专利名称：吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡咯并喹啉醌的二钠盐的新型结晶及其制备方法。
背景技术：
卩比咯并喹啉醌(PyrroloquinolineQuinone, PQQ)是最早从微生物中发现的小分子化合物，它是细菌中多种重要酶类的辅基，在高等真核生物体内也有存在，并广泛分布于人体各组织器官。PQQ是一种无味无嗅的化合物，其分子式如结构式I所示
权利要求
1.一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A，其特征在于，所述结晶A用Cu-K α射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在如下的2 Θ角度有衍射峰9. 6±0. 2°、11.6±0. 2°、14. 9±0. 2 °、16. 0±0. 2 °、18. 8±0. 2 °、19. 4±0. 2 °、20. 4±0. 2 °、21.9±0. 2 °、22·7±0·2 °、23·2±0·2 °、25·6±0·2 °、33· 7±0· 2 °、35·0±0·2 °、35·8±0·2 °、36. 7±0. 2°、38. 0±0. 2°、38. 6±0. 2°。
2.如权利要求I所述的二钠盐结晶Α，其特征在于，所述结晶A用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在如下的2 Θ角度有衍射峰9. 2±0. 2°、9.6±0. 2°、11.6±0. 2 °、13. 5±0. 2 °、14. 9±0. 2 °、16. 0±0. 2 °、18. 2±0. 2 °、18. 8±0. 2 °、19·4±0·2 °、20·4±0·2 °、21·9±0·2 °、22· 7±0· 2 °、23· 2±0· 2 °、23·8±0·2 °、25·6±0·2 °、26·4±0·2 °、27· 3±0· 2 °、28· 4±0· 2 °、30· 7±0· 2 °、31· 7±0· 2 °、32·4±0·2 °、33·7±0·2 °、35·0±0·2 °、35·8±0·2 °、36· 7±0· 2 °、38·0±0·2 °、38·6±0·2°。
3.如权利要求I所述的二钠盐结晶Α，其特征在于，所述结晶A用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱基本上如图I所示。
4.一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶B，其特征在于，所述结晶B用Cu-K α射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在如下的2 Θ角度有衍射峰8. 1±0. 2°、9.0±0.2°、10·1±0·2 °、13·7±0·2 °、16·4±0·2 °、17·6±0·2 °、18·2±0·2 °、23·9±0·2 °、25·8±0·2°、27·2±0·2°、31·0±0·2°、39· 5±0· 2°。
5.如权利要求4所述的二钠盐结晶B，其特征在于，所述结晶B用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。
6.制备权利要求I 3中任一项所述的二钠盐结晶A的方法，其特征在于，所述制备方法选自下组 (A)混悬结晶法在20°C 60°C温度范围内，将吡咯并喹啉醌二钠盐与溶剂搅拌至平衡得到混悬液，过滤得到所述二钠盐结晶A ； (B)缓慢挥发法将吡咯并喹啉醌二钠盐与溶剂搅拌、混匀至溶解，并在20°C 60°C的条件下将溶剂挥干，得到所述二钠盐结晶A ； (C)反溶剂沉淀结晶法在20 60°C的温度范围下，将吡咯并喹啉醌二钠盐溶解在高溶解度溶剂中，在所得体系中加入低溶解度反溶剂以析出所述二钠盐结晶A， 其中，25°C下，吡咯并喹啉醌二钠盐在所述高溶解度溶剂中的溶解度> O. 35g/100g溶齐U，吡咯并喹啉醌二钠盐在所述低溶解度反溶剂中的溶解度< O. 15g/100g溶剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法(A)、(B)和(C)中所用的溶剂分别选自下组，其中的比例为体积比 方法㈧乙腈、甲醇、乙醇、/K、乙烧、庚烧、甲醇水、乙醇水、丙酮水、乙腈水、四氢呋喃水、甲醇己烷、乙醇己烷、乙腈己烷、四氢呋喃己烧、甲醇甲基叔丁基醚、乙醇甲基叔丁基醚、甲醇甲苯、乙醇甲苯、乙腈甲苯、甲醇:甲基异丁基酮、甲苯乙烧，其中各混合溶剂中各溶剂的体积比为5:广1:5，优选2:广1:2，更优选1:1 ; 方法(B):甲醇水、乙醇水、异丙醇水、丙酮水、乙腈水、四氢呋喃水，其中各混合溶剂中各溶剂的体积比为10: f 1:10，优选5: f 1:5 ； 方法(C)中的高溶解度溶剂为水，低溶解度反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃。
