专利名称：一种β-环糊精碳酸钙微球载药体系及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于日化领域，涉及到一种β -环糊精碳酸钙微球载药体系及其制备方法和应用。
背景技术：
碳酸钙是自然界中存在最为丰富、最为广泛的生物矿物材料之一，具有特殊的机械性能、光学性能以及复杂的形貌。目前可以通过物理方法和化学 方法分别制得重质碳酸钙和轻质碳酸钙。化学制备方法中包括碳化法、沉淀反应法和气体扩散法。其中沉淀反应法利用水溶性钙盐提供的钙离子和碳酸盐提供的碳酸根离子在适宜条件下反应直接沉淀生成碳酸钙，操作简单，反应物浓度、反应温度、矿化时间等条件可以灵活控制以获得所需晶型结构，因此应用范围较广。碳酸钙因其生产工艺简单、环境友好无污染等特点，在橡胶、塑料、油墨和涂料工业，以及造纸、保健品等领域发挥了重要作用。碳酸钙是一种重要的无机材料和典型的生物矿物，因其生产工艺简单、环境友好无污染等特点，广泛应用于塑料、造纸、油墨、涂料、纺织、粘结剂、化妆品、食物等行业。如碳酸钙是橡胶工业中用量较大的填料之一，不仅可以增加橡胶产品的容积，还可以显著提高产品本身的抗张强度、撕裂强度、耐磨性，有显著的补强作用。近年来，随着人工仿生合成碳酸钙技术以及表面改性技术的发展，碳酸钙的应用价值也得到极大地提高。β -环糊精是具有7个1，-4葡萄糖单元的环状低聚糖，空间结构是上大下小略呈锥形的圆筒，分子外侧亲水，内侧疏水。由于其独特构型，β_环糊精能包接多种客体分子，很类似酶对底物的识别，被称为分子胶囊。由于环糊精可以增加药物溶解度，增强药物稳定性，调节药物释放速度，掩盖不良气味，因此广泛用于医药、食品、化妆品等领域。目前药物控释技术包括贮库型(膜控制型)、骨架型(基质型)、微囊和微粒型。贮库型是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型。骨架型则将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中，两种方法均能减少药物的峰谷毒副作用，不易引起药物积累中毒，增加药物治疗稳定性，提高疗效。微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂，大小在Imm以下，更普遍的仅O. I μ m或数十微米。因此微囊和微球型不仅具备贮库型和骨架型的优点，而且颗粒体积小，通过如此微小颗粒负载药物，能更精确控制药物负载量，并定点达到目的释放部位，达到药物释放定时，定向，定位的功能。使用沉淀反应法人工仿生合成碳酸钙，通过有效控制生产条件，并在合成过程中加入环糊精，可以使碳酸钙微结构与环糊精相结合，制备出环糊精碳酸钙微球。在合适的制备工艺下所获得的碳酸钙微粒具有规则球形，球形表面粗糙，整个体系具有足够大的表面积。而其微球表面囊括的分子胶囊环糊精，可以利用碳酸钙的表面积充分与艾叶油、肉桂油等药物接触并将药物包裹其中，同时药物结构不受影响。将此负载体系用于制备口腔护理产品，在口腔酸性条件下，碳酸钙和β -环糊精均可缓慢有效降解，从而使包合物中药物得以逐步释放，可以有效延长药物效用时间，长时间保护口腔环境。目前，关于环糊精和碳酸钙相结合而负载药物的优势尚没被充分挖掘，报道非常少见，而该类载药体系的应用领域更是受到限制。
发明内容
