方式是通过0.2或0.45微米孔膜过滤，以除去任何微生物污染物。具有20-40%磷脂含量，凝胶组合物的稠厚的稠度排除通过过滤灭菌的任何可能性。因此，本发明还教导用于制备可通过过滤灭菌的凝胶的独特方法。[0012]发明概述本发明提供至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分的基于磷脂的贮库制剂凝胶组合物，其具有触变性，并且可通过细针注射。本发明还提供用于制备无菌的基于磷脂的贮库制剂凝胶的方法，其不使用可能破坏API(包括美曲普汀或普兰林肽)的任何溶剂。有利地，在皮下注射后，对于至少一种API，基于磷脂的贮库制剂凝胶(或“凝胶”)提供在血浆中延长的循环时间，并且允许一天不多于一次注射。[0013]因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种凝胶组合物，所述组合物包含:至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分，20-40重量％的一种或多种磷脂，5-30重量％的中链甘油三酯油，和10-56重量％的水或溶剂，其中通过不大于90牛顿的外加力，以2cc/分钟的挤出速率，所述凝胶组合物可通过25G'/2英寸长针从1cc注射器挤出。[0014]本发明还提供了用于制备所述凝胶组合物的方法。[0015]本发明还提供了一种通过皮下注射本文公开的凝胶组合物而减轻体重的方法。[0016]本发明还提供了一种通过以某一频率皮下注射本文公开的凝胶组合物而减轻体重的方法，所述频率例如每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或一周一次。[0017]在某些实施方案中，本发明的凝胶具有触变性(图1)，这是对于通过细针的良好可挤出性/可注射性所期望的性质。与此相反，相同的组合物，当通过已知的现有技术方法制备时，导致非常难以或不可能通过细皮下针注射的稠厚的糊膏(paste)。[0018]当与随后伴随的详细说明和附图一起阅读时，这些和其它方面、目的和实施方案将变得更加显而易见。[0019]附图简述图1显示分别根据实施例3和4的F-210(图1A)和F-211(图1B)凝胶组合物的触变性质。[0020]图2说明与含有相同剂量的美曲普汀或普兰林肽的溶液制剂相比，在大鼠中分别皮下注射根据实施例8、7和I的F-27(图2A和2B)、F-107(图2C和2D)和F-207(图2E和2F)凝胶组合物后，美曲普汀和普兰林肽的延长的血浆浓度-相对于-时间概况。研究细节在实施例9中给出。[0021]图3显示对于根据实施例1的凝胶(F-207)，代表性注射力相对于时间概况。该测试测量以2cc/分钟的速率，随着时间(X-轴，以1/10秒)通过25G1A英寸长针从Icc注射器逐出凝胶所需的力(在Y-轴上描述，负值指示推力)。测量的最大力为约12牛顿(或约2.5磅-力)。[0022]图4示意性表示当除去水后，从细乳液(左)到本发明的凝胶(右)的推测的转化。[0023]发明详述1.定义“活性药物成分”为对患者具有治疗、预防或其它有益药理学和/或生理作用的生物活性化合物。在本文描述的凝胶组合物中，提供至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分。优选，凝胶组合物包含普兰林肽。在一些实施方案中，在相同的凝胶组合物中提供普兰林肽和美曲普汀。[0024]凝胶组合物通常包含约0.01%(w/w)_约50%(w/w)的至少一种API(基于组合物的总重量)。例如，API的量可为组合物总重量的约0.1%(w/w)_约30%(w/w)。API的量将根据期望的效果、试剂的效能、计划的释放水平和药物释放的时间跨度(timespan)而变。