用于治疗阿尔茨海默病的方法和药物产品的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于治疗阿尔茨海默型认知障碍(例如，延迟发病)的含有低剂量吡格列酮的药物产品。还提供其制备方法。还提供用于治疗阿尔茨海默病的方法，其包括给药具有低剂量吡格列酮的药物产品。该方法可包括基于受治疗者年龄和TOMM40?523基因型确定受治疗者是否存在发展成阿尔茨海默病的风险。
【专利说明】用于治疗阿尔茨海默病的方法和药物产品
[0001]相关申请
[0002]根据35U.S.C.§ 119(e)本申请要求美国临时专利申请的N0.61/431，370 (2011年I月10日提交)的权益。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于治疗存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者的方法和药物
女口
广叩ο
【背景技术】
[0004]阿尔茨海默病是神经退行性疾病并且是痴呆最通常的诱因。该疾病相对于正常的老年化表现为逐渐但发展性的记忆、思维技能和行为的衰退加快(Reitz等人，2011 NatRev Neurol 7:137-152)。最终，患者不能识别熟悉的人或进行最简单的作业。目前在美国(US)，阿尔茨海默病排在至死原因的第六位。
[0005]该疾病有两个主要类型:家族型阿尔茨海默病，其通常由三个基因(APP、PSEN1或PSEN2)中的一个的显性突变导致。这种疾病类型是罕见的，并且是破坏性疾病，在中年出现发病。第二种以及更为常见的疾病类型是散发性或迟发性阿尔茨海默病(下文称为“阿尔茨海默病”或“AD”)。阿尔茨海默病的发病通常发生在62岁之后。
[0006]随着世界人口和人`类寿命的增加，因此全世界范围内受阿尔茨海默病影响的人的数量也在增加。在2010，在评估的痴呆的全球性花费中，阿尔茨海默病的花费占据高达80%的情况，为6040亿美金，其超过了美国⑶P的l%(Wimo and Prince 2010 WorldAlzheimer Report 2010:The Global Economic Impact of Demential-93)。在美国护理阿尔茨海默病患者的费用预计会从2010年的1.72亿美金增加至2050年的1.07万亿美金(Alzheimer’s Association."Changing the Trajectory of Alzheimer’s Disease:ANational Imperative (2010)〃)。
[0007]目前，已经批准的治疗该疾病的极少的药物提供了一些症状上的减轻，但是其通常仅在相对短的阶段，并且该治疗不会改变疾病进展的过程(Alzheimer’sAssociation."Changing the Trajectory of Alzheimer’s Disease: A NationalImperative (2010)〃)。急需延迟疾病发病的疗法、降低疾病进展的速率的疗法、或者可以实现上述两者的疗法。可以实现这些目标的任一疗法会降低患有疾病的个体的数量，或降低患有晚期和衰弱期疾病的个体的数量(Brookmeyer等人,2007Alzheimers Dement3:186-191)。由于在2015年突破性疗法的实用化，计划如果将阿尔茨海默病的发病延迟5年，则预计在2050年具有该病的1350万美国人中的43%将不会具有该疾病，并且具有晚期的疾病的人会更少。
[0008]阿尔茨海默病的主要风险因素是年龄，该疾病的患病率随着年龄增加而增加(约10%的个体超过65岁以及约50%的个体超过85岁)。超过65岁之后，每5年疾病的发生率增加一倍，并且在超过65岁的每100，000个人中，每年确诊约1275个新病例(Querfurthet al.，2010NEJM362:4)。男性和女性均受到阿尔茨海默病的影响，但是在全球范围内女性通常占病例的更高的百分比(约60%-40%)，这可能是由于女性的寿命更长。患有阿尔茨海默病的患者在诊断后平均趋向于生存约3-9年。
[0009]之前，将APOE的ε4等位基因与发展成阿尔茨海默病的风险增大相关联(Pericak-Vance 等人，1991Am J Hum Genet 48:1034-1050; Martin 等人，2000Am J HumGenet 67:383-394; Roses等人，美国专利6，027，896和5，716，828)。该关系是拷贝数依赖型的(Yoshizawa等人，1994Ann Neurol 36:656-659)。也就是说，在较年轻的年龄，具有两个AP0E4等位基因的携带者发展成迟发性阿尔茨海默病(LOAD)的可能性高于仅具有一个AP0E4 等位基因的携带者(Corder 等人，1993 Science 261,921-3)。