β -环糊精空间结构是上大下小略呈锥形的圆筒，分子外侧亲水，内侧疏水。借范德华力将一些大小和形状合适的药物分子包含于环状结构中，形成超微囊状包合物外层的大分子。通过这种包合作用，不仅可以增加药物溶解度，增加药物的稳定性，而且能够掩盖药物不良气味，减小药物毒副作用，调节释药速度，提高生物利用度。多种植物精油及天然产物提取物具有抗炎、抗过敏、提高免疫、抗菌、镇痛、抗痉挛、抗氧化、止吐等作用，但易挥发，易被氧化，具有不良气味等缺点限制了它们的应用。通过β_环糊精碳酸钙微球体系负载药物便可克服上述药物缺点，同时还可有效降低了药物刺激性。本发明的目的在提供一种载药β -环糊精碳酸钙微球，按重量百分比计包括如下成分
β -环糊精碳酸钙微球20-95% ；
活性成分5-80%。优选β -环糊精碳酸钙微50-85%，活性成分15%_50%。所述的活性成分包括百里香酚、薄荷脑、茶多酚、丁香油、冬青油、桉叶油、艾叶油、肉桂油、茶树精油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、香茅油、广藿香油、紫苏油、花椒油、天竺葵精油、杜松子精油、月见草精油、葡萄籽油、牛至油、玫瑰精油、芦荟粉、黄酮类提取物、姜黄素类提取物、蒽酮蒽醌类提取物、有机酸及生物碱类提取物中的一种或几种。另外提供一种β -环糊精碳酸钙微球的制备方法包含以下步骤
a)配置碳酸钠溶液，加入环糊精至完全溶解，得到环糊精碳酸钠溶液，
b)在搅拌下，快速将环糊精碳酸钠溶液加入到与步骤a)中的碳酸钠溶液相应摩尔浓度的氯化钙溶液中，
c)静置，尚心，干燥。d)将步骤c)所得的环糊精碳酸钙微球加入含有药物活性成分的溶液中，震动搅拌，
e)烘干备用。所述的碳酸钠溶液的摩尔浓度为50mM-150mM，所述的β -环糊精碳酸钠溶液中的β -环糊精的摩尔浓度为O. ImM-lOmM。所述的碳酸钠溶液的摩尔浓度为50mM、IOOmM或150禮，所述的β -环糊精碳酸钠溶液中的环糊精的摩尔浓度为O. ImM、ImM或10mM。所述的搅拌条件为4-70°C，搅拌速度为300-900rpm，投料后搅拌时间控制在30分钟。所述的搅拌条件为25或40°C，搅拌速度为600或900rpm，投料后搅拌时间控制在10分钟。另外提供一种口腔护理产品，包含了所述的β_环糊精碳酸钙微球的载药体系。所述的口腔护理产品优选为口香糖或牙膏。本发明将获得如下收益
I.结合碳酸钙及环糊精的结构优点及其应用范围，从而设计并制备出一种β-环糊精碳酸钙微球。2.考察了上述微球作为药物负载体系的潜力，结果表明该载药体系负载效率高、药物释放彻底。3.将上述药物负载体系应用于具体产品的制备，进一步证实了其实用性。4.应用本发明涉及的新型药物负载体系制备出一种安全有效的口腔护理产品，该产品综合了传统口腔护理产品的优点，摒除了传统口腔护理产品的缺点，在达到高效清洁口腔的同时实现了使活性成分长效留存的目的。5.能够掩盖药物不良气味，减小药物毒副作用，调节释药速度，提高生物利用度。
图I使用碳酸钙lOOmM-β -环糊精O. ImM,反应所得到的碳酸钙微球的电镜图。
