Tlr9的合成激动剂的制作方法

专利名称：Tlr9的合成激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于调节Toll样受体(TLR)介导的免疫应答的合成的化学组合物。 具体地，本发明涉及产生独特的细胞因子和趋化因子谱的Toll样受体9(TLR9)的激动剂。相关领域的概述Toll样受体(TLR)存在于免疫系统的许多细胞上，而且已经显示为牵涉先天性免疫应答(Hornung，V.等，(2002) J. Immunol. 168 :4531-4537)。在脊椎动物中，此家族由称作 TLRl至TLRll的11种蛋白质组成，已知它们识别来自细菌、真菌、寄生物和病毒的病原体相关分子样式(Poltorak, a.等(1998) Science 282 :2085-2088 ；Underhill, D. M.等(1999) Nature 401 :811-815 ；Hayashi, F.等(2001)Nature 410 :1099-1103 ；Zhang, D.等(2004) Science 303:1522-1526 ；Meier, Α.等(2003)Cell. Microbiol. 5:561-570 ；Campos, Μ. Α.等(2001) J. Immunol. 167 :416-423 ；Hoebe, K.等(2003) Nature 424:743-748; Lund, J. (2003)J. Exp. Med. 198 :513-520 ；Heil, F.等(2004)Science 303 :1526-1529 ； Diebold, S. S.等(2004)Science 303 :1529-1531 ；Hornung, V.等(2004)J. Immunol. 173 5935-5943)。TLR是脊椎动物识别和起始(mount)对外来分子的免疫应答的关键手段，而且还提供了将先天性和适应性免疫应答联系起来的手段(Akira，S.等QOODNature Immunol. 2 :675-680 ；Medzhitov, R. (2001) Nature Rev. Immunol. 1 :135-145)。一些 TLR 位于细胞表面上以检测胞外病原体并启动针对它们的应答；而其它TLR位于细胞内部以检测胞内病原体并启动针对它们的应答。已知TLR9识别细菌DNA和合成的寡核苷酸中的未甲基化的CpG基序。(Hemmi， H.等Q000) Nature 408:740-745)。对含有CpG的硫代磷酸酯寡核苷酸的其它修饰也可以影响它们经由TLR9充当免疫应答调节剂的能力(参见例如^iao等，Biochem. Pharmacol. (1996)51 :173-182 ；Zhao 等(1996)Biochem Pharmacol. 52 :1537-1544 ；Zhao 等(1997) Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7 :495-502 ；Zhao 等(1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 3453-3458 ;Zhao 等(2000)Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 :1051-1054 ；Yu, D.等(2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 :2585-2588 ；Yu, D.等(2001)Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 2263-2267 ；及 Kandimalla, Ε.等(2001) Bioorg. Med. Chem. 9 :807-813)。已经显示了 TLR9的天然存在的激动剂产生抗肿瘤活性(例如肿瘤生长和血管发生)，导致有效的抗癌症应答(例如抗白血病)(Smith, J. B.和 ffickstrom, Ε. (1998) J. Natl. Cancer Inst. 90 1146-1154)。另外，已经显示了 TLR9激动剂与其它已知的抗肿瘤化合物(例如西妥昔单抗、 伊立替康)协同起作用(Vincenzo, D.等(2006) Cl in. Cancer Res. 12(2) :577-583)。