[0010]但是AP0E4等位基因仅占迟发的阿尔茨海默病的遗传性风险的约50%。一个解释是AP0E4仅作为附近的连锁不平衡的一些物质的替代标志物起作用。另外，考虑到最近发现的AP0E4在线粒体毒性中的机理作用，AP0E4的副作用可能会被其附近编码的另一个基因产品消除或加剧(Chang 等人，2005 Proc Natl Acad Sci U S A 102:18694-18699)。
[0011]阿尔茨海默病的症状主要通过认知缺陷表示，包括记忆衰退、语言功能障碍和视觉空间技能的认知缺陷；可跨越职业和社会组成的功能衰退(例如，日常生活的活动)；以及包括抑郁、焦虑、侵略性和精神病的行为症状也会随着疾病发展的严重性出现。
[0012]目前，阿尔茨海默病的明确诊断需要临床上发现符合AD的认知缺陷，以及符合AD的脑疾病的尸体解剖确认。术语AD痴呆是用于描述由于阿尔茨海默病的病理生理学的痴呆。术语“可能的阿尔茨海默病”用于表 示当受治疗者在生命中表现出阿尔茨海默病的临床特征以及当痴呆的其他可能生物诱因(例如帕金森氏病或中风)被排除。
[0013]目前已存在一些诊断可能的阿尔茨海默病的本领域所接受的方法。通常，组合使用这些方法。这些方法包括确定个体进行日常活动的能力，以及确认行为和个性的变化。AD型痴呆也通常由遗忘表现(记忆缺陷)或语言、视觉空间或执行能力缺陷来表征。认知能力/衰退可以通过本领域接受的方法来确认，该方法包括但不限于，评估全面认知的验证方法(例如，改良的简易精神状态检查(Mini Mental State Examination) (3MS-E)),以及评估具体范围例如视觉和非文字记忆的验证方法(例如，分别为Brief Visuospatial MemoryTest (修改的)(BVMT-R)以及 Hopkins Verbal Learning Test (修改的)(HVLT-R))、评估语言的验证方法(例如，Generative Verbal Fluency Test (GVFT))和评估执行能力以及注意力的验证方法(例如，Digit Span Test (DST))。由于AD导致的痴呆还通常由隐藏性的发病和认知表现变差的病史来确定。
[0014]最近，由国家研究所老龄化-阿尔茨海默协会工作组(National Institute ofAging-Alzheimer’ s Association workgroup)更新了 ‘可能的阿尔茨海默病’的标准(McKhann等人，2011 Alzheimers Dement 7:263-269)。该工作组建议针对首先显不出阿尔茨海默病痴呆的核心临床特征的人，与该疾病相关的生物标志物的证据可能会增加诊断的确定性。
[0015]考虑到在美国超过450万人将会单独地患阿尔茨海默病(这个数字将随着人口老化而持续增长)，以及考虑到随着阿尔茨海默病的发展，阿尔茨海默病的残酷和无情的退行性和退缩性特性，与对罹患阿尔茨海默病的人的护理相关的高费用，对于能够延迟阿尔茨海默病的发病的有效的医学疗法存在真实和紧急的需求。[0016]发明简述
[0017]本发明提供包括低剂量吡格列酮的组合物，该组合物对于治疗轻度认知障碍(例如，阿尔茨海默型认知障碍)是有用的。在一些实施方式中，治疗包括延迟轻度认知障碍的发病。在一些实施方式中，治疗包括延迟在认知正常的受治疗者中轻度认知障碍的发病。在一些实施方式中，延迟包括延迟情节记忆衰退的开始。
[0018]在一些实施方式中，治疗包括延迟在人受治疗者中轻度认知障碍的发病，该人受治疗者存在在接下来的5-7年中发展成认知障碍的风险增大，所述风险基于受治疗者年龄或基于受治疗者年龄和T0MM40rs 10524523基因型。
[0019]在一些实施方式中，低剂量吡格列酮以单元剂型给药，例如具有从0.5、1、1.5或2至6、8、10或12毫克吡格列酮或其药学上可接受的盐的单元剂型。
[0020]还提供低剂量吡格列酮在制备用于治疗轻度认知障碍(例如，阿尔茨海默型认知障碍)的药物制剂中的用途。在一些实施方式中，该药物制剂为片剂。在一些实施方式中，该药物制剂为胶囊。在一些实施方式中，该药物制剂为囊片。在一些实施方式中，该药物制剂为液体。在一些实施方式中，该药物制剂为固体或半固体。
[0021]还提供包括治疗认知减退的低剂量吡格列酮的组合物。
[0022]进一步提供治疗在需要该治疗的人受治疗者中轻度认知障碍(例如，阿尔茨海默型认知障碍)的方法，其包括向所述受治疗者给药低剂量吡格列酮。在一些实施方式中，治疗包括延迟轻度认知障碍的发病。在一些实施方式中，治疗包括延迟在认知正常的受治疗者中轻度认知障碍的发病。在一些实施方式中，延迟包括延迟情节记忆衰退的开始。
[0023]在一些实施方式中，受治疗者存在在接下来的5-7年中发展成阿尔茨海默型认知障碍的风险增大，所述风险基于受治疗者年龄，或基于受治疗者年龄和rsl0524523 (’ 523)基因型。`