图2使用碳酸钙lOOmM-β -环糊精ImM，反应所得到的碳酸钙微球的电镜图。图3使用碳酸钙lOOmM-β -环糊精10mM，反应所得到的碳酸钙微球的电镜图。图4使用碳酸钙150πιΜ-β -环糊精O. ImM,反应所得到的碳酸钙微球的电镜图。图5使用碳酸钙150mM_ β -环糊精ImM，反应所得到的碳酸钙微球的电镜图。图6使用碳酸钙150πιΜ-β -环糊精10mM，反应所得到的碳酸钙微球的电镜图。图7使用载有冬青油、桉叶油、艾叶油、丁香油(按照质量比1/3/2/2)的干燥载药β-环糊精碳酸钙微球在人工唾液中的药物释放曲线图。
具体实施例 β -环糊精碳酸钙微球的制备
配制不同摩尔浓度(50mM-150mM)的碳酸钠溶液,加入一定质量比的β -环糊精搅拌至完全溶解(O. ImM-lOmM)，在4°C -70°C >300-900 rpm搅拌下快速将上述溶液加入相应摩尔浓度的氯化钙溶液中，静置10min-60min，离心后重复纯水冲洗离心三次，干燥。喷金热场扫描电镜观察形貌。实施例I
配制摩尔浓度为IOOmM的碳酸钠溶液，加入环糊精搅拌至完全溶解后使β-环糊精浓度为O. ImM。在25°C、600 rpm搅拌下快速将上述溶液加入相应摩尔浓度(IOmM)的氯化钙溶液中，静置30min，离心后重复纯水冲洗离心三次，干燥。喷金热场扫描电镜观察形貌，如图I所示。实施例2
配制摩尔浓度为IOOmM的碳酸钠溶液，加入β -环糊精搅拌至完全溶解后环糊精浓度为1禮。在25°C、600 rpm搅拌下快速将上述溶液加入相应摩尔浓度(IOOmM)的氯化钙溶液中，静置30min，离心后重复纯水冲洗离心三次，干燥。喷金热场扫描电镜观察形貌，如图2所示。实施例3
配制摩尔浓度为IOOmM的碳酸钠溶液，加入β -环糊精搅拌至完全溶解后环糊精浓度为10mM。在25°C、600 rpm搅拌下快速将上述溶液加入相应摩尔浓度(IOOmM)的氯化钙溶液中，静置30min，离心后重复纯水冲洗离心三次，干燥。喷金热场扫描电镜观察形貌，如图3所示。实施例4
配制摩尔浓度为150mM的碳酸钠溶液，加入β -环糊精搅拌至完全溶解后环糊精浓度为O. ImM。在25°C、600 rpm搅拌下快速将上述溶液加入相应摩尔浓度(IOOmM)的氯化钙溶液中，静置30min，离心后重复纯水冲洗离心三次，干燥。喷金热场扫描电镜观察形貌，如图4所示。实施例5 配制摩尔浓度为150mM的碳酸钠溶液，加入β -环糊精搅拌至完全溶解后环糊精浓度为1禮。在25°C、600 rpm搅拌下快速将上述溶液加入相应摩尔浓度(IOOmM)的氯化钙溶液中，静置30min，离心后重复纯水冲洗离心三次，干燥。喷金热场扫描电镜观察形貌，如图5所示。实施例6
配制摩尔浓度为150mM的碳酸钠溶液，加入β -环糊精搅拌至完全溶解后环糊精浓度为10mM。在25°C、600 rpm搅拌下快速将上述溶液加入相应摩尔浓度(IOOmM)的氯化钙溶液中，静置30min，离心后重复纯水冲洗离心三次，干燥。喷金热场扫描电镜观察形貌，如图6所示。载药β -环糊精碳酸钙微球的制备
取适量干燥的β -环糊精碳酸钙微球，将其浸溃于组方合理的液体精油或固体有效成分的大豆油饱和溶液中，搅拌震动48h，使微球表面与精油充分接触。待微球负载达到饱和后，过滤溶液，取出载药环糊精碳酸钙颗粒，自然烘干，备用。实施例7
取IOOg干燥β -环糊精碳酸|丐微球,取50g冬青油、150g桉叶油、IOOg艾叶油、IOOg 丁香油(按照质量比1/3/2/2)混合均匀制成“总精油”。将β_环糊精碳酸钙微球浸溃于过量的精油溶液中，搅拌震动48h，使微球与精油充分接触。待微球负载达到饱和后，过滤溶液，取出载药环糊精碳酸钙微球，自然烘干，备用。实施例8
