三环四氢喹啉抗细菌剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本文描述了抗细菌化合物、它们用作抗细菌剂的用途、含有这些化合物的药物组 合物、以及它们的制备方法。
【背景技术】
[0002] 抗细菌剂抗性是一个全球临床和公共健康问题，该问题近年来以惊人的速度出现 并且在不久的将来无疑将会增多。抗性是在社区中以及在医疗保健环境中出现的问题，其 中细菌的传播被极大地扩大。由于多药物抗性是一个日益严重的问题，因此医师目前面临 的是不存在有效疗法的感染。这些感染的发病、死亡、以及财务费用对世界范围内的医疗保 健系统带来了日益加重的负担。解决这些问题的策略的重点在于提高对药物抗性的监控、 增加对抗微生物药物使用的监测以及改进对抗微生物药物的使用、专业和公共教育、研发 新药、以及对替代性的治疗手段进行评估。
[0003] 因此，需要替代性的以及改进的药剂来治疗细菌感染，特别是治疗由细菌的抗性 菌株所引起的感染，例如青霉素（penicillin)抗性菌株、甲氧西林（methicillin)抗性菌 株、环丙沙星（ciprofloxacin)抗性菌株和/或万古霉素（vancomycin)抗性菌株。
[0004] 2004年4月15日公布的W02004/031195公开了三环四氢喹啉抗细菌剂。
[0005] 2007年6月28日公布的W02007/072151公开了作为抗细菌剂的8-吡嗪基-S-螺 嘧啶三酮-囉'嗪并喹啉衍生物。
[0006] 2009年1月8日公布的W02009/004382公开了 3-螺嘧啶三酮-喹啉衍生物以及 它们用作抗细菌剂的用途。
[0007] 2006年11月16日公布的W02006/120563公开了噻二唑-螺嘧啶三酮-喹啉衍生 物以及它们用作抗细菌剂的用途。
[0008] Brian S. Gerstenberger、Mark R. Rauckhorst 以及 Jeremy T. Starr, " 由芳基 卤化物对 N-芳基批唑的一锅法合成（One-Pot Synthesis of N-Arylpyrazoles from Arylhalides) "，有机化学通讯（Organic Letters), 2009，第 11 卷，第 10 期，2097-2100 公开了一种用于合成被不同官能化的吡唑的一锅法。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了具有式I的化合物：
[0010]
【主权项】
1. 一种式I化合物：
其任选地被R2取代； R2是任选地被卤代取代的C η烷基或苯基； X和Y独立地是H、卤代或CV6烷基； 或其盐、溶剂化物、或水合物； 前提条件是当R1是部分（b)并且R2是苯基时，X和Y中的至少一个是卤代。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中X是H或F，Y是H或F，或者X和Y这两者是H或 F0
3. 如权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。
4. 如权利要求1所述的化合物，其具有式Ib :
5. 如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组： (2R，4S，4aS)-10-氟代-2, 4-二甲基-8-(4-甲基 P恶唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四 氢-1H，Γ H-螺[[1，4] B恶嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R，4S，4aS)-9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-8-(3-甲基异曝、唑-5-基）-2,4, 4a, 6-四 氢-1H，Γ H-螺[[1，4]曝嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R，4S，4aS)-10-氟代-2, 4-二甲基-8-(嘯唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四氢-1H，Γ H-螺 [[1，4] 嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3, H)-三酮； (2R, 4S, 4aS) -9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-8- (2-甲基嚅唑-5-基）-2, 4, 4a, 6-四 氢-1H，Γ H-螺[[1，4]瓛嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R, 4S, 4aS)-9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-8-( P恶唑-4-基）-2, 4, 4a, 6-四 氢-1H，Γ H-螺[[1，4]曬嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R，4S，4aS)-9-氟代-2, 4-二甲基-8-(4-甲基嚅唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四 氢-1H，Γ H-螺[[1，4]曬嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2R，4S，4aS)_9, 10-二氣代-8-(4-(4-氣苯基）囉唑 _5_ 基）-2,4-二 甲基-2, 4, 4a, 6-四氢-ΙΗ,Γ H-螺[[1,4] _ 嗪并[4, 3-a]喹啉-5,5'-嘧 啶]-2'，4'，6'（3, H)-三酮； (2S，4R，4aR)-2, 4-二甲基-8-( P恶唑-5-基）-2, 4, 4a，6-四氢-1H，Γ H-螺[[1，4]嗯 嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； (2S，4R，4aR) -8- (4-乙基睡唑-2-基）-9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-2, 4, 4a，6-四 氢-1H，Γ H-螺[[1，4]曙嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮；以及 (2R, 4S, 4aS)-9, 10-二氟代-2, 4-二甲基-8-( P恶唑-2-基）-2, 4, 4a, 6-四 氢-1H，Γ H-螺[[1，4] 嗪并[4, 3-a]喹啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮； 或其对映体或非对映体或其盐、溶剂化物或水合物。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是（2R，4S，4aS)-10-氟代-2, 4-二 甲基-8-(4-甲基嗯唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四氢-1H，Γ H-螺[[1，4]嗯嗪并[4, 3-a]喹 啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3' H)-三酮或其对映体或非对映体或盐、溶剂化物或水合物。
7. 如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是（2R，4S，4aS)-10-氟代-2, 4-二 甲基-8-(4-甲基囉唑-2-基）-2, 4, 4a，6-四氢-1H，Γ H-螺[[1，4]嗯嗪并[4, 3-a]喹 啉-5, 5' -嘧啶]-2'，4'，6'（3, H)-三酮。
8. -种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释 剂或赋形剂。
9. 如权利要求1所述的化合物或如权利要求8所述的组合物的细菌抑制或杀细菌用 途，其包括： (a)使细菌与如权利要求1所述的化合物或如权利要求8所述的组合物接触。
10. 如权利要求9所述的用途，其中（a)在体外或体内进行。
11. 如权利要求1所述的化合物或如权利要求8所述的组合物用于治疗哺乳动物的细 菌感染的用途，其包括：向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1所述的化合物或如权 利要求8所述的组合物。
12. 如权利要求1所述的化合物或如权利要求8所述的组合物用于预防哺乳动物的细 菌感染的用途，其包括：向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1所述的化合物或如权 利要求8所述的组合物。
【专利摘要】本文描述了抗细菌化合物、用于制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物以及利用所述化合物和药物组合物治疗细菌感染的方法。
【IPC分类】A01N43-84, C07D498-20
【公开号】CN104684396
【申请号】CN201380050445
【发明人】M.柯蒂斯, T.A.约翰逊, M.S.拉尔, P.L.图古德, J.S.沃穆斯
【申请人】佐蒂斯有限责任公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年9月25日
【公告号】CA2884850A1, EP2900064A1, US8952149, US20140088093, US20150111884, WO2014052387A1