在某些实施方案中，负载范围为约0.1%(w/w)-约10%(w/w)，例如，约0.1%(w/w)-约5%(w/w)或约1%-约5%(w/w)ο[0025]当API为普兰林肽或普兰林肽类似物时，当药物以约0.1%(w/w)-约0.5%(w/w)负载时，可得到合适的释放概况，包括以约0.1%(w/w)-约0.3%(w/w),约0.1%(w/w),约0.2%(w/w),约0.3%(w/w),并优选，约0.28%(w/w)或约0.14%(w/w)。当API为美曲普汀或美曲普汀类似物时，当API以约1.0%(w/w)_约10.0%(w/w)负载时,可得到合适的释放概况，包括以约1.0%(w/w)-约5.0%(w/w),约1.0%(w/w)，约2.0%(w/w)，约3.0%(w/w)，约4.0%(w/w)和约5.0%(w/w)。优选，美曲普汀或美曲普汀类似物以约2.0%(w/w)或约4.0%(w/w)负载。[0026]A.美曲普汀本文公开的凝胶组合物包含重组人甲硫氨酰瘦蛋白(也称为美曲普汀)和美曲普汀类似物。美曲普汀为人瘦蛋白的类似物，并且已研究作为肥胖、2型糖尿病和脂肪代谢障碍的潜在治疗。美曲普汀具有以下氨基酸序列(SEQIDNO:1):MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGCo[0027]在本发明的凝胶组合物中考虑的美曲普汀类似物包括具有与SEQIDN0:1至少80%序列同一性并且具有瘦蛋白活性的化合物。在一些实施方案中，序列同一性在80%-100%范围内。在一些实施方案中，序列同一性在80%-90%范围内。更优选类似物序列具有与SEQIDN0:1至少80%、90%或95%氨基酸序列同一性。美曲普汀类似物还可包含保守或非保守氨基酸取代(包括非天然氨基酸和L和D形式)。[0028]术语“瘦蛋白活性”包括瘦蛋白结合活性和瘦蛋白功能活性。使用用于测量瘦蛋白结合或瘦蛋白功能活性的合适的测定，技术人员将认识到具有瘦蛋白活性的美曲普汀类似物化合物。在瘦蛋白结合测定中，例如本文描述的，美曲普汀类似物化合物的IC50可为约200nM或更少，约100nM或更少，或约50nM或更少，或约5nM或更少，或约1nM或更少。术语“IC50”在常规意义上是指抑制生物学或生物化学功能的化合物的半最大抑制浓度。因此，在受体结合研究的情况下，IC50是指从指定的受体竞争一半已知配体的测试化合物的浓度。在瘦蛋白功能测定中，例如本文描述的，美曲普汀类似物化合物的EC5tl可为约20nM或更少，约10nM或更少，约5nM或更少，约1nM或更少，或约0.1nM或更少。术语“EC50”在常规意义上是指诱导基线响应与最大响应之间的响应中途(responsehalfway)的化合物的有效浓度，如本领域已知的。[0029]示例性瘦蛋白结合测定按照以下:通过测试化合物在从表达32DOBECA细胞系呈现的嵌合的瘦蛋白(Hu)-EPO(Mu)受体的表面膜置换1251-重组-瘦蛋白(鼠)中的效能，可测量瘦蛋白结合(JBiolChem1998；273(29):18365-18373)。通过从32DOBECA细胞的收获的汇合细胞培养物匀浆化，可制备纯化的细胞膜。在96-孔聚苯乙烯板中，在环境温度下，膜可用1251-rec-鼠-瘦蛋白和提高浓度的测试化合物孵育3小时。结合的和未结合的配体级分可随后通过快速过滤到在0.5%PEI(聚乙烯亚胺)中预封闭至少60秒的96-孔GF/B板上而分离。玻璃纤维板可随后经干燥，加入闪烁体，和通过在能读取放射性标记的碘的多孔闪烁计数器上读取，测定CPM。[0030]示例性瘦蛋白功能测定按照以下:在用测试化合物处理异位表达嵌合的Hu-瘦蛋白/Mu-EPO受体的32D-Keptin细胞之后，可测量提高水平的磷酸化的STAT5(转录的信号转导子和激活子5(SignalTransducerandActivatorofTranscription5))。