专利名称：微溶解或难溶解的活性成分的分散体的配制的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种分散体，它包括油相和水相和在该两相中微溶、难溶直到不溶的活性成分。
溶解度低的活性成分，往往具有不充分的生物有效性问题。对于这个问题，一般采用的解决方法是增加这些活性成分的溶解度。一些这样的实例是利用增溶的溶解媒介物、生成包合物(例如采用环糊精)、和应用溶剂混合物(K.H.Bauer，K.-H.Frmming，C.Führer，制药工艺学(Pharmazeutische Technologie)，GeorgThieme出版社，斯图加特，1991)。然而，对于许多活性成分，特别是如果活性成分同时难溶于水介质和有机介质时，这并不能导致溶解度足够的增加。本申请排除采用例如溶剂混合物作为解决这个问题的方案。另外，微溶解在水中的活性成分能溶解在油中，可以制备O/W型乳剂，随后可将其用作口服或非消化道给药(通常是静脉注射)。然而，非常多的活性成分，特别是在含水介质和有机介质中同时有微溶解度的活性成分，在油中溶解得不够。溶解得不够系指由于溶解度太低，对必须的剂量，乳剂的给药体积太大。
虽然，可将微溶解在水中和油中的活性成分，例如两性霉素B加入乳剂中(Seki等人，美国专利5 534 502)。然而，为了达到此目的，必须使用一些外加的有机溶剂。然后，必须在生产乳剂的中间阶段或从产品中再除去这些溶剂(Davis，Washington，欧洲专利0296 845 A1)，然而仍有一定含量的残余溶剂留在产品中。此外，这种生产方法需要花费大量的时间，而且成本高，所以实际上没有任何基于这种技术的产品出现在市场上。另一种方法是将两性霉素B之类的物质夹在类脂体的磷脂双膜中，市售产品是例如AmBisome(Janknegt等人，两性霉素B.的类脂体和类脂制剂，临床药物动力学(Clin.Pharmacokinet.)，23，279-291)。然而，这种制剂的缺点是生产过程非常贵，这意味着一般只能在急救即在其它治疗达不到目的时使用，或只能对在经济上治疗得起的患者使用。因此显然需要一种经济的制剂，同时这种制剂的生产又尽可能简单，与类脂体不同，它储存稳定，不需要真空冷冻干燥和不包含残留溶剂。
因此本发明的目的是得到一种分散体，该分散体以迄今为止不可能的溶解量包含迄今只能微溶、难溶、或根本不能溶解的活性成分，同时该分散体又没有迄今为止必须对这种制剂使用外加有机溶剂的上述缺点。
因此本发明的目的是一种基于载有活性成分的O/W型乳剂或W/O型乳剂的分散体，这种活性成分是微溶、或难溶、或根本不溶解在水以及油中，这种分散体不含毒理学上危险的有机溶剂，却包含能以高于从其在乳剂的水和油相中最大溶解度获得的加和量的溶解的活性成分。
特别是溶解量为加和量的2倍，更优选5倍，更优选10倍或甚至是10倍以上。
“加和量”由活性成分在与不采用任何其它外加有机溶剂的情况下在与分散体成分相应的单独油相和水相中(其它溶解条件相同)最大可能的溶解量(饱和浓度)求得。根据本发明的分散体，除了包含加和量以外，还包含超过加和量溶解的活性成分。
根据本发明的一个重要特征在于，与低能分散(摇动，或桨式搅拌器搅拌)相比，对相同的组合物进行高能均化。
特别是，根据本发明的分散体，是在不包括毒理学上危险的有机溶剂如二氯甲烷和乙醇等的情况下制备的。将固态物质的活性成分直接加入乳剂中，以避免中间步骤。
发明详述一般认为，目前的技术状态是，必须通过至少一个中间步骤(例如在溶剂中的分子弥散分布)，将呈固体附聚状态(粉末)的难溶或微溶的活性成分分子加入作为载体体系的乳剂中。经验表明，对同时非常微溶解在水和油中的这些物质情况下，将活性成分的晶体加入乳剂中是不够的。因此，部分应用的两性霉素B的溶液(溶剂混合物)掺和剂制成内类脂(Intralipid)或Lipofundin等O/W型的市售乳剂，它会产生活性成分的沉淀，生成两性霉素B晶体，这种沉淀物不溶解在乳剂中。
令人意外的是，现已发现，包含被溶解的活性成分的乳剂体系可直接从活性成分的固体附聚状态生产。为了制备根据本发明的分散体，将活性成分以颗粒形式加入水相或油相中，然后使所有的成分经过相当高的能量或高能量处理如均化，特别是高压均化等。高压均化高能量处理，是通过分子分散将活性成分加入乳剂中的，没有能用偏光显微镜检测出来的活性成分晶体。令人意外，所制备的乳剂与采用有机溶剂生产的体系具有相似的稳定性。
一种非常简单的加入活性成分晶体的方法，是将活性成分与市售O/W型乳剂(例如Lipofundin和内类脂)一起研碎。在研碎之后，发现活性成分主要在水相中，生成一种分散体系，其中同时包含作为内相的油滴和活性成分的晶体。然后使这个分散体系进行均化或高压均化(例如1,500bar，5-20个均化循环)。获得细分散的乳剂(实施例1)，在均化处理结束时，乳剂中不再能检测出活性成分晶体。这些晶体几乎完全或完全溶解，即采用光学显微镜，甚至在放大倍数为1000倍时，在3个视野的2个中，至多能检测出10个晶体，优选不多于5个晶体，特别优选不多于1个晶体。
然而如果需要，也可以使用这样数量的活性成分，使在均化处理结束时，除了活性成分溶解的部分以外，仍然有一部分活性成分以未溶解的晶体形式存在，形成一种储备。
采用另一种方案，可将活性成分的水悬浮液与O/W型的乳剂混合，这也是一种分散体系，其分散相包含油滴和活性成分的晶体。使这个分散体系同样经过相当高的能量或高能量处理如高压均化。如果活性成分的浓度相当低，水悬浮液形式的活性成分掺和物是特别适宜的。此外，在掺和前，可使活性成分的水悬浮液经过在教科书中所述的磨碎处理，例如采用胶体磨、球磨或珠体磨湿磨或采用高压均化预粉碎。
以非常细的晶体形式，即以0.1μm-25μm超微粒度(胶体磨，气体喷射磨)的形式使用活性成分，一般是有利的。