8.制备权利要求4 5中任一项所述的二钠盐结晶B的方法，其特征在于，所述制备方法选自下组 (A’)混悬结晶法在20°C 60°C温度范围内，将吡咯并喹啉醌二钠盐与溶剂搅拌至平衡得到混悬液，过滤得到所述二钠盐结晶B ;或 (B’)缓慢挥发法将吡咯并喹啉醌二钠盐与溶剂搅拌、混匀至溶解，并在20°C 60°C的条件下将溶剂挥干，得到所述二钠盐结晶B。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法(A’)和(B’)中所用的溶剂分别选自下组，其中的比例为体积比 方法(A’)丙酮、异丙醇、异戊醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、己烷、庚烷、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、硝基甲烷、乙醚、甲乙酮、丙酮乙烷、甲乙酮乙烷、硝基甲烷乙烷、乙酸乙酯乙烷、甲基叔丁基醚乙烧、甲苯乙烷、丙酮甲基叔丁基醚、甲乙酮甲基叔丁基醚、乙腈甲基叔丁基醚、四氢呋喃甲基叔丁基醚、硝基甲烷甲基叔丁基醚、乙酸乙酯甲基叔丁基醚、丙酮甲苯、甲乙酮甲苯、四氢呋喃甲苯、硝基甲烷甲苯、乙酸乙酯甲苯、丙酮甲基异丁基酮、甲乙酮甲基异丁基酮、乙腈甲基异丁基酮、四氢呋喃甲基异丁基酮、硝基甲烷甲基异丁基酮、乙酸乙酯甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚甲基异丁基酮、甲苯甲基异丁基酮、四氢呋喃乙烷，其中各混合溶剂中各溶剂的体积比为5: f 1:5，优选2: f 1:2，更优选1:1 ； 方法(B’)异丙醇水、四氢呋喃水，其中各混合溶剂中各溶剂的体积比为10:1 1:10，优选5:1 1:5，更优选4:1 1:4。
10.一种组合物或包装品，其包含 (I)权利要求I 3中任一项所述的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A、权利要求4 5中任一项所述的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶B、通过权利要求6 7中任一项所述的方法制备的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A和/或通过权利要求8 9中任一项所述的方法制备的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶B ； (II)药学上、生理学上或制剂学上可接受的载体和/或辅料。
11.如权利要求10所述的组合物或包装品，其特征在于,所述组合物或包装品选自下组药物组合物、功能性食品、饲料、添加剂、微生物生长抑制剂和防腐剂。
12.权利要求I 3中任一项所述的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A、权利要求4 5中任一项所述的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶B、通过权利要求6 7中任一项所述的方法制备的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A和/或通过权利要求8 9中任一项所述的方法制备的吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶B的用途，其特征在于，其用于制备用于预防、缓解或治疗选自下组的疾病或症状的药物组合物或功能性食品 促生长、抗炎、增锌降铅、防治肝脏疾病、减少白内障形成、抗癌、促进神经再生、防治心梗、动脉粥样硬化、解酒、老年痴呆、微生物感染。
全文摘要
本发明涉及吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶。本发明提供了一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A和结晶B，其用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱分别如
图1和图5所示。本发明还提供了结晶A和结晶B的制备方法及其应用。本发明的结晶具有低吸湿性和高稳定性，具有优良的使用和储存性能，具有广泛的应用前景。
文档编号A23L1/30GK102942567SQ20121045229
公开日2013年2月27日 申请日期2012年11月9日 优先权日2012年11月9日
发明者朱理平 申请人:诸城市浩天药业有限公司