32D-K印tin细胞(与32D-0BECA细胞相同，但是维持在具有瘦蛋白的培养中)可戒断瘦蛋白过夜，随后在37°C下，在96-孔板中，用测试化合物处理30分钟，接着细胞提取。使用PerkinElmerAlphaScreen?SureFire?pSTAT5测定试剂盒，以384-孔形式(Proxiplate?384Plus)，可测定细胞裂解物中的pSTAT5水平。可相对于在来自用人瘦蛋白处理的细胞的细胞裂解物的最大信号，测定测试化合物的功效。[0031]B.普兰林肽本文公开的凝胶组合物包含普兰林肽和普兰林肽类似物。普兰林肽为合成激素和人胰岛淀粉样多肽的类似物。普兰林肽在2005年3月被FDA批准，并且可作为可注射药物市售得到，以商标名SYMLIN?销售。普兰林肽用于降低血糖水平，以治疗患有I型和2型糖尿病的患者。还报道普兰林肽降低动物和/或人的体重，因此提议用于治疗肥胖和与肥胖相关的病症。普兰林肽具有以下氨基酸序列(SEQIDNO:2):KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY。[0032]在本发明的凝胶组合物中考虑的普兰林肽类似物包括具有与SEQIDN0:2至少80%序列同一性并且具有胰岛淀粉样多肽活性的化合物。在一些实施方案中，序列同一性在80%-100%范围内。在一些实施方案中，序列同一性在80%-90%范围内。更优选类似物序列具有与SEQIDNO:2至少80%，90%或95%氨基酸序列同一性。普兰林肽类似物还可包含保守或非保守氨基酸取代(包括非天然氨基酸和L和D形式)。[0033]术语“胰岛淀粉样多肽活性”包括胰岛淀粉样多肽受体结合活性和胰岛淀粉样多肽激动剂活性。使用合适的胰岛淀粉样多肽受体结合测定或通过在例如比目鱼肌测定中测量胰岛淀粉样多肽激动剂活性，技术人员将认识到具有胰岛淀粉样多肽活性的普兰林肽类似物化合物。在胰岛淀粉样多肽受体结合测定中，例如本文、美国专利号5，686，411和美国公布号2008/0176804中描述的，普兰林肽类似物化合物的IC5tl可为约200nM或更小，约100nM或更小，或约50nM或更小，其公开内容通过引用而全文结合到本文中并且用于所有目的。在比目鱼肌测定中，例如在美国专利号5，686，411中描述的，普兰林肽类似物化合物的EC5tl可为约20nM或更小，约15nM或更小，约10nM或更小，或约5nM或更小。[0034]示例性胰岛淀粉样多肽受体结合测定按照以下:在例如96-孔聚苯乙烯板中，在环境温度下，RNA膜可用约20pM(最终浓度)的1251-大鼠胰岛淀粉样多肽(Bolton-Hunter标记的，PerkinElmer,Waltham,MA)和提高浓度的测试化合物孵育I小时。可将孔内含物的结合的级分收集到96孔玻璃纤维板(在0.5%PEI中预封闭至少30分钟)上，并且使用PerkinElmer板收获器,用IXPBS洗漆。干燥的玻璃纤维板可与闪烁体组合,在多孔PerkinElmer闪烁计数器上计数。[0035]本文使用的短语“可接受的可注射性标准”包括定量限定制剂，其需要不大于90牛顿(或18磅力)的外加力，以2cc/分钟的速率，通过25G1A英寸长针，从Icc注射器挤出制剂。“可接受的可注射性标准”限定对于典型的皮下注射可接受的最大力。[0036]术语“酸化剂”包括药学上可接受的酸，例如盐酸、乙酸和硫酸等。[0037]本文使用的术语“碱化剂”包括药学上可接受的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、赖氨酸、精氨酸等。[0038]本文使用的术语“抗微生物防腐剂或防腐剂”包括可加入到可注射的药理学活性剂中并且可用于抑制细菌和真菌生长的药物添加剂。