取IOOg干燥β -环糊精碳酸I丐微球,取50g冬青油、150g桉叶油、50g薄荷脑、50g百里香酚(按照质量比1/3/1/1)。将固体原料薄荷脑及百里香酚溶于冬青油及桉叶油制备成“精油液”。将β -环糊精碳酸钙微球浸溃于过量的“精油液”中，搅拌震动48h，使微球表面与精油充分接触。待微球负载达到饱和后，过滤溶液，取出载药环糊精碳酸钙微球，自然烘干，备用。实施例9
取IOOg干燥β -环糊精碳酸钙微球，取50g茶多酚、150g芦荟粉、50g薄荷脑、50g百里香酚(按照质量比1/3/1/1)混合均匀制成“总精油”。将β_环糊精碳酸钙微球浸溃于过量的精油溶液中，搅拌震动48h，使微球表面与精油充分接触。待微球负载达到饱和后，过滤溶液，取出载药环糊精碳酸钙微球，自然烘干，备用。载药β -环糊精碳酸钙微球载药量测定
将制备的干燥载药β -环糊精碳酸钙微球溶于DMSO溶液，使微球中药物充分溶解于DMSO溶液中，并对溶液进行气相色谱法以及核磁共振法检测，确定微球载药量。
实施例10
取IOOg载有冬青油、桉叶油、薄荷脑、百里香酚(按照质量比1/3/1/1)的干燥载药β -环糊精碳酸钙微球溶于IOml DMSO溶液中，搅拌震动24h，使微球中负载药物充分溶解于溶剂之中。待溶液平衡之后，离心过滤溶液，并取适量溶液进行气象色谱以及核磁共振法检测，通过分析图谱后确定药物中含有“总精油”量22. 5g。实施例11
取IOOg载有冬青油、桉叶油、艾叶油、丁香油(按照质量比1/3/2/2)的干燥载药β-环糊精碳酸钙微球溶于IOml DMSO溶液中，搅拌震动24h，使微球中负载药物充分溶解于溶剂之中。待溶液平衡之后，离心过滤溶液，并取适量溶液进行气象色谱以及核磁共振法检测，通过分析图谱后确定药物中含有“总精油”量18g。 载药β -环糊精碳酸钙微球药物释放速率观察
取适量干燥载药环糊精碳酸钙微球，加入人工口腔唾液中，每间隔一段时间去少量人工唾液，采用气相色谱等测试方法测定唾液中剩余药物含量，并绘制药物随时间的释放速率曲线。实施例12
取50g载有冬青油、桉叶油、艾叶油、丁香油(按照质量比1/3/2/2)的干燥载药β-环糊精碳酸钙微球浸溃于IOOml人工唾液中，每间隔2h取少量唾液进行气相色谱法测试，至24h后停止取样，绘制药物随时间的释放曲线。平行三组取平均值。通过观察唾液中药物浓度可发现，在载药微球加入唾液以后，微球有一个较为迅速的释放过程，唾液中药物浓度迅速增加至60mg/ml,随着时间的推移,唾液中药物浓度缓慢的上升,至最终药物全部释放，药物浓度达90mg/ml，此结果表明此载药体系可以达到逐步缓释的效果，使药物浓度维持在有效水平，如图7所示。以载药环糊精碳酸钙微球为功能原料的口腔护理产品的制备 实施例13 口香糖的制备
取IOOg干燥载药β -环糊精碳酸钙微球，取500g胶基60°C恒温烘箱中软化后，与30g麦芽糖醇、IOg柠檬酸、IOg磷脂等甜味剂和乳化剂原料充分混合，将原料冷却至温度低于40°C后，投入切面机中挤压成组织紧密、表面光滑的带状糖胚，重复挤压两次，挤压至5cm厚时切割成型，并置于20°C条件老化干燥IOh左右，使水分含量控制在30%即可。实施例14牙膏的制备