某些TLR9激动剂由含有核心CpR 二核苷酸的3’ _3’连接的DNA结构构成，其中R 是经修饰的鸟苷(美国专利No. 7，276，489)。另外，特定的化学修饰已经容许制备特定的寡核苷酸类似物，其产生免疫应答的独特调节。具体地，结构活性关系研究已经容许鉴定产生免疫应答的特定调节的合成的基序和新的基于DNA的化合物，而且这些调节与那些由未甲基化的 CpG二核苷酸产生的调节不同。(Kandimalla，E.等 Q005)Proc. Natl. Acad. ki. U S A102 :6925-6930 ；Kandimalla, Ε.等(2003)Proc. Nat. Acad. Sci. U S AlOO :14303-14308 ； Cong, Y.等(2003)Biochem Biophys Res. Commun. 310 :1133-1139 ；Kandimalla, Ε.等 (2003)Biochem. Biophys. Res. Commun. 306 :948-953 ；Kandimalla, Ε.等(2003)Nucleic Acids Res. 31 :2393-2400 ；Yu, D.等(2003)Bioorg. Med. Chem. 11 :459-464 ;Bhagat， L. φ (2003)Biochem.Biophys. Res. Commun. 300 :853-861 ；Yu, D.等(2002)Nucleic Acids Res. 30 :4460-4469 ；Yu, D.等 O002) J. Med. Chem. 45 :4540-4548. Yu，D.等 O002) Biochem. Biophys. Res. Commun. 297 :83-90 ；Kandimal la. E.等(2002) Biocon jug. Chem. 13 966-974 ；Yu，D.等(2002)Nucleic Acids Res. 30 :1613-1619 ；Yu，D.等(2001)Bioorg. Med. Chem. 9 :2803-2808 ；Yu, D.等(2001)Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 :2263-2267 ；Kandimalla, E.等 O001) Bioorg. Med. Chem. 9 :807-813 ；Yu, D.等 OOOO) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 2585-2588 ；及 Putta，M.等(2006)Nucleic Acids Res. 34 :3231-3238)。可以通过不同细胞因子和/或趋化因子谱来最佳地治疗不同疾病状态或状况。因而，本领域中需要新的寡核苷酸类似物化合物以提供此类“定制调节的(custom-timed) ”应答。具体地，本领域中需要具有特定且独特的化学修饰的TLR9激动剂，其提供独特的免疫应答活化谱。发明概述令人惊讶地，发明人已经发现了独特地修饰核心CpR 二核苷酸侧翼的核酸序列、 核苷酸间的联结(linkage)或连接寡核苷酸的接头产生TLR9的新型激动剂，其产生独特的体外和体内细胞因子和趋化因子谱。这种“定制调节”对含有CpR的寡核苷酸的细胞因子和趋化因子应答的能力以疾病特异性且甚至患者特异性方式提供预防和/或治疗多种疾病状况的能力。如此，本发明提供了新的基于寡核苷酸的化合物等，所述化合物经由其作为激动剂与TLR9的相互作用来个别地提供独特的免疫应答谱。依照本发明的TLR9激动剂的特征在于特定且独特的化学修饰，该化学修饰提供其独特的免疫应答活化谱。依照本发明的TLR9激动剂在多种细胞类型和多种体外和体内实验模型中诱导免疫应答，其中每种激动剂提供独特的免疫应答谱。依照本发明的TLR9激动剂单独地、与其它药物组合或共施用、或者作为用作疫苗的抗原的佐剂可用于预防和/或治疗多种疾病。 它们作为研究免疫系统，及比较各种动物物种诸如人和小鼠的免疫系统的工具也是有用的。如此，在第一个方面，本发明提供了 TLR9的基于寡核苷酸的激动剂(“化合物”)。在第二个方面，本发明提供了药物配制剂，其包含依照本发明的基于寡核苷酸的 TLR9激动剂和药学可接受载体。在第三个方面，本发明提供了疫苗。依照此方面的疫苗包含依照本发明的药物配制剂，而且进一步包含抗原。