采用另一种方案，也可以将活性成分分散在油中。然后将含有活性成分晶体的油分散在水相中，在此过程中，可以将必须的表面活性剂加入水相中，也可以溶解在油相中，或分散在每一个相中。在卵磷脂的情况下，可将卵磷脂分散在水中，或在略微加热下溶解在油相中。
在将活性成分的晶体加入油相的情况下，可在不加表面活性剂的情况下进行。然后加入表面活性剂，例如卵磷脂。采用另一种方案，也可以将活性成分的晶体加入已经包含表面活性剂的油相中。
在将活性成分晶体加入油中以后，将油相分散在水中(例如采用高速搅拌器)，然后使所获得的原料乳剂进行高压均化。在本申请中，采用尽可能小的活性成分晶体是有利的。为了进一步粉碎加入油相中的活性晶体，可在制备原料乳剂之前，首先将这种油悬浮液研磨。采用这种湿磨的方法，将油相中的活性成分晶体进一步磨碎，部分磨碎到纳米范围。可以采用的常用湿磨方法是例如油相胶体磨和高压均化。在高压均化的情况下，一般公认的粉碎原理是水相的空化作用，即水的存在对空化是必须的。与水相比，油的蒸气压极低，所以空化作用不能采用油。然而，令人意外地发现，在制备新的载体体系时发生了充分的粉碎。
根据本发明的分散体的特征是，在乳剂中加入的活性成分，以高于从其在乳剂的水和油相中的最大溶解度获得的加和量溶解，同时不采用任何毒理学上危险的有机溶剂制备。这些毒理学上危险的有机溶剂具体包括氯仿，二氯甲烷，和己醇、辛醇等链相当长的醇类，但也包括浓度相当高的乙醇。
根据本发明的活性成分，通常是微溶解(在30-100份溶剂中溶解1份)、或难溶解(在100-1000份溶剂中溶解1份)的活性成分，特别是非常难溶(在1,000-10,000份溶剂中溶解1份)、或甚至不溶(＞10,000份溶剂溶解1份)的活性成分。
例如，在乳液的pH6-7时，两性霉素B在水中的溶解度低于0.001％(＜0.01mg/ml)。虽然在pH2和pH11下两性霉素的溶解度较高(0.1mg/ml)，然而，这些溶液不能用于静脉给药。
两性霉素在豆油(长链三酸甘油酯-LCT)和在米格列醇812(中链三酸甘油酯-MCT)——用作大多数在市场上可以买到的非消化道用注入乳剂的标准油类——中的溶解度低于0.0001mg/ml。
实施例1的40g乳剂由达20％的油(8g)和约80％的水(32g)组成。于是基于溶解度，可将8×0.0001mg/ml加上32×0.01mg/ml，即总共0.3208mg的两性霉素溶解在40g作为乳剂成分的油和水中(即约0.008mg/ml乳剂)。在根据本发明的这种乳剂中，可配制活性成分的浓度达到0.2mg/ml的乳剂(实施例1)，还检测不出未溶解药物的微细晶体(实施例12)。也可配制活性成分的浓度高于1mg/ml的乳剂(实施例2)，采用激光衍射仪仍然检测不出制备所使用的药物颗粒(实施例11)。
在所需剂量为例如100mg两性霉素B的情况下，在根据本发明的浓度为1或0.2mg/ml乳剂的分散体情况下，静脉给药的体积为100-500ml乳剂。因此，在采用根据本发明的乳剂时，在合适的pH值下，微溶解或难溶解的活性成分可首次以足够小的给药体积给药。
被溶解的活性成分可以迅速得到利用。为产生储备，可将多于能溶解在其中的活性成分加入分散体系中，即生成起储备作用的晶体。例如在两性霉素B的情况下，在水和油相中的溶解度达到0.008mg/ml，根据本发明的乳剂，在检测不出晶体的情况下能溶解例如0.2mg/ml(实施例1)。如果在分散体系中加入5mg/ml，就超过了其溶解度(过饱和体系)。在高压均化以后，除了获得被溶解的活性成分以外，还得到非常细的药物晶体(实施例15)。
采用药物(实施例15)或药物悬浮液(与实施例6相似)与乳剂的混合接着均相化而制备的非均相过饱和分散体的特征在于，小的油滴和非常细的晶体同时单独存在，即晶体基本上在油滴的外部。
采用光学显微镜进行粒度测定，同时确定数量分布。采用另一种方案，可采用激光衍射仪(设备Coulter LS 230，德国，克里菲尔德，Coulter Electronics制造)测定，再将获得的体积分布转换成数量分布。
如果在活性成分负载量高的分散体中，除了乳剂液滴以外还存在药物晶体，则在制备以后，在数量分布中活性成分晶体量的至少90％，优选95％小于5μm。在应用高压(例如1000bar)和足够次数的均化循环时，得到高度分散的体系。根据压力和循环次数，获得晶体的数量分布量至少90％，在某些情况下是95％，特别是99％小于1μm的分散体。
上面给出采用高于体系饱和溶解度的活性成分量制备根据本发明的分散体的方法，从小晶体就地产生活性成分储备的说明。另外，也可以采用仅溶解活性成分的方法，制备根据本发明的分散体，随后将规定尺寸的活性成分，例如超微粉碎的活性成分掺合到其中。
为了制备根据本发明的分散体，可采用市售的O/W型乳剂(例如Lipofundin、内类脂(Intralipid)、Lipovenoes、阿伯类脂(Abbolipid)、δ类脂(Deltalipid)和沙维类脂(Salvilipid)，或由油相、乳化剂/稳定剂、和外相(例如水)制备乳剂。
乳剂油相成分的实例是豆油(蓟子油)；长链三酸甘油酯(LCT)；中链三酸甘油酯(MCT)，例如米格列醇；鱼油和不饱和脂肪酸成分高的油类；乙酰化的偏甘油酯，例如单独的Stesolid或混合物形式。
为了稳定分散体，可以采用乳化剂和稳定剂。在制备根据本发明的分散体所采用的乳剂中，有时已经包含这些试剂。在制备分散体时另外加入乳化剂和稳定剂可能是有利的。
