用于治疗丙型肝炎病毒感染的苯并呋喃化合物的制作方法
【专利摘要】本发明特征在于式(I)化合物及其盐，<img file="2012800402193100004dest_path_image002.TIF" wi="221" he="120" />(I)包括所述化合物的药物组合物，和所述化合物在治疗或预防病毒感染，例如HCV感染，以及与该感染相关的疾病中的用途。
【专利说明】用于治疗丙型肝炎病毒感染的苯并呋喃化合物
发明领域
[0001]本发明涉及可用作抗病毒剂的化合物，具体是丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗或预防病毒感染，例如HCV感染，以及与这些感染相关的疾病中的用途。
技术背景
[0002]HCV感染是全世界人肝病的主要原因。HCV慢性感染与慢性肝病、肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭相关。HCV是影响动物和人类的RNA病毒的黄病毒科iFlaviviridae)的丙型肝炎病毒属ihepacivirus)成员。基因组是~9.6千碱基的RNA单链,并由在其5’和3’末端侧翼是非翻译区(5’_和3’-UTR)的一个开放读码框组成，所述开放读码框编码~3000个氨基酸的多蛋白。所述多蛋白作为对子代病毒颗粒的复制和组装关键的至少10个单独的病毒蛋白的前体。HCV多蛋白中的结构和非结构蛋白的组织如下:C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。虽然HCV感染的病理学主要影响肝脏，该病毒也发现于机体的其它细胞类型，包括外周血淋巴细胞。
[0003]HCV是对于输血后和对于散发性肝炎的主要致病因子。在高比例的慢性感染和感染性的携带者中，HCV感染是隐蔽的，携带者可以多年不经历临床症状。全世界估计1.70亿慢性携带者有发展肝脏疾病的风险。
[0004]由于病毒表面抗原的高度可变性，多种病毒基因型的存在和证明的免疫特异性，在不远的将来不大可能开发出成功的疫苗。单独或与病毒唑(病毒唑(利巴韦林，ribavirin), ribavirin)联合的α -干扰素已被广泛用于治疗慢性HCV感染。然而,用干扰素治疗HCV经常伴有不良副作用，例如疲劳、发热、寒战、头痛、白细胞减少症、血小板减少症、精神病效应和相关的病 症，自身免疫现象和相关的病症和甲状腺功能障碍。肌苷5’-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂病毒唑(病毒唑(利巴韦林，ribavirin), ribavirin)增强了IFN-α在治疗HCV中的疗效。虽然引入了病毒唑(利巴韦林,ribavirin),但使用目前标准的干扰素-a (IFN)和病毒唑(利巴韦林，ribavirin)治疗，50%以上的患者没有消除病毒。
[0005]近年来，随着聚乙二醇化干扰素的引入，初始和持续应答率都已得到提高，PEG-1FN与病毒唑(利巴韦林，ribavirin)的联合治疗构成了治疗的金标准。然而，伴随组合疗法的副作用仍然存在。病毒唑(利巴韦林，ribavirin)在以目前所推荐的剂量治疗的10-20%的患者中引起显著的溶血，并且该药物是致畸和胚胎毒性的。此外，有相当数量的患者没有作出病毒负荷持续减少的反应，于是对HCV感染的更有效的抗病毒治疗有明显需要。
[0006]正在追求许多方法以抗御该病毒。这些方法包括，例如，应用反义寡核苷酸或核酶用于抑制HCV复制。此外，直接抑制HCV蛋白并干扰病毒复制的低分子量化合物被认为是控制HCV感染的有吸引力的策略。在病毒的目标中，NS3/4A蛋白酶/解旋酶和NS5b RNA依赖性RNA聚合酶被认为是最有前途的新药物的病毒目标。
[0007]基于前述，存在对用于治疗由HCV引起的感染的新的有效药物的显著需要。[0008]发明概述
本发明提供了在6-位被含硼基团取代的苯并呋喃化合物，包含所述化合物的药物组合物，合成方法和这些化合物在治疗和/或预防病毒感染，如黄病毒感染，例如，HCV感染中的用途。
[0009]发明 详述
本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐:
【权利要求】
1.式(I)化合物或其药学可接受的盐:
2.根据权利要求1的式⑴的化合物，其中R是卤素邱是1是-C(0)NHR5，其中R5是。卜6烷基；R2是C3_6环烷基；R3是-S (0) 2R7，其中R7是。卜6烷基，并且R4是用B (R8) (R9)或X(R8) (R9)取代的C6_1(l芳基，其中R8和R9都是羟基；并且其中C6_1(l芳基任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C⑶F2和-CF3。
3.根据权利要求1的式⑴的化合物，其中R是卤素邱是1是-C(0)NHR5，其中R5是。卜6烷基；R2是C3_6环烷基；R3是-S (0) 2R7，其中R7是。卜6烷基，并且R4是用B (R8) (R9)或X(R8) (R9)取代的杂芳基，其中R8和R9都是羟基；并且其中杂芳基任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
4.根据权利要求1的式⑴的化合物，其中R是卤素邱是1是-C(0)NHR5，其中R5是(V6烷基；R2是C3_6环烷基；R3是-S (0) 2R7，其中R7是(V6烷基并且R4是用独立地选自下列的一个或多个取代基取代的Het:卤素、羟基和-CN。
5.式(I)’化合物或其药学可接受的盐:
6.根据权利要求5的式(I)，的化合物，其中R4是用B(R8)(R9)或X B(R8) (R9)取代的杂芳基，其中R8和R9每个独立地为羟基、烷氧基或氨基烷基；并且其中杂芳基任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C⑶F2和-CF3。
7.根据权利要求5的式(I)，的化合物，其中R4是用B(R8)(R9)或X B(R8) (R9)取代的C6_10芳基，其中R8和R9每个独立地为羟基、烷氧基或氨基烷基；并且其中C6_1(l芳基任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C (H) F2和-CF3。
8.根据权利要求5的式(I)’的化合物，其中R4是任选地用一个或多个选自下列的取代基取代的Het:卤素、Cm烷氧基、-C (H) F2、-CF3、C1^6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C (O)NH2, -C (O) OH、-C (O) NHR5, -S (O) 2 R6、-S (O) 2NH2、-CN、-OCF3> -OR6、-NR10R11, -NHC (O) R10、C3_6环烷基和杂环基；其中Het为5-或6-元单环杂环或8-至11-元二环杂环系统，其中任一个环是饱和的，部分饱和的或不饱和的，其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子；一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子，和一个氮原子；或一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成。
9.根据权利要求5或8的式(I)’的化合物，其中R4是任选地用一个或多个选自下列的取代基取代的Het:卤素、CV6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C^6烷基、羟基、羟基烷基和氨基烷基。
10.根据权利要求5的式(I)’的化合物，其中R7是Cm烷基。