在第四个方面，本发明提供了用于在受试者，特别是人中产生TLR9介导的免疫应答的方法，所述方法包括对所述受试者施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗。在第五个方面，本发明提供了用于治疗性处理患有疾病或病症的患者的方法，所述方法包括对所述患者施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗。在第六个方面，本发明提供了用于预防疾病或病症的方法，所述方法包括对有风险形成疾病或病症的患者施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗。在第七个方面，本发明提供了一种用于使癌细胞对电离辐射敏感的方法。依照本发明的此方面的方法包括对患者施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗，并用电离辐射治疗患者。附图简述

图1是一种用于竊供合成本发明的免疫调节性化合物的合成方案。DMTr = 4， 4’ -二甲氧基三苯甲基；CE =氰乙基。依照实施例1来合成本发明的所有免疫调节性化合物。图2A和2B描绘了表达TLR9的HEK293细胞中的NF_kB活性，所述表达TLR9的 HEK293细胞依照下文实施例2来培养、处理并分析。简言之，用0(PBS/培养基)、0. 1,0.3, 1. 0,3. 0或10. 0 μ g/ml依照本发明的免疫调节性寡核苷酸刺激HEK293细胞达18小时，并使用SEAP (人胚胎碱性磷酸酶的分泌形式)测定法来测定NF- κ B水平。图2A和2B更一般地表明施用依照本发明的含有新的碱基、接头、和/或独特修饰的免疫调节性寡核苷酸产生独特的TLR9活化谱。图3A和;3B描绘了来自人PBMC的细胞因子和趋化因子浓度，所述人PBMC依照下文实施例3来分离、培养、处理并分析。简言之，自新鲜获得的健康人志愿者的血液分离PBMC， 并将其与0 (PBS)、0. 1、0. 3、1. 0、3. 0或10. 0 μ g/ml依照本发明的免疫调节性寡核苷酸一起培养M小时。收集上清液，并通过Luminex多重测定法来分析细胞因子和趋化因子水平。 图3A和;3B更概括地表明施用依照本发明的含有新的碱基、接头、和/或独特修饰的免疫调节性寡核苷酸产生独特的细胞因子和趋化因子谱。图4A和4B描绘了来自人的类浆细胞树突细胞(pDC)的IFN-γ浓度，所述人的类浆细胞树突细胞(PDC)依照下文实施例3来分离、培养、处理并分析。简言之，自新鲜获得的健康人志愿者的血液PBMC分离pDC，并将其与1 μ g/ml依照本发明的免疫调节性寡核苷酸一起培养M小时。收集上清液，并通过Luminex多重测定法来分析细胞因子和趋化因子水平。图4A和4B更一般地表明施用依照本发明的含有新的碱基、接头、和/或独特修饰的免疫调节性寡核苷酸产生独特的细胞因子和趋化因子谱。图5A和5B描绘了由依照本发明的免疫调节性寡核苷酸诱导的人B细胞增殖。依照下文实施例4来分离、培养、处理并分析人B细胞。简言之，将自新鲜获得的健康人志愿者的PBMC分离的人B细胞与0、0. 1、0. 3、1. 0、3. 0、或10. 0 μ g/ml依照本发明的免疫调节性寡核苷酸一起培养68小时，并用3H-胸苷脉冲6-8小时。使用液体闪烁计数器来测定3H-胸苷摄取。图5A和5B更概括地表明施用依照本发明的含有新的碱基、接头、和/或独特修饰的免疫调节性寡核苷酸产生独特的细胞增殖谱，其随碱基组成、独特的修饰、和所施用的寡核苷酸量而变化。图6A和6B描绘了依照下文实施例5处理的C57BL/6小鼠中的血清IL-12诱导。简言之，给小鼠皮下注射lmg/kg剂量的依照本发明的免疫调节性寡核苷酸后2小时，收集血清，并通过Luminex多重测定法分析细胞因子和趋化因子水平。图6A和6B更概括地表明体内施用依照本发明的含有新的碱基、接头、和/或独特修饰的免疫调节性寡核苷酸产生独特的TLR9活化谱，其会在多种疾病中得到应用。发明详述本发明提供了新的基于寡核苷酸的化合物，该化合物经由其作为激动剂与TLR9 的相互作用来个别地提供独特的免疫应答谱。依照本发明的TLR9激动剂的特征在于独特的化学修饰，该化学修饰提供其独特的免疫应答活化谱。依照本发明的TLR9激动剂在多种细胞类型和多种体内和体外实验模型中诱导免疫应答，其中每种激动剂提供独特的免疫应答谱。因此，它们作为研究免疫系统，及比较各种动物物种诸如人和小鼠的免疫系统的工具是有用的。依照本发明的TLR9激动剂单独地、 与其它药物组合或共施用、或者作为用作疫苗的抗原的佐剂也可用于预防和/或治疗多种疾病。在连同附图阅读时，可以通过以下描述更完整地理解本发明的目的、其各种特征、 及发明本身，其中下列术语具有所赋予的意义。