乳化剂的一些实例是例如蛋-卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋或大豆的磷脂、Tween 80、甘胆酸钠、和十二烷基硫酸钠(SDS)。另外，采用非乳化剂机理，例如采用位阻稳定或增加ζ-电位，可加入有增加稳定作用的物质进行稳定。这些稳定剂是，例如嵌段共聚物如泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188和407)和泊洛沙明(例如泊洛沙明908)等；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙烯醇(PVA)；明胶；聚多糖如透明质酸和脱乙酰壳多糖、以及它们的衍生物；聚丙烯酸及其衍生物；聚亲碳性化合物(聚卡波非)；纤维素衍生物(例如甲基、羟丙基、和羧甲基纤维素)；糖酯如蔗糖一硬脂酸酯；和防絮凝剂如柠檬酸钠。既可以单独使用乳化剂和稳定剂，也可以以混合物的形式使用。典型的浓度为0.1％-20％，特别是0.5％-10％。
作为制备根据本发明的分散体所采用的O/W型乳剂含水的外相，可以采用下列材料水、水与其它与水混溶的有机液体的混合物、液态的聚乙二醇(PEG、特别是PEG 400和600)。
含水的外相也可以包含添加剂，例如电解质；非电解质(例如用于等渗的甘油、葡萄糖、甘露糖醇、和木糖)；胶凝剂，例如纤维素衍生物；和聚多糖，例如苍耳烷和藻酸酯(例如提高粘度)。
对于局部施用，可向分散体中加入渗透增强剂(例如药物渗透剂、和月桂酸)，对胃肠道的应用，可加入吸收增强剂(例如胆汁酸、溶血磷脂)。
除了两性霉素以外，加入乳剂中的活性成分是，例如环孢素、布帕伐醌、和阿托伐醌。另一些活性成分是激素(例如雌二醇)、抗雌激素、和类皮质激素(例如泼尼卡酯)。
可采用不同的途径进行乳剂给药，例如非消化道给药，但也可以口服和局部施用。在肠胃外给药的情况下，所有常用的方法都是可行的，例如皮内和皮下、肌内、关节内、和腹膜内的给药等。
包含环孢素的局部施用乳剂，可以提高活性成分向皮肤中的渗透作用，这是因为药物成分溶解得多(提高了浓度梯度)。环孢素乳剂的口服给药可以提高生物药效率，因为与超微粉碎的环孢素相比，提高了溶解的成分。
由于两性霉素B溶解度低，其口服给药的生物药效率几乎为零。两性霉素乳剂的口服给药也可以提高生物药效率，这是由于提高了溶解的成分。
在静脉注射以后，也可以使用根据本发明的乳剂(例如包含布帕伐醌和阿托伐醌)，通过与目标单元结合(例如载脂蛋白E与载脂蛋白AI和AIV结合)，对特定的组织给药(以脑为目标)。在单核细胞/噬细胞系统(MPS)的某些疾病中，也可以使刺激物局限在脑部，迄今为止很难进入脑部进行治疗(例如利什曼原虫病、弓形体病)。
上述的系统是O/W型的，系指油滴分散在水相中。制备基于W/O型乳剂的分散体也是可行的。其主要优点是，油外相起扩散阻挡层的作用，并能延迟药物释放。不能将这些分散体用作静脉给药，但可将它们作为储备制剂注射到肌内或皮下。由于提高了粘度，将W/O型体系施用到眼上，能增加在眼中的滞留时间，同时也延长了药物释放的时间。对皮肤局部施用时，油相具有吸留作用，提高了药物的渗透。由此可见，W/O型体系对一些特定的应用具有一些优点。然而，本发明优选的形式是O/W型分散体。
对于水包油型乳剂，分散体的特征在于，以整个分散体的重量为基准计算，其中包含5-99.5重量％的水相，优选10-95重量％的水相，更优选60-95重量％的水相，特别优选70-95重量％的水相。
对于油包水型乳剂，分散体的特征在于，以整个分散体系的重量为基准计算，其中包含5-30重量％的水相，优选10-25重量％的水相，更优选10-20重量％的水相。
如上所述，乳剂中油相的成分，特别选自豆油；红花油；长链三酸甘油酯(LCT)；中链三酸甘油酯(MCT)，例如米格列醇；鱼油和不饱和脂肪酸成分含量高的油类；乙酰化的偏甘油酯，例如单独的Stesolid或混合物的形式。中链三酸甘油酯优选包括至少90％的辛酸(C8)和癸酸(C10)的三酸甘油酯。根据本发明，豆油和MCT的混合物适合作为油相，特别是按重量比例5∶1-1∶5，优选按2∶1-1∶2或1∶1。
本发明分散体系的油相可由油类组成，这意味着类脂在20℃室温下是液态的。将这些油类与在20℃室温下是固态的类脂掺合也是可行的。油与固态类脂的掺合混合份额可以为99+1至1+99。优选的掺合混合物包括最少10份液态油，特别是30份液态油，至少50份液态油是最有利的。
在特殊情况下，分散体的类脂相可含达100％的在20℃室温下为固态的类脂。如果类质在近室温下熔融，则可得到其类脂液滴以过冷的熔融状态存在的分散体。如类脂熔点非常高——不管根据Thomson方程的熔点下降——分散体的颗粒能够硬化。Thomson方程描述了在它们结晶成非常细的颗粒(即纳米颗粒或具有几微米大小)的情况下，类脂的熔点大大低于大块制品(bulk ware)(Hunter，R.J.，胶体科学基础(foundations of colloid science)，第1卷，牛津大学出版社，牛津，1986)。
类脂在室温下是固态的实例是巴西棕榈蜡、羟基硬脂酸羟基二十八烷基酯、白蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、蜂蜡、和类似的蜡。这些固态物质的实例还包括C20-40二和三酸甘油酯，其中包括饱和和不饱和脂肪酸、C20-40脂肪醇、C20-40脂肪胺和它们的化合物、和甾醇的C20-40二和三酸甘油酯。
适合由液态和固态类脂制备掺合物的类脂是天然和合成的三酸甘油酯和它们的混合物；一酸甘油酯和二酸甘油酯、单独的或它们的混合物、或与例如三酸甘油酯的混合物；自乳化改性的类脂；天然和合成的蜡；脂肪醇，其中包括它们的酯和醚类、和它们的混合物。特别适宜的是，合成的一酸甘油酯、二酸甘油酯、和三酸甘油酯，以单独的物质或它们混合物(例如硬脂)的形式；Imwitor 900；三酸甘油酯(例如三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、和三(二十二烷酸)甘油酯)；和蜡，例如鲸蜡醇棕榈酸酯、巴西棕榈蜡和白蜡(德国药典)。此外，还有烷属烃，例如固态石蜡。
