专利名称：一种制备可润湿性粉末制剂的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备化合物的可润湿性粉末制剂的方法，所述化合物在从熔融状态下冷却或通过除去溶解的溶剂而固化的过程中不完全地或缓慢地重结晶。通过该方法所获得的可润湿性粉末制剂其稳定性得到改善，在储存过程中该粉末的颗粒大小不增加。
典型的情况是化合物的可润湿性粉末制剂，特别是农药化合物，是通过将化合物浸渍在固体载体上，然后立刻将该被浸渍的载体碾磨成小颗粒而制成的。比起大颗粒的可润湿性粉末制剂，小颗粒的可润湿性粉末是理想的，因为它在水中表现出好的悬浮性并经常具有更好的功效。当该粉末的熔化和重结晶的特性由差示扫描量热法(“DSC”)测定时，可制成好的可润湿性粉末制剂的理想的化合物具有高熔融热、高熔点、小熔化半峰宽和快速重结晶动力学。我们已经发现具有缓慢重结晶动力学的化合物，由其所制成的可润湿性粉末在储存过程中经常发生变质，这主要是因为颗粒物形成了凝集块，因此具有缓慢重结晶动力学的化合物的稳定的可润湿性粉末制剂是人们所需要的。
我们已发现在浸渍载体后和碾磨粉末至最终颗粒大小前，通过等待该化合物达到其最终的结晶水平，就可获得稳定的可润湿性粉末。因此，本发明为制备可润湿性粉末制剂的方法，包括下列步骤a)将化合物浸渍在载体上形成可润湿性粉末，该化合物在可润湿性粉末制剂形成时没有达到其最终结晶水平；b)放置可润湿性粉末直到所述的化合物达到其最终的结晶水平；和c)碾磨该可润湿性粉末。
优选地，在上述形成步骤中包括在用该化合物浸渍载体后的初碾磨。
术语“浸渍”是指将化合物分布在固体载体的表面、内部，或表面和内部。浸渍可以各种方式完成；包括a)将所述化合物溶解在溶剂中，再将溶解的该化合物与载体相混合，最后除去溶剂；b)熔化所述化合物，并将该熔融的化合物与载体相混合，然后冷却该混合物；c)将固化的而非结晶的化合物与载体进行物理混合；和d)本领域的技术人员所知道的类似方法。
术语“载体”是指一种或多种固体稀释剂，当所述的化合物是农药时，该载体是组合物中可用于溶解、分散或扩散该农药而不损坏该农药的功效，并且就其本身而言不具有对土壤、设备、目的植物或农业环境造成严重损害效应的任何物质。载体包括，例如，地下自然矿物质如高岭土、粘土、滑石、白垩、石英、活性白土、蒙脱石、方解石、大理石、浮石、海泡石、白云石和硅藻土；合成矿物质，如高分散的硅酸、矾土和硅酸盐类；合成的无机和有机粉末颗粒；有机材料颗粒如木屑、椰子壳、玉米穗轴和烟草茎；合成聚合物材料等。类似的载体用于具有药物活性化合物制剂的制备，其中所述的载体是对以有药物活性的化合物给药的生物体不具有严重的危害效应的物质，如淀粉、碳酸钙和硅藻土等。也可预期将本发明的方法用于化妆品的制备，其中由于化妆品成分的不完全结晶所引起的结块问题是可避免的。
术语“化合物”是指由于具有缓慢重结晶动力学而导致所述化合物的可润湿性粉末制剂在储存时发生结块的任何化合物。“缓慢重结晶动力学”是指该化合物直到形成可润湿性粉末和碾磨粉末至最终颗粒大小以后才达到其最终结晶水平。典型的化合物包括农药如开乐散、氧氟酚、腈菌唑和噻唑烟酸；药物，和化妆品成份。
术语“放置”是指让所述可润湿性粉末静置而不进行进一步的处理直到所述化合物达到其最终结晶水平或处于进一步结晶的速率不明显的状态。对于本发明的目的来说，不明显的变化就是变化速率不会使所述可润湿性粉末在储存时发生不利的物理变化，如结块。
术语“碾磨”是指机械地降低可润湿性粉末颗粒的大小。典型的碾磨技术包括气碾磨机、锤碾磨机、压碎机(颌式压碎机、回转锥形压碎机、辊式压碎机，冲击粉碎机)、冲击研磨机(固定盘式)、带有磨料介质(球，棒)的转鼓研磨机、辊式研磨机(通过一小口加料)、栓式研磨机、喷射研磨机(螺旋式、重叠式、流化式)等。
本发明方法也可用于制备由两种或多种化合物组成的混合物的可润湿性粉末制剂，其中混合物中的一种或多种化合物没有达到其最终的结晶水平。