术语“2’ -取代的核苷”或“2’ -取代的阿拉伯糖苷” 一般地包括如下的核苷或阿糖核苷(arabinonucleoside)其中戊糖或阿拉伯糖部分的2’位置处的羟基基团被取代而产生2’ -取代的或2’ -0-取代的核糖核苷。在某些实施方案中，此类取代是用含有1-6个饱和或不饱和碳原子的低级烃基基团的取代，用卤素原子的取代，或用具有6-10个碳原子的芳基的取代；其中此类烃基或芳基可以是未取代的或可以是取代的，例如用卤素、羟基、 三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或氨基取代。2’ -0-取代的核糖核苷或2’ -0-取代的阿拉伯糖苷的例子包括但不限于2’ -氨基、2’ -氟、2’ -烯丙基、 2’ -0-烷基和2’ -炔丙基核糖核苷或阿拉伯糖苷，2’ -0-甲基核糖核苷或2’ -0-甲基阿拉伯糖苷和2’ -0-甲氧基乙氧基核糖核苷或2’ -0-甲氧基乙氧基阿拉伯糖苷。在方向上使用时，术语“3’”一般指多核苷酸或寡核苷酸中的某个区域或位置在同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置的3’(朝向寡核苷酸的3’位置)。在方向上使用时，术语“5’”一般指多核苷酸或寡核苷酸中的某个区域或位置在同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置的5’(朝向寡核苷酸的5’位置)。术语“约”一般意味着精确的数字不是至关重要的。如此，寡核苷酸中的核苷残基的数目不是至关重要的，而且少1或2个核苷残基或具有1个到几个额外核苷残基的寡核苷酸预期为上文所描述的每个实施方案的等同方案。术语“气道炎症”一般包括但不限于由变应原引起的呼吸道炎症，包括哮喘。术语“变应原”一般指暴露于受试者后引发变应性应答的抗原或分子(通常为蛋白质)的抗原性部分。通常，受试者对变应原是变应性的，如按照例如风团和潮红测试 (wheal and flare test)或本领域已知的任何方法所表明的。即使仅有一小部分的受试者在暴露于分子后表现出变应性(例如IgE)免疫应答，也称该分子为变应原。术语“变态反应”一般包括但不限于食物变态反应、呼吸系统变态反应和皮肤变态反应。术语“抗原”一般指被抗体或T细胞或B细胞抗原受体识别和选择性结合，而且引发特异性免疫应答的物质。抗原可以包括但不限于肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、核酸及其组合。抗原可以是天然的或合成的，而且一般诱导对所述抗原特异性的免疫应答。术语“癌症”一般指，但不限于由异常的或不受控制的细胞增殖和/或分裂引起的任何恶性生长或肿瘤。癌症可以在人和/或动物中发生，而且可以发生在任何和所有组织中。用本发明治疗患有癌症的患者可以包括施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗以影响异常的或不受控制的细胞增殖和/或分裂。术语“载体” 一般涵盖任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、脂质、含有脂质的囊泡、微球体、脂质体包囊、或本领域公知用于药物配制剂的其它材料。应当理解的是，载体、赋形剂、或稀释剂的特征会取决于用于特定应用的施用路径。含有这些材料的药学可接受配制剂的制备记载于例如Remington，s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，A. Gennaro 编，Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1990。术语“药学可接受的”或“生理学可接受的”一般指不干扰依照本发明的化合物的效率，且与生物学系统如细胞、细胞培养物、组织、或生物体相容的材料。优选地，生物学系统是活的生物体，诸如脊椎动物。术语“共施用”或“共施用的”一般指在时间上足够接近地施用至少两种不同物质以调节免疫应答。在一些优选的实施方案中，共施用指同时施用至少两种不同物质。术语“药学有效量”一般指足以影响期望的生物学效应，诸如有益的结果的量。如此，“药学有效量”会取决于其被施用的背景。药学有效量可以在一次或多次预防性或治疗性施用中施用。术语“与...组合”一般指施用依照本发明的化合物和可用于治疗疾病或状况的另一种药剂。所述施用可以以任何次序完成，包括同时施用，以及相隔几秒至数天或相隔几小时至几天、或相隔几小时的时间上有间隔的次序。