[0024]在一些实施方式中，受治疗者至少50、55、60、62、68或70岁。
[0025]在一些实施方式中，受治疗者为白种人受治疗者。在一些实施方式中，受治疗者为非白种人受:治疗者。
[0026]在一些实施方式中，受治疗者不具有一个或两个AP0E2等位基因。
[0027]在一些实施方式中，低剂量吡格列酮以单元剂型给药，例如具有从0.5、1、1.5或2至6、8、10或12毫克吡格列酮的单元剂型。在一些实施方式中，给药每天一次。
[0028]在一些实施方式中，吡格列酮以提供约0.15 μ g.h/mL-约3.6 μ g.h/mL的AUC的剂量给药。在一些实施方式中，吡格列酮以提供0.12 μ g.h/mL-4.5 μ g.h/mL的AUC的剂量给药。在一些实施方式中，吡格列酮以提供0.12 μ g.h/mL-3.4 μ g.h/mL的AUC的剂量给药。
[0029]还提供治疗需要该治疗的人受治疗者中认知减退的方法,其包括向所述受治疗者给药低剂量吡格列酮。
[0030]还进一步提供确定在预先确定的年龄或年龄段在人受治疗者中发展成阿尔茨海默型认知障碍的风险增大的方法，其包括:
[0031]检测来自所述受治疗者的生物样品的所述受治疗者的’ 523基因型，其中，将’ 523的每个等位基因分为:
[0032](a)短型(S，少于19T残基)；[0033](b)长型(L，19-29 残基)；或者
[0034](c)非常长型(VL，30或更多残基);以及
[0035]通过所述’ 523基因型来确定所述受治疗者在所述预先确定的年龄或年龄范围是否存在发展成阿尔茨海默型认知障碍的风险增大，其中:
[0036](I)年龄大于约62和L, L或L, VL表示风险增大；
[0037](2)年龄大于约62和VL, VL不表示风险增大；
[0038](3)年龄大于约74和S，L表示风险增大；
[0039](4)年龄大于约77和S，S表示风险增大；以及
[0040](5)年龄大于约76和S，VL表示风险增大。
[0041]在一些实施方式中，确定还包括:检测来自所述受治疗者的生物样品的所述受治疗者的APOE基因型，其中，在所述基因型中存在AP0E2等位基因表示受治疗者不存在风险增大。
[0042]还提供确定是否向人受治疗者给药低剂量吡格列酮以治疗阿尔茨海默型认知障碍的方法，其包括:
[0043]检测来自所述 受治疗者的生物样品的受治疗者的’523基因型，其中，将每个等位基因分为: [0044](a)短型(S，少于19T 残基)；
[0045](b)长型(L，19-29 残基)；或者
[0046](c)非常长型(VL，30或更多残基);以及
[0047]通过所述’ 523基因型和所述人受治疗者的年龄来确定是否向所述受治疗者给药低剂量吡格列酮以治疗阿尔茨海默型认知障碍，其中:
[0048](I)年龄大于约62和L，L或L，VL表示治疗；
[0049](2)年龄大于约62和VL，VL不表示治疗；
[0050](3)年龄大于约74和S，L表示治疗；
[0051 ] (4)年龄大于约77和S，S表示治疗；以及
[0052](5)年龄大于约76和S，VL表示治疗。
[0053]在一些实施方式中，所述确定还包括:检测来自所述受治疗者的生物样品的所述受治疗者的APOE基因型，其中，在所述基因型中存在AP0E2等位基因不表示治疗。
[0054]在上述方法或组合物的一些实施方式中，受治疗者具有正常的认知。
[0055]还提供延迟阿尔茨海默病的发病的方法，其中，该方法包括(a)检测在存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者中T0MM40基因的变体，以及(b)对检测具有T0MM40变体存在风险的受治疗者给药包含有效的低剂量吡格列酮或吡格列酮盐的药物产品以延迟阿尔茨海默病的发病。例如，本发明设计(a)在存在发展成阿尔茨海默病风险的受治疗者中，检测T0MM40基因的变体，例如长型poly-T等位基因(多于19个胸苷残基)，以及(b)对检测具有T0MM40基因的长型poly-T等位基因变体存在风险的受治疗者(其可以是例如处于正常认知状态)给药有效量的低剂量吡格列酮或吡格列酮盐药物产品以延迟阿尔茨海默病的发病。
[0056]还提供延迟在存在发展成阿尔茨海默病风险的受治疗者中向阿尔茨海默病发展的一个或多个阶段的发病的方法，所述阶段诸如轻度认知障碍阶段、遗忘型轻度认知障碍阶段、临床前阿尔茨海默病阶段和/或前驱性阿尔茨海默病阶段，其中，该方法包括:(a)检测在存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者中T0MM40基因的变体，诸如长型poly-T等位基因(多于19个胸昔残基)；以及(b)向检测到T0MM40变体的存在风险的受:治疗者给药含有有效量的低剂量吡格列酮或吡格列酮盐的药物产品以延迟向阿尔茨海默病发展的一个或多个阶段(包括任何认知障碍或其他阶段)的发病，以延迟在存在风险的受治疗者中的阿尔茨海默病的发病。应当理解根据本发明的方法，在检测到T0MM40变体和/或治疗时，存在风险的受治疗者可以处于正常的认知状态或向阿尔茨海默病发展的状态中的任一个状态。