术语“最终的结晶水平”是指化合物以不同于玻璃或其它无定形固体的结晶形式固化并且以晶体存在的化合物比例是稳定的。对于本发明的目的来说，没有必要使所述化合物处于完全结晶的状态。优选所述化合物将至少有50％结晶，更优选为至少有80％结晶，最优选为至少有95％结晶。因为高熔点的化合物趋于高度结晶化和快速结晶化，因此熔点在50℃-100℃之间的化合物更适用于本发明方法。任何非结晶的化合物可以是液体或固体形式，如玻璃。然而，所必需的是所述化合物从非结晶转化成结晶状态的速率较低，结果，降低了结块现象的发生。因为可润湿性粉末结块的程度与所述化合物从非结晶转化为结晶状态的速率有直接的关系，因此，在放置时间和结块程度的结果之间存在着平衡。基于这个原因，了解所述化合物的结晶动力学是重要的。
差示扫描量热法(DSC)是经常用于研究材料的结晶动力学的一项技术。DSC测量如熔融、蒸发、结晶和玻璃化转变过程的吸热和放热的热变化。在DSC中，有一个放有待分析样品的盘和一个空的参照盘，或一个放有参照材料的盘，在维持相同温度的同时将它们同时加热和冷却。在样品盘中发生而在参照盘中不发生的任何吸热和放热过程需要补给一定的热量，以保持两盘处于同一温度。该补给热流由DSC测定并一般做成热流对温度的图示。高结晶性材料在加热超过其熔点后有一吸热峰，当其冷却到低于其溶点时有一放热峰。积分峰面积可获得所述样品的熔融热的测量。在不同时间对所述化合物和所述制剂的DSC的分析可获得对结晶程度和结晶作用速率的确定，这就是结晶作用动力学。
有许多方法可确定化合物达到了其最终的结晶水平。一种方法是形成可润湿性粉末，用DSC分析该粉末样品以确定原始结晶性质，然后随着时间的推移分析粉末的另外的样品。当结晶性质变得稳定时，所述化合物被认为达到了其最终的结晶水平。另一种方法是形成可润湿性粉末，将其再碾磨一次后，用DSC分析样品，然后随着时间的推移分析另外的样品。进一步的方法是分析新制备的可润湿性粉末并将它的DSC与其中所述化合物已达到了其最终结晶作用水平的老的可润湿性粉末的DSC相比较。再进一步的方法是将纯化合物的结晶性质与浸渍到载体上的所述化合物随着时间的推移的结晶性质相比较。在上述的每一个方法中的关键点是结晶性质和得到的可润湿性粉末的物理性质的变化速率，如结块的变化速率。最初，这些性质会随着时间迅速变化。当所述化合物达到其最终的结晶水平时，这些性质将不再随着时间的推移而迅速变化。
任何粒状制剂的结块程度依赖于所述化合物本身、也用于所述制剂中的其它成分、它们的各自的结晶动力学和在所述制剂中浓度、以及所用载体的类型。在任一制剂中均可容许一定量的结块存在，所能允许的结块量取决于所需制剂的物理性质及其使用方法。对制剂的DSC分析能测定出该化合物的结晶量和速率。这样反过来也可确定合适的放置时间以便将结块程度控制在允许的范围内。
另外，可通过以不同的放置时间制备特定可润湿性粉末制剂的样品，然后在储存后对所得到的粉末的物理性质如颗粒大小和/或悬浮性进行测定来确定结块程度。该方法可以作为另一种用于通过DSC对结晶程度测定的方法。
可预期由本发明方法制成的制剂，除了所用的化合物和载体外，也含有惰性组分。这些组分包括表面活性剂、分散剂、铺展剂、粘着剂、防沫剂、乳化剂、以及其它类似的物质，如由McCutcheon Division of MC出版公司(New Jersey,USA)每年出版的“McCutcheon的乳化剂和洗涤剂”，“McCutcheon的乳化剂和洗涤剂/功能材料”，和“McCutcheon的功能材料”中所描述的那些物质。可在将化合物浸渍到载体上的同时，或在化合物浸渍到载体上以前或以后的单独浸渍步骤中，或在化合物浸渍到载体上以前、同时、和/或以后的所进行多步浸渍步骤中将惰性组分加到制剂中去。对于农药化合物来说，本发明也可获得包括一种或多种附加农药和/或一种或多种化肥材料的制剂。化肥材料可起载体的作用或可以在任一阶段浸渍到载体上。
下列例子说明本发明的方法。DSC分析方法将近10毫克的被分析样品放在DSC样品盘中。参照盘可以是空的或含有近10毫克的参照样品。将该两盘平衡至25℃，然后以每分钟5℃加热到温度高于样品熔点20℃，再以每分钟5℃冷却至-40℃，重新以每分钟5℃加热至温度高于样品熔点20℃，最后平衡在25℃。第一次加热步骤得到了样品的熔点和熔融热的数值。冷却步骤提供了样品的结晶温度和结晶热的数值。第二次加热步骤提供了样品结晶的百分比数值。该过程也可确定样品的玻璃化转化温度，如果有这种转化发生的话。DSC对化合物的测定下列样品由DSC测定