在分散体中，油滴(O/W型)或水滴(W/O型)的滴尺寸在100nm以上(光子关联光谱法-PCS测定)。推荐的尺寸上限是10μm，否则会由于液滴形成乳油从而上浮引起物理上的不稳定性(液滴聚结)。为了将上浮减少到最小，液滴尺寸应小于5μm，优选小于1μm(PCS直径)，这会产生物理上所说的“自动稳定的”分散体。业已发现，在与PCS直径200nm-500nm的非消化道脂肪乳剂相似的尺寸范围内，物理稳定性最佳。
在非消化道制剂中的稳定剂含量应保持尽可能的低，以将毒性和对新陈代谢的干扰减小到最小。根据含卵磷脂的非消化道营养乳剂已经清楚，卵磷脂的给药量太大可能引起对新陈代谢的干扰，每天典型的给药体积是例如≥500ml乳剂。这导致对低卵磷脂乳剂的开发，这意味着甚至将卵磷脂含量从1.2％进一步降低到0.6％。一些难溶药物的给药体系，使用较高的乳化剂含量(例如使用表面活性剂、SEDDS稳定，SEDDS-是基于使用高表面活性剂浓度增加油溶解的自乳化药物输送体系)。本发明的特性在于，将表面活性剂负载减小到最小。本发明的分散体系的O/W型的典型组成是20g油、1.2g卵磷脂、0.1g药物、和78.3g水。这意味着产生的21.2g油滴是由20g油相(＝94.3％)和1.2g稳定剂(＝5.7％)组成。
除了卵磷脂以外，乳化剂的另一些实例是聚乙氧基脱水山梨糖醇酯(Tween-型)，例如月桂酸酯(Tween 20/21)、棕榈酸酯(Tween40)、硬脂酸酯(Tween 60/61)、三硬脂酸酯(Tween 65)、油酸酯(Tween 80/81)、或三油酸酯(Tween 85)等酯类，甘胆酸钠和十二烷基硫酸钠(SDS)，以及失水山梨糖醇脂肪酸酯(Span-类型)。
此外，还优选采用许可用在人体内和人体上的表面活性剂、乳化剂、和稳定剂(例如具有GRAS状态的辅剂)。
特别是对于W/O型的分散体，使用典型的油包水型表面活性剂进行稳定，有时以混合物也以与O/W型乳化剂的混合物形式使用。一些实例是脂肪醇、单硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯(Span系列，例如Span 20、Span 40、Span 60、Span 80系列，特别是Span 85)、脂肪醇与聚乙二醇(PEG)的醚类(例如Brij系列)、和脂肪酸与PEG的酯类(例如Myrj系列)。
一般优选具有公认状态的表面活性剂和稳定剂，例如GRAS物质(一般认为是安全的食品添加剂——GRAS物质，食品药物化妆品法报告(Food Drug Cosmetic law Reports)，芝加哥(1994)，FDA(食品及药物管理局)的食品添加剂数据库，网址www.fda.gov，1999)。
在根据本发明的分散体包含——外加到油滴中的——不溶解的活性成分颗粒的情况下，例如为了保持物理稳定性和避免沉淀，粒度应该尽可能的小。此外，在静脉给药的情况下，颗粒需要小到足以避免毛吸管阻塞。最小的毛吸管直径约5-6μm。因此颗粒直径的90％应小于5μm，更优选直径的95％，最优选直径的100％小于5μm(在采用离心机从分散体分离颗粒以后，采用激光衍射仪测定的体积分布数据)。这些直径全小于3μm甚至会更好，因为对最小的毛吸管尺寸有一定的安全范围。
不溶解药物的粒度小于1000nm(采用光子关联光谱法测定平均粒度)是最有利的。这个尺寸与最小的毛吸管直径5-6μm相距甚远，同时也排除了任何沉淀作用(这种尺寸颗粒不沉淀，在很大成度上与药物密度无关)。在分散体给药后，需要药物晶体更迅速溶解的情况下，平均PCS直径应为100nm至约400nm，小于100nm最好。
一般以非常细的晶体形式，即以粒度约0.1μm-25μm(胶体磨、气体喷射磨)的超微粉碎形式使用活性成分是有利的。优选平均粒度为0.1μm-5μm，更优选小于1μm。
根据本发明的分散体的pH一般为4-8，优选5-7.5，更优选6-7.5，在实践中根据施加形式或施加方法确定。
根据本发明的分散体还可以包括有效量的抗氧化剂，例如维生素E，特别是α-生育酚异构体。另外，也可以采用β-或γ-生育酚或棕榈酸抗坏血酸酯。以100g三酸甘油酯为基准计算，加入量可为10mg-2000mg，优选25mg-1000mg。
例如，以制成的组合物为基准计算，根据本发明的典型分散体可以包括0.05-1.0重量％，优选0.05-0.5重量％的活性成分，0.05-2重量％乳化剂或乳化剂的混合物，例如分散在O/W型乳剂中的Tween80和/或卵-卵磷脂，以乳剂为基准计算，其中包含5-30重量％，优选10-20重量％的三酸甘油酯。三酸甘油酯优选豆油、中链三酸甘油酯(至少90％C8/C10)，以及豆油和中链三酸甘油酯(至少90％C8/C10)按重量比1∶2-2∶1，优选1∶1的混合物。此外，以整个组合物为基准计算，一般还采用0.5-5重量％，优选1-3重量％的通常的等渗剂，例如甘油，还可以存在0.005-0.05重量％的抗氧化剂，例如α-生育酚。特别优选的活性成分是两性霉素B。另外，还可以加入防腐剂。加防腐剂特别适合采用多次取用容器封装的分散体。
该分散体包括以大于从其在乳剂的油相和水相每一相中最大溶解度获得的数学加和量溶解的活性成分，该“加和量”是活性成分在标准条件下(20℃，标准压力)，在与分散体成分相应的单独油相和水相中(维持其它溶解条件相同)溶解的最大量(饱和浓度)。
以分散体的总量为基准计算，分散体中典型的活性成分浓度为0.01重量％-30重量％，优选0.1重量％-10重量％，特别优选1重量％-5重量％。