此类组合处理还可以包括施用依照本发明的化合物和/或独立地所述其它药剂超过一次。依照本发明的化合物和其它药剂的施用可以通过相同或不同路径进行。术语“受试者”或“患者，，一般指哺乳动物，诸如人。哺乳动物一般包括但不限于人、非人灵长类、大鼠、小鼠、猫、犬、马、牛、奶牛(cows)、猪、绵羊和兔。术语“激酶抑制剂” 一般指在细胞中拮抗或抑制磷酸化依赖性细胞信号传导和/ 或生长途径的分子。激酶抑制剂可以是天然存在的或合成的，而且包括具有要作为口服治疗剂施用的潜力的小分子。激酶抑制剂具有快速且特异性抑制靶标激酶分子的激活的能力。蛋白质激酶是有吸引力的药物靶物，这部分是因为它们调节极其多种信号传导和生长途径，而且包括许多不同蛋白质。因此，它们在治疗牵涉激酶信号传导的疾病，包括癌症、心血管疾病、炎性病症、糖尿病、黄斑变性和神经病学病症中具有极大的潜力。激酶抑制剂的例子包括但不限于盐酸埃罗替尼(erlotinib hydrochloride) (Tarceva )、吉非替尼(gefitinib) (Iressa )、甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate) (Nexavar )、 苹果酸舒尼替尼(sunititnib malate) (Sutent )、达沙替尼(dasatinib) (Sprycel )、 凡德他尼(vandetanib) (Zactima )、拉帕替尼(Iapatinib) (Tykerb )、西罗莫司 (temsirolimus) (Toricel )、和甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate) (Gleevec )。术语“哺乳动物”明确意图包括温血的脊椎动物，包括但不限于人。术语“经修饰的核苷”一般指包含经修饰的杂环碱基、经修饰的糖模块、或其任意组合的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷是非天然的嘧啶或嘌呤核苷，如本文中所描述的。出于本发明的目的，术语“经修饰的核苷”、“嘧啶或嘌呤类似物”或“非天然存在的嘧啶或嘌呤”可互换使用，指包含非天然存在的碱基和/或非天然存在的糖模块的核苷。出于本发明的目的，若碱基不是鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶，则认为它是非天然的。术语“调节”或“调节性”一般指变化，诸如应答升高或TLR9介导的应答的定性差
已术语“接头”一般指可以经由糖、碱基、或主链通过共价或非共价键合而附接于寡核苷酸的任何模块。接头可以用于附接两个或更多个核苷或者可以被附接于寡核苷酸中的 5’和/或3’端核苷酸。在本发明的某些实施方案中，此类接头可以是非核苷酸接头。术语“非核苷酸接头”一般指可以通过共价或非共价键合而附接于寡核苷酸的与核苷酸联结不同的化学模块。优选地，此类非核苷酸接头长约2埃至约200埃，而且可以为顺式或反式取向。术语“核苷酸联结”一般指在相邻核苷之间经由其糖连接两个核苷的化学联结 (例如3’ _3’、2’ _3’、2’ _5’、3’ _5’)，其由磷原子和带电荷或中性基团组成(例如磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、或烃基膦酸酯)。术语“基于寡核苷酸的化合物”指由多个连接起来的核苷单元形成的多聚核苷。 核苷单元可以是病毒、细菌、细胞碎片、siRNA和微小RNA的一部分或者可以部分由病毒、 细菌、细胞碎片、siRNA和微小RNA制成。所述寡核苷酸也可以从现有的核酸来源(包括基因组或cDNA)获得，但是优选是通过合成方法生成的。在优选的实施方案中，每个核苷单元包括杂环碱基和呋喃戊糖基、海藻糖、阿拉伯糖、2’ -脱氧_2’ -取代的核苷、2’ -脱氧-2’ -取代的阿拉伯糖、2’ -0-取代的阿拉伯糖或己糖基团。核苷残基可以通过多种已知的核苷间联结之任一种而彼此偶联。所述核苷间联结包括但不限于磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烃基膦酸酯、烃基硫代膦酸酯(alkylphosphonothioate)、磷酸三酯、 氨基磷酸酯(phosphoramidate)、硅氧烷、碳酸酯、烷氧羰基、氨基乙酸酯(acetamidate)、 氨基甲酸酯、吗啉代(morpholino)、硼代(borano)、硫醚、桥接氨基磷酸酯(bridged phosphoramidate)、桥接亚甲基膦酸酯、桥接硫代磷酸酯、和砜核苷间联结。