[0057]上述简述不是用来描述本发明的每个公开的实施方式或每个实现方式。下述说明更具体地列举说明实例性实施方式。在整个发明的数个部分，通过实施例说明给出了指导，实施例可以多种组合的形式利用。在每个例子中，描述的项目仅作为代表性的类型并应当不作为排除性的项目来解释。
[0058]附图简要说明
[0059]图1表示在相对于载体对照的多个PIO剂量的大鼠脑的fMRI图像。上面显示处于基线的组平均fMRI信号；下面表示在治疗第7天的组平均fMRI信号。该分析显示低至
0.04mg/kg/天剂量的吡格列酮HCl导致大鼠脑的深皮层下结构中的代谢变化。
[0060]图2表示针对每种T0MM40523基因型，阿尔茨海默型认知障碍发病时的年龄的图。Y轴表示不具有认知障碍的存活百 分比，X轴表示年龄。从Duke Bryan ADRC群N=438例受治疗者获得数据，106例诊断为认知障碍，332例为认知正常的。针对每种基因型的N:L，L:23 ；L, VL:54 ；S, L:72 ；S, S:100 ；S, VL:138 ；VL, VL:51。
[0061]图3示出表示针对具有S，L523基因型的个体，阿尔茨海默型认知障碍发病时的年龄的曲线。Y轴表示不具有认知障碍的存活百分比，X轴表示年龄。该曲线在74岁(垂直线)开始显示陡的斜率。在74岁或以上的年龄开始实验的具有S，L523基因型的个体存在在接下来的5年中发展成认知障碍的高风险。从Duke Bryan ADRC群N=72例受治疗者获得的数据，23例诊断为具有认知障碍，49例为认知正常的。
[0062]图4示出表示针对523L，L基因型，阿尔茨海默型认知障碍发病时的年龄的曲线。Y轴表示不具有Cl的存活百分比，X轴表示年龄。从Duke Bryan ADRC群N=23例受治疗者获得的数据，11例诊断为具有Cl，12例为认知正常的。
[0063]图5示出表示针对523L，VL基因型，阿尔茨海默型认知障碍发病时的年龄的曲线。Y轴表示不具有Cl的存活百分比，X轴表示年龄。从Duke Bryan ADRC群N=54例受治疗者获得的数据，24例诊断为具有Cl，30例为认知正常的。
[0064]图6示出表示针对523S，L基因型，阿尔茨海默型认知障碍发病时的年龄的曲线。Y轴表示不具有Cl的存活百分比，X轴表示年龄。从Duke Bryan ADRC群N=72例受治疗者获得的数据，23例诊断为具有Cl，49例为认知正常的。
[0065]图7示出表示针对523S，S基因型，阿尔茨海默型认知障碍发病时的年龄的曲线。Y轴表示不具有Cl的存活百分比，X轴表示年龄。从Duke Bryan ADRC群N=IOO例受治疗者获得的数据，20例诊断为具有Cl，80例为认知正常的。
[0066]图8示出表示针对523S，VL基因型，阿尔茨海默型认知障碍发病时的年龄的曲线。Y轴表示不具有Cl的存活百分比，X轴表示年龄。从Duke Bryan ADRC群N=138例受治疗者获得的数据，22例诊断为具有Cl，116例为认知正常的。
[0067]图9示出表示针对523VL，VL基因型，阿尔茨海默型认知障碍发病时的年龄的曲线。Y轴表示不具有Cl的存活百分比，X轴表示年龄。从Duke Bryan ADRC群N=51例受治疗者获得的数据，6例诊断为具有CI，45例为认知正常的。
[0068]发明详述
[0069]为了举例说明并提供对本发明的更为完整的理解和其多个出现的优点，关于新方法和组合物提供下述详细的描述和实施例。
[0070]在一个方面，本发明涉及用于给药需要治疗的受治疗者(例如人患者)的药物组合物，即药物产品，其包括低剂量吡格列酮或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，以延迟阿尔茨海默病的发病或治疗在该患者中阿尔茨海默病。当本发明可以多种不同的形式实施时，本文讨论的数个用于理解本发明的具体的实施方式被认为仅作为本发明的原理的例子，并不用于限制本发明至所描述或举例说明的实施方式。
[0071]1.定义
[0072]如在本发明的说明书和所附的权利要求中使用的，单数形式“一”(“a”、“an”)和“该”(“the”)可以交换使用并且除非在上下文中明确指出，意在包括复数形式并且落入每个含义中。还如本文所使用的，“和/或”是指并且包括一个和多个所列举的项目的任何和全部可能的组合，以及当被解释成二者之一(“或”)时无组合。
[0073]如在本文中使用的，“至少一种”是意在表示“一种或多种”所列举的元素。
[0074]除非另外说明， 单数词形式意在包括复数词形式，并且同样适当时在本文中可交换使用，并且落入每个含义内。
[0075]除非另外说明，所有术语的大写形式或非大写形式的落入每个含义内。