除了两性霉素B以外，特别有意义的药物是万古霉素和维库铵。此外，溶解性差的药物可选自前列腺素类，例如前列腺素E2、前列腺素F2a′、和前列腺素E1；蛋白酶抑制剂，例如indinavire、nelfinavire、ritonavire、沙奎那韦；细胞毒素，例如paclitaxel；柔红霉素苯腙；米托蒽醌；安吖啶；长春花碱；长春花新碱；长春花碱酰胺；更生霉素；博莱霉素；金属茂，例如二氯化钛茂；和类脂-药物结合物，例如二脒那秦硬脂酸酯和二脒那秦油酸酯；和一般溶解性差的抗感染药，例如灰黄霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、氯林肯霉素；特别是抗寄生药物，例如氯喹、甲氟喹、伯氨喹、戊双脒、甲硝哒唑、硝唑吗啉、他咪唑、阿托伐醌、布帕伐醌、硝呋替莫；和抗炎药物，例如环孢素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤。
包含抗炎药物的分散体可以局部施用、口服、和肠胃外施用。在对皮肤局部给药的情况下，药物可以渗入较深组织中治疗发炎过程。例如对眼的粘膜上的局部给药，可以治疗引起的发炎过程的如“干眼病”综合症。对阴道粘膜表面局部给药也是良好的，例如特别是抗感染药。分散体在粘膜的表面上充分展开，使药物均匀地分布。特别是在分散体包含油滴和外加的超细药物晶体的情况下，这些超细晶体能附着在阴道粘膜上并缓慢地溶解，提供长期的药物作用(储备)。对眼给药时，使用带正电荷的分散体是良好的。带正电荷的颗粒与带负电荷的细胞膜相互作用，能延长药物的滞留时间。
本发明的分散体用作口服给药是良好的，能提高不能充分口服利用的溶解性差的药物的生物药效率，其实例是paclitaxel和两性霉素B。也可以通过喷雾干燥或冷冻干燥，将分散体转变成干燥的形式，代替含水的分散体系。
含药物的分散体用作非消化道给药，特别是静脉给药，能减少副作用，例如对阿霉素、道诺霉素、和两性霉素B。采用阿朴脂蛋白进行表面改性，可使静脉给药的分散体达到需要的目标位置，例如脑和骨髓。这对不能或只能少量接近脑和骨髓的药物，是特别有意义的。经典的实例是细胞毒素物质，例如阿霉素。以脑为目标的细胞毒素分散体，能够治疗到现在为止只能采用辐射，或局部植入例如治疗装置或含药物的移植物进行治疗的脑肿瘤。能采用包含对血脑屏障渗透性差的抗感染药物的分散体，穿过血脑屏障传送这些抗感染药物，治疗脑中存在的寄生物。
静脉注射药物载体的器官分布，受物理-化学性质的影响，例如粒度、颗粒上的电荷、和表面疏水性。例如，肝脏的巨噬细胞吸收带负电荷的颗粒比吸收不带电荷的颗粒快得多(Wilkens，D，J.和Myers，P.A.，对胶体的电泳性质及其血液清除率与在老鼠器官中分布之间关系的研究，Brit.J.Exp.Path.47，568-576，1966)。因此，为了调节在体内器官中的分布，还可改变本发明分散体的电荷，带正电荷的分散体系是特别有利的。在注射位置，带正电荷的分散体可能吸附在带负电荷的细胞表面。在静脉注射以后，带正电荷分散体的颗粒会与带负电荷的蛋白质相互作用，特别是与血液中最主要的蛋白质白蛋白作用，白蛋白被称作Dysopsonine，因此，白蛋白能吸附在液滴的表面上，形成白蛋白吸附层，延长本发明的分散体在血液中的滞留时间(即减少了肝脏巨噬细胞的吸收)。
可采用带正电荷的乳化剂、带正电荷与不带电荷的稳定剂(例如泊洛沙姆)的混合物，和/或带负电荷的乳化剂(例如卵磷脂)制备根据本发明的带正电荷的分散体。根据本发明的带正电荷的分散体具有正的ζ-电位。通过在蒸馏水中(加入氯化钠将电导率调节到50μs/cm)，或在原分散介质中(即分散体系的外相)进行电泳测量以确定分散体颗粒的ζ-电位。带正电荷的乳化剂和稳定剂的实例是硬脂胺；十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)；带正电荷的类脂如N-[1-(2，3-二油基氧)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵(DOTMA)、双十二烷基二甲基溴化铵(DDAB)、2，3-二油基氧-N-[2(亚精胺酰胺基)乙基]-N，N-二甲基-1-丙基三氟化铵-乙酸酯(DOSPA)、和3-[N，(N′，N′-二甲氨基乙烷)氨基甲酰基]-胆甾醇(DC-Chol)。
在制备过程中(从头制备)，可采用带正电荷的乳化剂或乳化剂混合物来制备带正电荷的分散体。另外，也可将带正电荷的乳化剂加入到带负电荷的分散体中。要以足够的量加入乳化剂，以使电荷从负变为正。
制备过程的详细情况是类脂、药物、水、和乳化剂或其它稳定剂的混合物，需要进行高能量的分散处理。如在均化料中是采用油类和固态脂肪混合物，则在高温下将固态脂肪溶解在油中是合适的。制备本发明分散体的优选方法是采用例如活塞间隙均化器或喷射流均化器高压均化。在水是分散体系外相的情况下，在0℃-100℃之间进行高压均化。当在室温以上，即在35℃-100℃之间进行充分均化时，可达到最有效的分散与快速溶解难溶解的药物。同时兼顾药物化学稳定性的最佳均化温度是45℃-65℃。当药物对温度非常灵敏的情况下，应在接近水冰点的温度下(例如约4℃)进行均化。
在分散体的当用水以外的其沸点高于水的液体形成分散体外相的情况下，均化也可在较高的温度或在0℃以下进行(例如PEG 600)。
在类脂混合物的情况下，将成“批”的油与成“批”的固态类脂混合，可获得一批固态的混合物——尽管在所制备的分散体中颗粒是液态的(汤姆孙效应)。在这种情况下，应该在这“批”混合物熔点以上的温度下进行均化。当只采用固态类脂制备根据本发明的分散体时，同样是有效的。所施加的均化压力可为10bar-11,000bar。在11,000bar制备分散体的情况下，所得分散体系是无菌的，因为在该高压在破坏了细菌和病毒。如果不希望利用均化消毒，则优选制备压力为200bar至约4000bar。工业上运行的高压生产线，一般在200bar-700bar之间操作，在这些压力下生产，不需要购置新的机器。然而，在较低的压力下生产却需要次数较多的循环。在应避免多循环次数的情况下(例如，由于药物的化学稳定性问题)，应施加700-4000bar的较高压力。对于700-1500bar，可以采用APVGaulin(德国，吕贝克)生产的均化器，在700-2000bar下运行，可以采用Niro Soavi(德国，吕贝克)生产的机器，Stansted公司(英国，斯坦肆泰德)生产的专用均化器，能达到4000bar压力。