术语“基于寡核苷酸的化合物”还涵盖具有一个或多个立体特异性的核苷间联结(例如(Rp)-或(Sp)-硫代磷酸酯、烃基膦酸酯、或磷酸三酯联结)的多核苷。如本文中所使用的，术语“寡核苷酸”和 “二核苷酸”明确意图包括具有任何所述核苷间联结的多核苷和二核苷，无论所述连接是否包含磷酸根基团。在某些优选的实施方案中，这些核苷间联结可以是磷酸二酯、硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯联结，或其组合。术语“肽”一般指具有足以影响生物学应答(例如抗体生成或细胞因子活性)的长度和组成的氨基酸寡聚物，无论所述肽是否为半抗原。术语“肽”可以包括经修饰的氨基酸 (无论是天然存在的还是非天然存在的)，其中所述修饰包括但不限于磷酸化、糖基化、PEG 化、脂化(Iipidization)和甲基化。术语“TLR9激动剂” 一般指能够增强、诱导或调节由TLR9介导的免疫刺激的基于寡核苷酸的化合物。术语“治疗/处理”一般指意图获得有益的或期望的结果的方法，其可以包括减轻症状或延迟或改善疾病进展。在第一个方面，本发明提供了 TLR9的基于寡核苷酸的激动剂(“化合物”)。在下文表I中显示了依照本发明的某些TLR9激动剂。在此表中，除非在指明的情况中，基于寡核苷酸的TLR9激动剂均具有硫代磷酸酯(PQ联结。然而，本领域技术人员应当认可可以使用磷酸二酯(PO)联结，或PS和PO联结的混合。除非在指明的情况中，否则所有核苷酸均是脱氧核糖核苷酸。表 I
权利要求
1.一种免疫调节性化合物，其包含具有选自SEQ ID NO 1、2、3、4、5、6、10、11、12、13、 14、15、16、和17的序列的基于寡核苷酸的化合物。
2.一种组合物，其包含权利要求1的免疫调节性化合物和生理学可接受载体。
3.一种用于在受试者中产生免疫应答的方法，该方法包括对所述受试者以药学有效量施用依照权利要求1的化合物。
4.一种用于治疗性处理患有调节免疫应答会是有益的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者以药学有效量施用依照权利要求1的化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述疾病或病症是癌症、气道炎症、炎性病症、传染病、皮肤病症、变态反应、哮喘或由病原体或变应原引起的疾病。
6.依照权利要求4的方法，其进一步包括施用一种或多种化疗性化合物、靶向性治疗剂、疫苗、佐剂、抗原、抗体、细胞毒剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、siRNA分子、适体、核酶、TLR激动剂、激酶抑制剂、肽、蛋白质、DNA疫苗、佐剂、共刺激分子、放射性同位素或电离辐射、或其组合。
7.依照权利要求6的方法，其中所述抗体选自Panorex (Glaxo-Welcome)、 Rituxan (IDEC/Genentech/Hoffman la Roche)、Mylotarg (Wyeth)、Campath (Millennium) >Zevalin (IDEC and Schering AG)、Bexxar (Corixa/GSK)、Erbitux (Imclone/BMS)、Avastin (Genentech)禾口Herceptin (Genentech/Hoffman la Roche)。
8.依照权利要求6的方法，其中所述化疗剂选自吉西他滨、氨甲蝶呤、长春花新碱、 阿霉素、顺钼、含非糖的氯乙基亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、博来霉素、多柔比星、 达卡巴嗪、紫杉醇、弗拉吉林、葡甲胺GLA、戊柔比星、亚硝脲氮芥和聚苯丙生、匪1270、BAY 12-9566、RAS法尼基转移酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MMP, MTA/LY231514、LY264618/ 洛美曲索、格拉默来、CI-994、TNP-470、Hycamtin /托泊替康、PKC412,伐司朴达/ PSC833、Novantrone /米托蒽醌、苏拉明六钠盐/苏拉明、巴马司他、E7070、BCH-4556、 CS-682、9-AC、AG3340、AG3433、Incel/VX-710、VX-853、ZD0101、ISI64U0DN 698、TA 2516/ 马米司他、BB2516/ 马米司他、CDP 