[0076]除非另外指出，应当理解在说明书和权利要求中使用的表示质量、比例、以及成分的数量性质、反应条件等的所有数值可以被设计为能够在所有情况下被术语“约”修饰。
[0077]除非另外说明，本文的全部份、百分比、比例等以重量计。
[0078]如在本文中所使用的，“生物等效性(bioequivalence) ”或“生物等效的(bioequivalent) ”是指:药学上等效且在以同样的摩尔剂量或相似的量给药之后它们的生物利用度(吸收的速率和程度)达到如下程度的低剂量吡格列酮制剂或药物产品，所述程度即它们的治疗效果(安全性和功效)基本相同。换言之，生物等效性或生物等效的表示在下述方面不存在明显的不同:当以相同的摩尔剂量在相似的条件下给药时，在吡格列酮作用的位点来自该制剂的吡格列酮变为可以利用时的速率和程度，例如在吡格列酮可以离开该制剂时的速率，以及在吡格列酮可以被吸收和/或在作用位点影响阿尔茨海默病变为可利用时的速率。换言之，来自相同的摩尔剂量，(相同盖伦形式的)两种吡格列酮药物产品的生物利用度具有高度的相似性，它们不会产生治疗效果方面的临床相关的差异，或者不良反应，或者不会产生上述两者。如同(a)美国食品和药品监督管理局(FDA)、(b)联邦法规汇编(the Code of Federal Regulations (〃C.F.R.〃))第 21 条、(c)加拿大卫生部(Health Canada)、(d)欧洲医药品管理局(European Medicines Agency (EMEA))和 / 或日本厚生劳动省所定义和/或使用的那样，在本文中也使用术语“生物等效性”以及“药学等效性”和“治疗等效性”。因此，应当理解本发明预计低剂量吡格列酮制剂或药物产品与本发明的其他低剂量吡格列酮制剂或药物产品可以是生物等效的。以举例的方式，第一低剂量吡格列酮制剂或药物产品与第二低剂量吡格列酮制剂或药物产品是生物等效的，根据本发明，当测量第一低剂量吡格列酮制剂或药物产品的至少一个药物代谢动力学参数，诸如Cmax, Tmax, AUC等时，并当其与第二低剂量吡格列酮制剂或药物产品的相同的药物代谢动力学参数相比时，变化不多于约±25%。
[0079]如在本文中所使用的，“生物利用度”或“生物可利用”通常表示吡格列酮进入系统循环的吸收的速率和程度，更具体地为意在反映在作用位点吡格列酮变为可利用或从药物产品被吸收并在作为位点吡格列酮变为可利用时的速率和程度的速率或测量值。换言之，以举例的方式，从较低剂量强度的本发明制剂中吸收的吡格列酮的程度和速率如在系统循环中的吡格列酮的时间-浓度曲线所表示。
[0080]以进一步举例的方式，生物利用度是进入系统循环且在作用位点可利用的治疗活性药物的程度的测量值。其以字母F表示。
[0081]关于绝对生物利用度，绝对生物利用度是对通过非静脉给药(即口服、直肠、经皮、皮下给药)之后进入系统循环的活性药物的生物利用度(作为曲线下的面积或AUC来评估)与通过静脉给药后的相同药物的生物利用度进行比较。绝对生物利用度是通过非静脉给药吸收的药物与相同药物相应的静脉给药吸收药物的比例。如果使用不同的剂量，则比较必须是剂量均一化的；因此每个AUC通过除以相应给药的剂量来校正。
[0082]为了确定药物的绝对生物利用度，必须进行药物代谢动力学研究来获得在静脉(IV)和非静脉给药之后的血浆药物浓度与时间的图。绝对生物利用度是非静脉给药曲线下剂量校正的面积(AUC)除以静脉给药曲线下的剂量校正的面积(AUC)。例如，用于计算通过口服途径(Po)给药的药物F的公式如下给出:
[0083]
【权利要求】
1.一种组合物，其包括用于治疗阿尔茨海默型认知障碍的低剂量吡格列酮。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述治疗包括延迟阿尔茨海默型认知障碍的发病。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述治疗包括延迟在人受治疗者中阿尔茨海默型认知障碍的发病，该人受治疗者存在在接下来的5-7年内发展成阿尔茨海默型认知障碍的风险增大，所述风险基于受治疗者年龄和rsl0524523基因型。
4.根据权利要求1、权利要求2或权利要求3的组合物，其中所述低剂量吡格列酮以单元剂型给药。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述单元剂型包括0.5-12毫克的吡格列酮。
6.根据权利要求4的组合物，其中所述单元剂型包括0.5-10毫克的吡格列酮。
7.根据权利要求4的组合物，其中所述单元剂型包括1.5-12毫克的吡格列酮。
8.根据权利要求4的组合物，其中所述单元剂型包括1.5-10毫克吡格列酮。
9.根据权利要求4的组合物，其中所述单元剂型包括0.5-8毫克吡格列酮。
10.根据权利要求4的组合物，其中所述单元剂型包括1.5-6毫克吡格列酮。