为了制备这种分散体，可以采用能提供足够高的功率密度，即一般高于104W/m3的各种均化设备。对某些均化器，不能计算功率密度(分散区每单位体积的耗散的能量)，因为不知道分散体系体积的准确大小(例如微型流化床装置)。在这种情况下，只能根据经验试用来确定机器对制备本发明的分散体的适应性。活塞间隙型均化器的实例是APV Gaulin、Niro Soavi、Stansted以及French Press公司生产的机器，喷射流均化器的实例是微型流化床装置(美国，Microfluidics有限责任公司生产)。
举出下列实施例进一步说明本发明，然而并不限制本发明。
实施例实施例1将8mg两性霉素B与40g Lipofudin N20％一起磨碎(0.2mg两性霉素B/ml乳剂)，所获得的分散体采用Ultra-Turrax搅拌器在8000rpm下搅拌5分钟。然后采用Micron LAB 40使分散体系在1,500bar下进行20个循环的高压均。采用激光衍射仪(Couter LS230，美国Couter Electronics生产)测定粒度。体积分布的50％(D50％)的直径达到0.164μm，D90％为0.340μm，D95％为0.387μm，D99％为0.466μm，和D100％为0.700μm。
实施例2按照实施例1的方法，制备一种包含两性霉素B的乳剂体系，然而，两性霉素B的加入量为40mg(即1mg/ml乳剂)。测定出下列直径D50％为0.160μm；D90％为0.362μm；D95％为0.406μm；D99％为0.485μm；和D100％为0.746μm。
实施例3采用与实施例1相似的方法制备乳剂，然而两性霉素B的加入量为80mg(即2mg/ml乳剂)。测定出下列直径D50％为0.194μm；D90％为0.381μm；D95％为0.423μm；D99％为0.494μm；和D100％为0.721μm。
实施例4将40mg两性霉素B粉末与40g油一起磨碎(LCT与MCT 50∶50的混合物)，按照实施例1的方法，采用Ultra-Turrax将所制备的悬浮液搅拌5分钟。然后采用Micron LAB 40高压均化器使悬浮液在150bar下进行2个循环的高压均化，再在500bar下进行2个循环，然后在1,500bar下进行20个循环。接着将获得的8g油悬浮液分散在32g水中，其中包含1.2％的卵磷脂。采用Ultra-turrax在8000rpm下分散5分钟。然后采用Micron LAB 40，使所得的分散体系在500bar下进行10个循环的高压均化。测定出下列直径D50％为0.869μm；D90％为2.151μm；D95％为2.697μm；D99％为3.361μm。
实施例5采用与实施例4相似的方法制备乳剂，然而不是在室温下，而是在50℃下在控制温度的LAB 40中，采用高压均化制备乳剂。测定出下列直径D50％为0.647μm；D90％为1.537μm；D95％为1.768μm；D99％为2.152μm；和D100％为3.310μm。
实施例6采用与实施例1相似的高压均化方法制备两性霉素B乳剂(0.2mg两性霉素B/ml乳剂)，乳剂的高压均化是在室温下进行的。将药物与1.2％的Tween 80水溶液一起磨碎，使悬浮液进行预均化，将80mg这种悬浮液与40g Lipofundin N20％混合。测定出下列直径D50％为0.142μm；D90％为0.282；D95％为0.331μm；D99％为0.459μm；和D100％为0.843μm。
实施例7采用与实施例6相似的方法制备乳剂，然而，两性霉素B的浓度达到1mg/ml乳剂。测定出下列直径D50％为0.245μm；D90％为0.390μm；D95％为0.426μm；D99％为0.489μm；和D100％为0.700μm。
实施例8采用与实施例6相似的方法制备乳剂，然而，两性霉素B的浓度达到2mg/ml乳剂。测定出下列直径D50％为0.237μm；D90％为0.389μm；D95％为0.426μm；D99％为0.491μm；和D100％为0.701μm。
实施例9采用与实施例6相似的方法制备乳剂，然而，乳剂的高压均化是在60℃下进行的。测定出下列直径D50％为0.197μm；D90％为0.388μm；D95％为0.436μm；D99％为0.532μm；D100％为0.953μm。
实施例10采用与实施例7相似的方法制备乳剂，然而，均化的压力达到500bar而不是1500bar。测定下列直径D50％为0.263μm；D90％为0.401μm；D95％为0.435μm；D99％为0.493μm；和D100％为0.657μm。
实施例11采用激光衍射方法和光学显微镜检测法分析两性霉素B粉末的粒度分布。
图1示出两性霉素B粉末分散在水中以后，采用激光衍射方法测定的粒度分布曲线，和将两性霉素B粉末加入实施例2的本发明的乳剂体系以后的粒度分布(图2)。在乳剂体系中，仍检测不出两性霉素B的晶体，两性霉素B进入了乳剂体系。
实施例12与分散在水中的两性霉素B晶体对比，采用光学显微镜，检测两性霉素B乳剂。图3示出两性霉素B粉末在偏振光下的光学显微镜照片，由于晶体的各向异性，所以晶体看上去是亮的。图4示出在将两性霉素B加入乳剂体系(实施例1)以后，在偏振光下的光学显微镜照片，再也检测不出各向异性结构，整个照片几乎全是黑的。为进行光学显微镜检测法，将未稀释的乳剂体系施加在载片上。
实施例13相似于实施例6中两性霉素B，将布帕伐醌加入乳剂体系中。测定出下列直径D50％为0.399μm；D90％为0.527μm；D95％为0.564μm；D99％为0.635μm；和D100％为0.843μm。