845、D2163、PD183805、DX8951f、乳杆菌制剂 DP 2202,FK 317、溶链菌制剂/0K-432、AD 32/戊柔比星、Metastron /锶衍生物、泰道/替莫唑胺、阿霉素脂质体/多柔比星脂质体、优他散/紫杉醇、Taxol /紫杉醇、希罗达/卡培他滨、氟铁龙/去氧氟尿苷、西克罗派/ 口服紫杉醇、口服紫杉烷、SPU-077/顺钼、HMR 1275/夫拉平度、CP-358 (774) /EGFR、CP-609 (754) /RAS 癌基因抑制剂、BMS-182751/ 口服钼、UFT (替加氟/尿嘧啶)、Ergamisol /左旋咪唑、恩尿嘧啶/776C85/5FU增强剂、依立替康/左旋咪唑、Camptosar /依立替康、图莫得/雷利特塞、Leustatin /克拉屈滨、Paxex/紫杉醇、Doxil /多柔比星脂质体、楷莱/多柔比星脂质体、Fludam /氟达拉滨、表阿霉素/ 表柔比星、DepoCyt /阿糖胞苷、ZD1839、LU 79553/双-萘二甲酰亚胺、LU 103793/海兔毒素、楷替/多柔比星脂质体、Gemzar /吉西他滨、ZD 0473 (AnorMED )、YM 116、 碘接种、CDK4和CDK2抑制剂、PARP抑制剂、D4809/Dexifosamide、Ifex /异环磷酰胺、 Mesnex / 美司钠、Vumon / 尼泊苷、Paraplatin / 碳钼、顺钼(Plantinol) / 顺钼 (cisplatin)、依托泊苷(V印eside) / 依托泊苷(Etoposide), ZD 9331、Taxotere / 多西紫杉醇、鸟嘌呤阿糖苷前药、紫杉烷类似物、亚硝基脲、烷化剂诸如苯丙氨酸氮芥和环磷酰胺、氨鲁米特、天冬酰胺酶、白消安、碳钼、苯丁酸氮芥、盐酸阿糖胞苷、更生霉素、盐酸柔红霉素、磷雌氮芥、依托泊苷(VP16-213)、氟尿苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羟基脲(羟基尿素)、异环磷酰胺、干扰素α _2a、α _2b、醋酸亮丙瑞林(LHRH-释放因子类似物)、洛莫司汀 (CCNU)、盐酸双氯乙基甲胺(氮芥)、巯嘌呤、美司钠、米托坦(邻对滴滴滴(ο. P’ -DDD))、 盐酸米托蒽醌、奥曲肽、普卡霉素、盐酸丙卡巴胼、链佐星、枸橼酸他莫昔芬、硫代鸟嘌呤、 塞替派、长春碱、安吖啶(m-AMSA)、阿扎胞苷、红细胞生成素、六甲蜜胺(HMM)、白介素2、米托胍腙(甲基-GAG;丙酮双脒腙；MGBG)、喷司他丁(2’ -脱氧考福霉素)、司莫司汀(甲基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)和硫酸长春地辛。
9.一种用于预防性处理有风险形成调节免疫应答会是有益的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者以药学有效量施用依照权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述疾病或病症是所述受试者中的癌症、气道炎症、炎性病症、传染病、皮肤病症、变态反应、哮喘或由病原体或变应原引起的疾病。
11.依照权利要求9的方法，其进一步包括施用一种或多种化疗性化合物、靶向性治疗剂、疫苗、佐剂、抗原、抗体、细胞毒剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、siRNA分子、适体、核酶、TLR激动剂、激酶抑制剂、肽、蛋白质、DNA疫苗、佐剂、共刺激分子、放射性同位素或电离辐射、或其组合。
12.依照权利要求9的方法，其中所述抗体选自Panorex (Glaxo-Welcome)、 Rituxan (IDEC/Genentech/Hoffman la Roche)、Mylotarg (Wyeth)、Campath (Millennium) >Zevalin (IDEC and Schering AG)、Bexxar (Corixa/GSK)、Erbitux (Imclone/BMS)、Avastin (Genentech)禾口Herceptin (Genentech/Hoffman la Roche)。