Hf=熔融热，以焦耳/克为单位Hc=结晶热，以焦耳/克为单位MP=熔点，以℃为单位CP=结晶点，以℃为单位HPW=半峰宽，以℃为单位Gf=玻璃化转化温度，以℃为单位样品1为除草剂氟硫草定2-(二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3,5-吡啶二硫代碳酸-S,S’-二甲酯2为除草剂氧氟酚2-氯-1-(3-乙氧基-4-硝基苯氧基)-4-三氟甲基苯3为氧氟酚4为氧氟酚5为杀螨剂开乐散2,2,2-三氯-1,1-二(4-氯苯基)乙醇6为(3-叔丁基-1-二甲基氨基甲酰基-1H-1,2,4-三唑-5-基硫基)乙酸乙酯7为除草剂敌稗N-(3,4-二氯苯基)-丙酰胺8为杀菌剂腈菌唑α-丁基-α(4-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑基-1-丙腈9为除草剂噻唑烟酸2-二氟甲基-4-异丁基-5-(4,5-二氢-2-噻唑基-6-三氟甲基-3-吡啶)羧酸甲酯这些数据表明由于其熔融热高、熔点高和半峰宽小，使得样品4和7不易于产生由于在可润湿性粉末制剂制备后的重结晶所引起的不稳定性。另一方面，样品2、3和5有可能具有产品不稳定性的问题。预测样品1、6、8和9的产品稳定性是困难的。利用这些样品对本发明用途的确定必须基于对采用下述方法制备的颗粒特定可润湿性粉末制剂的评价。
对用所述方法制备的产物进行评价。
开乐散的可润湿性粉末制剂是采用下列组合物通过将熔融的工艺用开乐散喷涂在载体上，然后再与其它成分干掺合制成的
使起始的组合物立刻通过一锤碾磨机得到平均颗粒大小为5-10微米的可润湿性粉末。这时的开乐散还没有达到其最终的结晶水平。
将该可润湿性粉末的子样品再通过下列8种不同的气碾磨工艺
所得的每个材料均经DSC测定以确定开乐散的结晶水平并进一步测定了随着时间的推移物理性质(悬浮性和颗粒度)的情况，并与工艺用的开乐散(例X)和只用锤碾磨的可润湿性粉末(例Y)进行比较。这些测定结果列入下表
1以焦耳/克(J/g)为单位(开乐散完全结晶的值近似为10J/g)2悬浮性重量百分比3平均颗粒大小，以微米为单位413天时的DSC数据*估计的DSC值由DSC数据看出在用锤碾磨机碾磨后达到完全结晶需要约7天的时间，而工艺用开乐散本身的完全结晶则需要大约3个月。由DSC数据也可以看出气碾磨机将充分结晶的时间降至约24-48小时。从DSC和物理性质数据看出碾磨之间放置时间的各种组合使可润湿性粉末具有不同的性质。因此，通过改变制备条件，可获得具有所要的精确的综合性质的最终的可润湿性粉末制剂。
权利要求
1．一种制备可润湿性粉末制剂的方法，该方法包括的步骤有a)通过将化合物浸渍在载体上以形成可润湿性粉末，所述化合物在所述可润湿性粉末制剂形成的时候没有达到其最终的结晶水平；b)放置所述可润湿性粉末至所述化合物达到其最终的结晶水平；和c)碾磨所述可润湿性粉末。
2．权利要求1的方法，其中所述的化合物包含两种或多种化合物的混合物，而且其中所述混合物中的一种或多种化合物没有达到其最终的结晶水平。
3．权利要求1的方法，其中所述的形成步骤进一步包括在将所述化合物浸渍在所述载体上以后的研磨步骤。
4．权利要求1的方法，其中对所述化合物在将其浸渍到载体上以前进行碾磨。
5．权利要求2的方法，其中在将一种或多种所述的化合物浸渍到载体上以前对其进行碾磨。
6．权利要求1的方法，其中所述的化合物选自氧氟酚、开乐散、腈菌唑和噻唑烟酸。
7．权利要求1的方法，其中所述的化合物选自开乐散，所述放置步骤持续48小时或更长。
8．权利要求1的方法，其中所述的化合物选自开乐散，所述放置步骤持续为7天或更长。
9．按照权利要求1的方法制备的可润湿性粉末制剂。
10．按照权利要求3的方法制备的可润湿性粉末制剂。
全文摘要
本发明涉及一种制备化合物的可润湿性粉末制剂的方法,所述化合物在浸渍到可润湿性粉末载体上以后不完全或缓慢重结晶。该方法提供了具有更好稳定性的可润湿性粉末制剂,由于降低了其颗粒结块作用而使在储存过程中其粉末的颗粒大小不严重增加。
文档编号A01N25/14GK1236540SQ9910737
公开日1999年12月1日 申请日期1999年5月18日 优先权日1998年5月27日
发明者理查德·戴维·霍顿, 简妮恩·伊韦特·杰克逊－法勒 申请人:罗姆和哈斯公司