实施例14采用与实施例1相似的方法，将阿托伐醌加入乳剂体系，代替两性霉素B。测定出下列直径D50％为0.297μm；D90％为0.437μm；D95％为0.475μm；D99％为0.540μm；D100％为0.744μm。
实施例15
采用与实施例1相似的方法制备乳剂，然而加入两性霉素的量达到5mg/ml乳剂。超过分散体中两性霉素的溶解度，除了油滴以外，还有药物晶体存在(非均相分散体系)。
实施例16将40mg两性霉素B混入40ml Lipofundin N20％中以制备两性霉素B乳剂，(即两性霉素B 1mg/ml乳剂)。混合物在45℃和1500bar下均化10个循环。该乳剂在121℃下采用压热消毒消毒15分钟(根据德国药典)。在压热器处理之前，PCS直径为203nm，多分散性系数是0.102，在压热处理之后，直径为208nm，多分散性系数为0.137。
实施例17将100mg两性霉素B粉末分散在900mg无菌水中并预均化，采用研棒和研钵将其分散在20g的有1.2％卵磷脂的MCT油中。再将该油分散在80g水中，采用微型流化床装置类型的MicrofluidixM110y将该混合物(即两性霉素B 1mg/ml乳剂)均化。均化在1000bar下进行10分钟。在压热处理之前，PCS直径为192nm，多分散性系数为0.113，在压热处理之后，直径为196nm，多分散性系数为0.109。
实施例18用光学显微镜分析实施例17中未稀释的两性霉素B乳剂较大的颗粒和两性霉素B晶体。图4只示出几个较大的液滴，未检测出两性霉素B的晶体。
实施例19按照实施例16所述的方法制备乳剂，然而，施加15个均化循环。制备包含两性霉素B为1mg/ml和5mg/ml的二种分散体。用光学显微镜分析这些乳剂。对1mg/ml的分散体的光学显微镜照片表明，它是一种检测不出两性霉素B颗粒(图6)的乳剂体系，在两性霉素B为5mg/ml的分散体中，除了乳剂液滴以外，还能检测出非常小的两性霉素B晶体(图7)。
实施例20按照实施例16所述的方法制备两性霉素B乳剂，制备温度为65℃，施加20个循环。平均PCS直径为255nm，多分散性系数是0.098。采用带Coulter LS 230(美国Coulter Electronics生产)的激光衍射分析粒度。直径50％为0.247μm；直径90％为0.410μm；直径99％为0.566μm；和直径100％为0.938μm。两性霉素B的含量为1mg/ml，采用压热处理在121℃下消毒15分钟。采用HPLC分析药物的含量，在二个试样中，回收率分别为93.8％和91.0％。
实施例21将100g环孢素与40g Lipofundin N20％混合，在温度25℃和1500bar下施加20个循环进行均化。平均PCS直径为234nm，多分散性系数是0.099。激光衍射仪测定的直径50％是0.218μm；直径90％为0.381μm；直径100％为0.721μm。采用光学显微镜检测不出环孢素颗粒(偏振光，视野黑暗)。加入氯化钠将蒸馏水的电导率调节到50μS/cm，在蒸馏水中测定乳剂的ζ-电位。电场强度为20V/cm，采用Helmholtz-Smolluchowski方程将电泳迁移率转换成ζ-电位。ζ-电位为-51mV。
实施例22按照实施例21所述的方法制备环孢素乳剂，但在制备过程中加入0.5％的氯化乙酰吡啶鎓(CPC)。该乳剂带正电荷，ζ-电位为+32mV。
实施例23按照实施例21所述的方法制备环孢素乳剂，但在制备中加入1.0％的硬脂胺。PCS直径为247nm，多分散性系数是0.088。激光衍射仪测定的直径50％为0.229μm；直径90％为0.389μm；和直径100％为0.721μm。ζ-电位为+24mV。
实施例24重新制备环孢素乳剂。其组成为0.1％环孢素、0.5％泊洛沙姆188、0.5％卵-卵磷脂类酯E80、0.15％硬脂胺、10％米格列醇812，和2.25％用于等渗性的甘油以及水，共达100％。将卵磷脂分散在油相中，采用高速搅拌加入所有的其它成分制备预乳剂，在最后一个步骤中加入环孢素粉末。在45℃和1500bar下，施加20个循环使这种混合物均化，PCS直径为226nm，多分散性系数是0.111。激光衍射仪测定的直径50％为0.200μm；直径90％为0.406μm；和直径100％为1.154μm。这种乳剂带正电荷，ζ-电位为+31mV。
实施例25制备一种O/W型分散体，该分散体系，其组成为10g包含25mg两性霉素的水相、0.5g Span 85、0.25g Tween 80和Migloyl 812，共达50g。将1.0ml采用2.4％卵磷脂类酯E 80稳定的两性霉素悬浮液(2.5％两性霉素/ml)与蒸馏水混合，总重达10g。将Tween 80加入水相中，将Span 85加入油相中。采用高速搅拌将水分散在油中。所制备的预乳剂在90℃下施加1500bar压力和20个均化循环进行均化。采用激光衍射方法(Mastersizer E，英国Malvern仪器公司制造)进行粒度分析。直径50％为2.25μm；直径90％为4.21μm。
附图注释图1在加入分散体系之前两性霉素粉末的粒度分布。
图2在加入两性霉素粉末之后的本发明的分散体的粒度分析(实施例2)，未检测出药物颗粒(激光衍射方法)。
图3在加入到O/W型乳剂之前两性霉素粉末的光学显微镜照片(实施例1)(黑暗视野的偏振光照片，各向异性晶体看上去是白色的，影线与图3相同(10μm)。
图4加入图2中的两性霉素粉末之后，O/W型乳剂的光学显微镜照片(实施例1)(偏振光照片，黑暗视野中只有各向同性乳剂液滴的轮廓反射，影线为10μm)。
图5实施例18未稀释乳剂的光学显微镜照片。
图6实施例19乳剂的光学显微镜照片，该乳剂中包含两性霉素B为1mg/ml。
图7实施例19分散体系的光学显微镜照片，该分散体系中包含两性霉素B 5mg/ml。
权利要求