可用于本发明的抗微生物防腐剂包括但不限于甲酚、苯酚、苄醇、乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、咪脲(imidura)、苯扎氯铵(benzylkoniumchloride)。[0039]本文使用的术语“无水”是指基本上不存在水。例如，无水凝胶是指凝胶中的水含量低于2%，优选低于1%或更优选低于0.5%。[0040]本文使用的术语“抗氧化剂”主要包括还原剂。可用于本发明的还原剂包括但不限于抗坏血酸或其盐、抗坏血酸棕榈酸酯、偏亚硫酸钠、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、生育酚、蛋氨酸或其盐、柠檬酸或其盐、还原糖或它们的混合物。[0041]本文使用的术语“水相”包括含有药学上可接受的添加剂的水溶液，所述添加剂例如酸化剂、碱化剂、PH缓冲剂、螯合剂、缩合剂和增溶剂、抗氧化剂和抗微生物防腐剂、张度/渗透调节剂、其它生物相容的材料或治疗剂。在某些实施方案中，这样的添加剂有助于稳定药理学活性剂和贮库制剂组合物并且有助于使得组合物生物相容。[0042]本文使用的术语“贮库制剂”是指与API的含水溶液相比，能以缓慢或受控方式向周围组织中释放至少一种API的基于磷脂的凝胶组合物，以实现延长的作用持续时间。可通过注射、滴注或植入软组织、某些体腔或(偶尔)血管，给予贮库制剂组合物，其中通过细针注射为优选的给药方法。本发明的贮库制剂旨在提供(I)方便或较不频繁给药，例如每天一次，每2天一次,每3天一次,每4天一次,每5天一次,每6天一次或一周一次，(2)延长的作用，(3)改进的安全性和/或(4)更`好的药物功效。术语“贮库制剂”可与“持续-释放”、“缓慢-释放”、“定时-释放”、“延长-释放”、“延迟-释放”、“长效”或“受控-释放”互换使用。[0043]本文使用的术语“乳液”包括不混溶的油相和水相的混合物，其中油相包含油和磷脂并且为在水相(连续相)中悬浮或分散的小液滴(分散相)形式。根据本发明形成的“初级乳液”通常为光学不透明的并且具有有限的稳定性。根据本发明形成的“细乳液”通常为半透明的，平均液滴直径低于200nm，并且可通过0.2微米过滤器过滤。[0044]本文使用的术语“细针”或“细皮下针”包括小直径的空心针，其与注射器一起使用，以向体内注射物质。针的外径用针量规系统指示。根据Stubs针量规系统，在通常的医疗应用中，皮下针在7量规(最大)-33(最小)范围。本文使用的词语“细”包括在21-33量规(G)范围的针，优选25G-31G，最优选25G-29G。细皮下针的定义适用于可再次使用的和一次性类型两种。一次性针可嵌入塑料或铝针座中，所述塑料或铝针座借助压配合或拧上装配(twist-onfitting)或“LuerLock”连接与注射器桶连接或与注射器桶永久连接。[0045]本文使用的术语“热敏”是指在例如121°C高压灭菌处理15-20分钟后给定的药物可失去3%或更多的其效能或浓度。美曲普汀和普兰林肽二者均为热敏性的。对于这些药物，使用热量(或高压灭菌)的终端灭菌程序不可行。[0046]本文使用的术语“可注射的或可挤出的”包括满足上文先前定义的可接受的可注射性标准。[0047]本文使用的术语“金属离子螯合剂或螯合剂”包括在可注射的产品中安全使用的金属离子螯合剂。金属离子螯合剂通过与金属离子结合起作用，从而在氧化、水解或其它降解反应时降低金属离子的催化效果。可用于本发明的金属螯合剂可包括乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、甘氨酸和柠檬酸和它们相应的盐。[0048]本文使用的术语“中链甘油三酯或中链甘油三酯油”包括具有6-12个碳的脂肪酸的天然或合成甘油三酯。中链甘油三酯用式(I)的化合物表示:【权利要求】1.