11.低剂量吡格列酮在制备用于治疗阿尔茨海默型认知障碍的药物制剂的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物制剂是片剂。
13.根据权利要求11所述的用途，其`中所述药物制剂是胶囊。
14.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物制剂是囊片。
15.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物制剂是液体。
16.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物制剂是半固体。
17.根据权利要求11所述的用途，其中所述药物制剂是固体。
18.根据权利要求11-17中任一项所述的用途，其中所述吡格列酮以提供约0.15 μ g.h/mL-约 3.6 μ g.h/mL 的 AUC 的剂量给药。
19.一种组合物，其包括用于治疗认知减退的低剂量吡格列酮。
20.一种治疗需要该治疗的人受治疗者中的阿尔茨海默型认知障碍的方法，其包括向所述受治疗者给药低剂量吡格列酮。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述治疗包括延迟阿尔茨海默型认知障碍的发病。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述受治疗者存在在接下来的5-7年内发展成阿尔茨海默型认知障碍的风险增大，所述风险基于受治疗者年龄和rsl0524523基因型。
23.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述受治疗者存在在接下来的5-7年内发展成阿尔茨海默型认知障碍的风险增大，所述风险基于受治疗者的年龄。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述受治疗者至少50岁。
25.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述受治疗者至少55岁。
26.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述受治疗者至少60岁。
27.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述受治疗者至少62岁。
28.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述受治疗者至少68岁。
29.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述受治疗者至少70岁。
30.根据权利要求20-29中任一项所述的方法，其中所述受治疗者是白种人受治疗者。
31.根据权利要求20-29中任一项所述的方法，其中所述受治疗者是非白种人受治疗者。
32.根据权利要求20-29中任一项所述的方法，其中所述受治疗者不具有一个或两个APOE2等位基因。
33.根据权利要求20-32中任一项所述的方法，其中，所述给药每天一次。
34.根据权利要求21-33中任一项所述的方法，其中所述延迟包括延迟情节记忆衰退的发病。
35.一种治疗需要该治疗的人受治疗者中认知减退的方法，其包括向所述受治疗者给药低剂量吡格列酮。
36.一种确定在预先确定的年龄或年龄段的人受治疗者中发展成阿尔茨海默型认知障碍的风险增大的方法，其包括: 检测来自所述受治疗者的生物样品的所述受治疗者的rs 10524523基因型，其中，将rsl0524523基因型的每个等位基因分为: (a)短型(S，少于19T残基)； (b)长型(L，19-29残基)；或者 (c)非常长型(VL，30或更多残基)；以及 由所述rsl0524523基因型来确定所述受治疗者在所述预先确定的年龄或年龄段是否存在发展成阿尔茨海默型认知 障碍的风险增大，其中: (1)年龄大于约62和L，L或L，VL表示风险增大； (2)年龄大于约62和VL，VL不表示风险增大； (3)年龄大于约74和S，L表示风险增大； (4)年龄大于约77和S，S表示风险增大；以及 (5)年龄大于约76和S，VL表示风险增大。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述确定还包括:检测来自所述受治疗者的生物样品的所述受治疗者的APOE基因型，其中，在所述基因型中存在AP0E2等位基因表不所述受治疗者不存在风险增大。