13.依照权利要求9的方法，其中所述化疗剂选自吉西他滨、氨甲蝶呤、长春花新碱、 阿霉素、顺钼、含非糖的氯乙基亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、博来霉素、多柔比星、 达卡巴嗪、紫杉醇、弗拉吉林、葡甲胺GLA、戊柔比星、亚硝脲氮芥和聚苯丙生、匪1270、BAY 12-9566、RAS法尼基转移酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MMP, MTA/LY231514、LY264618/ 洛美曲索、格拉默来、CI-994、TNP-470、Hycamtin /托泊替康、PKC412,伐司朴达/ PSC833、Novantrone /米托蒽醌、苏拉明六钠盐/苏拉明、巴马司他、E7070、BCH-4556、 CS-682、9-AC、AG3340、AG3433、Incel/VX-710、VX-853、ZD0101、ISI64U0DN 698、TA 2516/ 马米司他、BB2516/ 马米司他、CDP 845、D2163、PD183805、DX8951f、乳杆菌制剂 DP 2202、 FK 317、溶链菌制剂/0K-432、AD 32戊柔比星、Metastron /锶衍生物、泰道/替莫唑胺、 阿霉素脂质体/多柔比星脂质体、优他散/紫杉醇、Taxol /紫杉醇、希罗达/卡培他滨、 氟铁龙/去氧氟尿苷、西克罗派/ 口服紫杉醇、口服紫杉烷、SPU-077/顺钼、HMR 1275/夫拉平度、CP-358 (774) /EGFR、CP-609 (754) /RAS 癌基因抑制剂、BMS-182751/ 口服钼、UFT (替加氟/尿嘧啶)、Ergamisol /左旋咪唑、恩尿嘧啶/776C85/5FU增强剂、依立替康/左旋咪唑、Camptosar /依立替康、图莫得/雷利特塞、Leustatin /克拉屈滨、Paxex/紫杉醇、Doxil /多柔比星脂质体、楷莱/多柔比星脂质体、Fludam /氟达拉滨、表阿霉素/ 表柔比星、DepoCyt /阿糖胞苷、ZD1839、LU 79553/双-萘二甲酰亚胺、LU 103793/海兔毒素、楷替/多柔比星脂质体、Gemzar /吉西他滨、ZD 0473 (AnorMED )、YM 116、 碘接种、CDK4和CDK2抑制剂、PARP抑制剂、D4809/Dexifosamide、Ifex /异环磷酰胺、 Mesnex / 美司钠、Vumon / 尼泊苷、Paraplatin / 碳钼、顺钼(Plantinol) / 顺钼(cisplatin)、依托泊苷(V印eside) / 依托泊苷(Etoposide), ZD 9331、Taxotere / 多西紫杉醇、鸟嘌呤阿糖苷前药、紫杉烷类似物、亚硝基脲、烷化剂诸如苯丙氨酸氮芥和环磷酰胺、氨鲁米特、天冬酰胺酶、白消安、碳钼、苯丁酸氮芥、盐酸阿糖胞苷、更生霉素、盐酸柔红霉素、磷雌氮芥、依托泊苷(VP16-213)、氟尿苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羟基脲(羟基尿素)、异环磷酰胺、干扰素α _2a、α _2b、醋酸亮丙瑞林(LHRH-释放因子类似物)、洛莫司汀 (CCNU)、盐酸双氯乙基甲胺(氮芥)、巯嘌呤、美司钠、米托坦(邻对滴滴滴(o. p’ -DDD))、 盐酸米托蒽醌、奥曲肽、普卡霉素、盐酸丙卡巴胼、链佐星、枸橼酸他莫昔芬、硫代鸟嘌呤、 塞替派、长春碱、安吖啶(m-AMSA)、阿扎胞苷、红细胞生成素、六甲蜜胺(HMM)、白介素2、米托胍腙(甲基-GAG ；丙酮双脒腙；MGBG)、喷司他丁(2’ -脱氧考福霉素)、司莫司汀(甲基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)和硫酸长春地辛。
14.一种用于治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括对患有肿瘤的哺乳动物与电离辐射组合施用依照权利要求1的化合物。
15.依照权利要求14的方法，其中在第O天时施用依照权利要求1的化合物，且在第2 天、第4天和第9天时以约3Gy的辐射施用辐射。
16.权利要求14的方法，其中在用电离辐射治疗前约1小时至约4天施用所述化合物。
全文摘要
本发明涉及可用于调节Toll样受体(TLR)介导的免疫应答的合成的化学组合物。具体地，本发明涉及产生独特的细胞因子和趋化因子谱的Toll样受体9(TLR9)的激动剂。
文档编号C12N15/117GK102300990SQ201080006050
公开日2011年12月28日 申请日期2010年1月28日 优先权日2009年1月30日
发明者E.坎迪马拉, L.巴加特, M.普塔, S.阿格拉瓦尔, 王大庆, 郁东 申请人:艾德拉药物股份有限公司