一种凝胶组合物，所述组合物包含:至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分，20-40重量％的一种或多种磷脂，5-30重量％的中链甘油三酯油，和10-56重量％的水或溶剂其中通过不大于90牛顿的外加力，以2cc/分钟的挤出速率，所述凝胶组合物可通过25G'/2英寸长针从Icc注射器挤出。2.权利要求1的凝胶组合物，其中所述凝胶具有触变性，并且通过不大于30牛顿的外加力，以2cc/分钟的挤出速率，所述凝胶可通过25G1A英寸长针从Icc注射器挤出。3.权利要求1或2的凝胶组合物，所述组合物包含普兰林肽或普兰林肽类似物。4.权利要求1或2的凝胶组合物，所述组合物包含美曲普汀或美曲普汀类似物。5.权利要求1或2的凝胶组合物，所述组合物包含普兰林肽和美曲普汀。6.权利要求5的凝胶组合物，其中在大鼠中皮下注射20mg/kg美曲普汀和1.44mg/kg普兰林肽后24小时内，所述凝胶保持美曲普汀的血浆浓度超过Ing/mL和普兰林肽的血浆浓度超过10皮克/mL。7.权利要求5或6的凝胶组合物，其中所述美曲普汀的浓度范围为凝胶的约2-约4重量％，而普兰林肽的浓度范围`为约0.14-约0.28重量％。8.权利要求1、3-5或7中任一项的凝胶组合物，其中所述溶剂为甘油。9.权利要求1、3-5或7中任一项的凝胶组合物，其中所述凝胶为无水的。10.权利要求1-9中任一项的凝胶组合物，其中所述磷脂为POPC。11.权利要求1-10中任一项的凝胶组合物，其中所述中链甘油三酯油为Miglyol812。12.权利要求1-11中任一项的凝胶组合物，其中所述凝胶还包含选自蔗糖、谷氨酸盐、EDTA、蛋氨酸、聚山梨酯、氯化锌，或它们的组合的稳定剂。13.权利要求1-12中任一项的凝胶组合物，其中所述凝胶还包含防腐剂。14.权利要求13的凝胶组合物，其中所述防腐剂选自苯酚、甲酚、对羟基苯甲酸酯、苄醇、氯丁醇、硫柳汞或它们的组合。15.一种用于制备凝胶组合物的方法，所述组合物包含:至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分，20-40重量％的一种或多种磷脂，5-22重量％的中链甘油三酯油，和10-56重量％的溶剂，其中通过不大于90牛顿的外加力，以2cc/分钟的挤出速率，所述凝胶组合物可通过25G1A英寸长针从Icc注射器挤出，所述方法包括:步骤1:形成包含一种或多种磷脂、中链甘油三酯油、稳定剂和过量的水的初级乳液；步骤2:将所述初级乳液匀浆化，以形成平均液滴尺寸为约30nm-约200nm直径的细乳液；步骤3:使所述细乳液通过0.2微米过滤器；和步骤4:除去过量的水，以得到凝胶组合物，其中在步骤1、2、3或4，将至少一种API加入到所述组合物中。16.一种凝胶组合物，所述组合物包含:至少一种选自普兰林肽、普兰林肽类似物、美曲普汀和美曲普汀类似物(API)的活性药物成分，20-40重量％的一种或多种磷脂，5-30重量％的中链甘油三酯油，和10-56重量％的水或溶剂所述组合物用于持续给予至少一种API。17.一种用于治疗人或非人类哺乳动物受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者权利要求1_16中任一项的凝胶组合物。18.权利要求17的方法，其用于治疗有需要的人或非人类哺乳动物受试者，以防止至少一种选自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、体重过重、需要体重减少、肥胖、高血压和脂肪代谢障碍的病况。19.一种凝胶组合物，所述组合物选自F-207、F-209、F-210、F-211、F-216和F-217。【文档编号】A01N25/00GK103826609SQ201280039134【公开日】2014年5月28日申请日期:2012年6月8日优先权日:2011年6月9日【发明者】H.陈,A.X.陈申请人:安米林药品有限责任公司,美商阿斯特捷利康有限责任公司