38.一种确定是否向人受治疗者给药低剂量吡格列酮以治疗阿尔茨海默型认知障碍的方法，其包括: 检测来自所述受治疗者的生物样品的受治疗者的rsl0524523基因型，其中，将每个等位基因分为: (a)短型(S，少于19T残基)； (b)长型(L，19-29残基)；或者 (c)非常长型(VL，30或更多残基)；以及 通过所述rsl0524523基因型和所述人受治疗者的年龄来确定是否向所述受治疗者给药低剂量吡格列酮以治疗阿尔茨海默型认知障碍，其中: (1)年龄大于约62和L，L或L，VL表示治疗； (2)年龄大于约62和VL，VL不表示治疗； (3)年龄大于约74和S，L表示治疗； (4)年龄大于约77和S，S表示治疗；以及(5)年龄大于约76和S，VL表示治疗。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述确定还包括:检测来自所述受治疗者的生物样品的所述受治疗者的APOE基因型,其中，在所述基因型中存在AP0E2等位基因不表不治疗。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述受治疗者具有正常的认知。
41.一种延迟在存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者中的阿尔茨海默病发病的方法，其包括: a.确定T0MM40基因的至少一个基因变体的存在，其中所述基因变体为rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一个基因变体表示发展成阿尔茨海默病的风险；以及 b.向所述受治疗者给药有效量的低剂量吡格列酮或其盐，从而在所述受治疗者中延迟阿尔茨海默病的发病。
42.—种延迟在存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者中的轻度认知障碍发病的方法，其包括: a.确定T0MM40基因的至少一个基因变体的存在，其中所述基因变体为rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一个基因变体表示发展成阿尔茨海默病的风险；以及 b.向所述受治疗者给药有效量的低剂量吡格列酮或其盐，从而在所述受治疗者中延迟轻度认知障碍的发病。
43.一种延迟在存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者中的遗忘型轻度认知障碍发病的方法，其包括: a.确定T0MM40基因的至少一个基因变体的存在，其中所述基因变体为rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一个基因变体表示发展成阿尔茨海默病的风险；以及 b.向所述受治疗者给药有效量的低剂量吡格列酮或其盐，从而延迟在所述受治疗者中遗忘型轻度认知障碍的发病。
44.一种延迟在存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者中的临床前阿尔茨海默病发病的方法，其包括: a.确定T0MM40基因的至少一个基因变体的存在，其中所述基因变体为rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一个基因变体表示发展成阿尔茨海默病的风险；以及 b.向所述受治疗者给药有效量的低剂量吡格列酮或其盐，从而延迟在所述受治疗者中临床前阿尔茨海默病的发病。
45.一种延迟在存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者中的前驱性阿尔茨海默病发病的方法，其包括: a.确定T0MM40基因的至少一个基因变体的存在，其中所述基因变体为rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一个基因变体表示发展成阿尔茨海默病的风险；以及 b.向所述受治疗者给药有效量的低剂量吡格列酮或其盐，从而延迟在所述受治疗者中前驱性阿尔茨海默病的发病。
46.一种延迟在存在发展成阿尔茨海默病的风险的受治疗者中的与阿尔茨海默病相关的生理变化开始的方法，其包括: a.确定T0MM40基因的至少一个基因变体的存在，其中所述基因变体为rsl0524523等位基因，以及其中存在所述至少一个基因变体表示发展成阿尔茨海默病的风险；以及b.向所述受治疗者给药有效量的低剂量吡格列酮或其盐，从而延迟在所述受治疗者中与阿尔茨海默病相关的生理变化的开始。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中，以0.5mg-9mg/天的剂量给药吡格列酮。
48.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中，以提供约0.15yg ^hAiL-约3.6 μ g.h/mL的AUC的剂量给药吡格列酮。