取50g干燥载药β -环糊精碳酸钙微球，取450g摩擦剂二氧化硅，15g羧甲基纤维素钠，25g十二醇硫酸钠，50g甘油，5g甜味剂，3g防腐剂，2g稳定剂，先将甜味剂、防腐剂、甘油溶于去离子水中，真空条件下将水溶液吸入制膏锅中，然后打开搅拌机加入二氧化硅、羧甲基纤维素钠、十二醇硫酸钠及载药颗粒，待膏体碾磨和搅拌50分钟，各物质混合均匀即制得膏体。整个过程在真空条件下操作进行。
权利要求
1.一种β-环糊精碳酸钙微球的载药体系，其特征在于，按重量百分比计包括如下成分 β -环糊精碳酸钙微球20-95% ；药物活性成分5-80%。
2.如权利要I所述的环糊精碳酸钙微球的载药体系，其特征在于，所述的活性成分包括百里香酚、薄荷脑、茶多酚、丁香油、冬青油、桉叶油、艾叶油、肉桂油、茶树精油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、香茅油、广藿香油、紫苏油、花椒油、天竺葵精油、杜松子精油、月见草精油、葡萄籽油、牛至油、玫瑰精油、芦荟粉、黄酮类提取物、姜黄素类提取物、蒽酮蒽醌类提取物、有机酸及生物碱类提取物中的一种或几种。
3.—种β-环糊精碳酸钙微球的载药体系的制备方法，其特征在于，包含以下步骤 a)配置碳酸钠溶液，加入环糊精至完全溶解，得到环糊精碳酸钠溶液， b)在搅拌条件为4-70°C，搅拌速度为300-900rpm下，快速将β-环糊精碳酸钠溶液加入到与步骤a)中的碳酸钠溶液相应摩尔浓度的氯化钙溶液中，投料后搅拌时间控制在30分钟搅拌以内， c)静置，尚心，干燥， d)将步骤C)所得的β-环糊精碳酸钙微球加入含有药物活性成分的溶液中，震动搅拌， e)烘干备用。
4.如权利要求3所述的环糊精碳酸钙微球的载药体系的制备方法，其特征在于，所述的碳酸钠溶液的摩尔浓度为50mM-150mM，所述的β-环糊精碳酸钠溶液中的β -环糊精的摩尔浓度为O. ImM-lOmM。
5.如权利要求4所述的β-环糊精碳酸钙微球的载药体系的制备方法，其特征在于，所述的碳酸钠溶液的摩尔浓度为50mM、100mM或150mM，所述的β-环糊精碳酸钠溶液中的β-环糊精的摩尔浓度为O. ImMUmM或10mM。
6.如权利要求3所述的β-环糊精碳酸钙微球的载药体系的制备方法，其特征在于，所述的搅拌条件为25或40°C，搅拌速度为600或900rpm，投料后搅拌时间控制在10分钟以内。
7.一种口腔护理产品，其特征在于，含权利要求I所述的环糊精碳酸钙微球的载药体系。
8.一种口腔护理产品，其特征在于，所述的口腔护理产品为牙膏或口香糖。
全文摘要
一种β-环糊精碳酸钙微球载药体系，包含β-环糊精碳酸钙微球20-95%，活性成分5-80%。另外提供一种β-环糊精碳酸钙微球的制备方法，以及一种载药β-环糊精碳酸钙微球的制备方法。并将载药β-环糊精碳酸钙微球应用在口腔护理领域。本发明的载药β-环糊精碳酸钙微球不但克服了药物的不良气味，降低了药物刺激性，而且达到高效清洁口腔的同时，实现了使活性成分长效留存的目的。
文档编号A23G4/12GK102961754SQ20121053228
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月12日 优先权日2012年12月12日
发明者蒋庆, 于艳君, 李慧 申请人:广州安德健康科技有限公司