11.根据权利要求5的式(I)’的化合物，其中X是亚烷基。
12.选自下组的化合物:(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；(2-氯-4- (N- (2- (4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸；3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸；4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸；4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)_3_氟苯基硼酸；4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸；6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸；`(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-( 二氟甲基)苯基)硼酸；(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸；(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2, 6- 二氟苯基)硼酸；(2-氰基-4- (N- (5-环丙基-2- (4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；6-(N-(4- 二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸；(4-(N-(3-氨甲酰基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸；6_ (N-(7-氯-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][l，2]氧杂硼杂环戊烯_5_基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2- (4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲磺酰基)苯基)硼酸；1- (2-氯-4- (N- (5-环丙基-2- (4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯基)-4-甲基-2，6，7-三氧杂-1-硼杂二环[2.2.2]辛烷-Ι-uide(硼,负离子);((4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸；((2-氯-4- (N- (5-环丙基-2- (4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸；5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(l-羟基-1，3- 二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戍烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2_氰基苯基)硼酸；5-环丙基-2- (4-氟苯基)-N-甲基-6- (N- (3-甲基-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺；(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4- 氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃_6_基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸；5-环丙基-6-(N- (7-氟-1-羟基-1，3- 二氢苯并[c] [1，2]氧杂硼杂环戊烯_5_基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；6-(N- (3-氯-4- (2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨基)_5_环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；(3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸；6- (N- (3-氯-4- (2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)_5_环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；6- (N- (3-氯-4- (2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)_5_环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1 ;6- (N- (3-氯-4- (2-羟基-1，2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)_5_环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体2 ；5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(l-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c] [1,2]氧杂硼杂环己二烯-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；及其药学可接受的盐。
13.权利要求1-12中任一项所述化合物的药学可接受的盐。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项的化合物连同至少一种药学可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1-13任一项的化合物，其用于药物治疗。
16.根据权利要求1-13任一项的化合物在制造用于治疗或预防病毒感染或与该感染相关的疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中所述病毒感染是HCV感染。
18.根据权利要求1-13任一项的化合物，其用于治疗或预防病毒感染或与该感染相关的疾病。
19.根据权利要求18的化合物，其中所述病毒感染是HCV感染。
20.用于治疗或预防人中的病毒感染或与该感染相关的疾病的方法，其包括向人施用治疗有效量的权利要求1-13任一项的所述化合物。
21.根据权利要求20的方法，其中所述病毒感染是HCV感染。
22.权利要求1-13中任一项所述式(I)或(I)’化合物，其与一种或多种活性抗病毒剂组合。`
【文档编号】A01N43/30GK103732065SQ201280040219
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年8月10日 优先权日:2011年8月19日
【发明者】P.Y.聪, J.F.米勒, A.J.皮特, J.B.肖特维尔 申请人:葛兰素集团有限公司