49.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述给药步骤包括:根据每天的治疗方案向所述受治疗者给药吡格列酮或其盐。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述给药步骤包括:向所述受治疗者给药作为药物制剂的吡格列酮或其盐。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物制剂为片剂。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物制剂为胶囊。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物制剂为囊片。
54.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物制剂是液体。
55.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物制剂是半固体。
56.根据权利要求50所述的方法，其中所述药物制剂是固体。
57.根据权利要求51所述的方法，其中所述片剂为口腔崩解片剂。
58.根据权利要求55所述的方法，其中所述半固体药物制剂选自:凝胶、乳剂、洗液、软膏、药膏和香膏的半固体药物制剂。
59.根据权利要求54所述的方法，其中所述给药步骤包括向受治疗者口服给药液体吡格列酮药物制剂。
60.根据权利要求54所述的方法，其中所述给药步骤包括向所述受治疗者注射液体吡格列酮药物制剂。
61.根据权利要求54所述的方法，其中所述给药步骤包括向所述受治疗者鼻内给药液体吡格列酮药物制剂。
62.根据权利要求55所述的方法，其中所述给药步骤包括:向所述受治疗者鼻内给药半固体吡格列酮药物制剂。
63.根据权利要求55所述的方法，其中所述给药步骤包括向所述受治疗者局部给药所述半固体吡格列酮药物制剂。
64.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物制剂是粉剂。
65.根据权利要求56所述的方法，其中所述给药步骤包括向所述受治疗者局部给药所述固体吡格列酮药物制剂。
66.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述受治疗者具有正常的认知。
67.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述给药发生在当所述受治疗者小于60岁时。
68.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述给药发生在所述受治疗者在60-70岁时。
69.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述受治疗者具有长型T0MM40rs 10524523等位基因的一个拷贝。
70.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述受治疗者具有长型T0MM40rs 10524523等位基因的两个拷贝。
71.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中与对照受治疗者相比，所述受治疗者具有发展成阿尔茨海默病的风险增大。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述对照受治疗者携带包括长度上小于19个核苷酸的poly-Τ重复单元的T0MM40rs 10524523等位基因的至少一个拷贝。
73.根据权利要求71所述的方法，其中所述对照受治疗者不具有包括长度上大于19或更多核苷酸的poly-Τ重复单元的T0MM40rs 10524523等位基因的拷贝。
74.根据权利要求50-65所述的方法，其中所述药物制剂是生物等效性制剂。
75.根据权利要求50-65所述的方法，其中所述药物制剂是药学等效性制剂。
76.根据权利要求50-65所述的方法，其中所述药物制剂是治疗等效的制剂。
77.根据权利要求20、35和38所述的方法，其中所述单元剂量包括0.5_12mg吡格列酮。
78.根据权利要求20、35和38所述的方法，其中所述单元剂量包括0.5-10mg吡格列酮。
79.根据权利要求20、35和38所述的方法，其中所述单元剂量包括0.5_8mg吡格列酮。
80.根据权利要求20、35和38`所述的方法，其中所述单元剂量包括1.5_6mg吡格列酮。
81.用于治疗阿尔茨海默型认知障碍的低剂量吡格列酮。
【文档编号】C12Q1/68GK103501783SQ201280012588
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年1月9日 优先权日:2011年1月10日
【发明者】A.D.罗斯, R.塔内加 申请人:金帆德尔制药股份有限公司, 武田药品工业株式会社