1.一种分散体，其中包括O/W型乳剂或W/O型乳剂形式的一种油相和一种水相、至少一种微溶解或很难溶解在油相和水相中的活性成分，以及可能的一种或多种乳化剂和/或稳定剂，这种分散体的特征在于，其中不包含毒理学上危险的有机溶剂，和包含以大于其在乳剂的油相和水相中最大溶解度的加和量而溶解的活性成分。
2.根据权利要求1的分散体，其特征在于，药物除了以溶解状态以外，还以高度分散的固态晶体形式存在，结果得到有非均相分散的油滴和药物晶体的分散体。
3.根据权利要求1或2的分散体，其特征在于，至少90％，优选95％，特别优选100％存在的晶体小于5μm(体积分布由激光衍射方法测定)，和更优选至少90％，甚至更优选95％，特别优选100％存在的晶体小于3μm(体积分布由激光衍射方法测定)。
4.根据权利要求3的分散体，其特征在于，至少90％，优选95％，特别优选99％的晶体小于1μm(体积分布由激光衍射方法测定)。
5.根据权利要求1-4任一项的分散体，其特征在于，这种分散体是水包油型的乳剂，以分散体系的总量计，其中包含5-99.5重量％，优选10-95重量％，更优选60-95重量％，特别优选70-95重量％的水相。
6.根据权利要求1-4任一项的分散体，其特征在于，这种分散体系是油包水型的乳剂，以分散体系的总量计，其中包含5-30重量％，优选10-25重量％，特别优选10-20重量％的水相。
7.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，其中包含乳化剂和/或稳定剂。
8.根据权利要求7的分散体，其特征在于，以分散体系的总量计，其中包含的乳化剂和/或稳定剂低于15％，优选低于10％，特别优选低于2％，优选低于0.6-1.2％。
9.根据权利要求1-8任一项的分散体，其特征在于，作为乳化剂，其中包含蛋-卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋或大豆的磷脂、脱水山梨糖醇酯(特别是Span 85)、聚乙二醇脱水山梨糖醇酯(特别是Tween 80)、甘胆酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、或它们的混合物，和/或作为稳定剂，其中包含嵌段共聚物，特别是泊洛沙姆(优选泊洛沙姆188和407)、或泊洛沙明(优选泊洛沙明908)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、明胶、聚多糖(优选透明质酸或脱乙酰壳多糖以及它们的衍生物)、聚丙烯酸及其衍生物、聚亲碳性化合物、纤维素衍生物(优选甲基、羟丙基、和羧甲基纤维素)、糖酯类(优选蔗糖单硬脂酸酯)、或柠檬酸钠，以单独的或以它们任一混合物的形式使用。
10.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，其中包括O/W型乳剂，制备分散体采用的油相(类脂相)只包括在室温下是固态的类脂，或只包括在室温下是液态的类脂，或包括一种或多种在室温下是液态的类脂与一种或多种在室温下是固态的类脂的混合物。
11.根据权利要求10的分散体，其特征在于，混合物中液态类脂和固态类脂为99+1-1+99(重量份数)，特别是混合物中液态类脂的比例为至少10份，优选至少30份，更优选50份。
12.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，这些颗粒是由下列各个类脂或其混合物制备的天然的或合成的三酸甘油酯或其混合物；单独的一酸甘油酯和二酸甘油酯、或它们的混合物、或与三酸甘油酯的混合物；自乳化的改性类脂；天然和合成的蜡；脂肪醇，其中包括它们的酯类和醚类以及它们的混合物，特别是合成的一酸甘油酯、二酸甘油酯、和三酸甘油酯，以各个物质或混合物的形式；优选硬蜡，或Imwitor 900，和三酸甘油酯，特别是三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山芋酸甘油酯，和蜡，特别是鲸蜡醇棕榈酸酯、巴西棕榈蜡、和白蜡(德国药典DAB)、以及烃类，特别是硬石蜡。
13.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，作为油相，其中包括豆油、红花油、长链三酸甘油酯(LCT)、和中链三酸甘油酯(MCT)，特别是单独或混合物形式的米格列醇、鱼油和增加不饱和脂肪酸成分的油类、乙酰化的偏甘油酯(优选以Stesolid形式)。
14.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，作为水相，其中包括水，水与能与水混溶的有机液体的混合物，特别是液态的聚乙二醇(PEC)(优选PEG 400和600)。
15.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，水相包含添加剂，特别是电解质、非电解质(用于等渗，优选甘油、葡萄糖、甘露糖醇、和木糖)、和/或胶凝剂(优选采用纤维素衍生物以提高粘度)。
16.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，所使用的乳剂是O/W型乳剂，是lipofundin、内类脂(Intralipid)、Lipovenoes、阿伯类脂(Abbolipid)、δ类脂(Deltalipid)或沙维类脂(Salvilipid)。
17.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，活性成分选自治疗人体或动物体的药物活性成分。
18.根据权利要求17的分散体，其特征在于，其中包括一种或多种药物，它们选自aenesthetics、抗生素、抗真菌药、抗感染药、类皮质激素、激素、抗雌激素、防腐剂、作用于血管的制剂、戈烙制剂、β-封闭剂、胆碱能药、拟交感神经药、碳脱水酶抑制剂、扩瞳药、抑制病毒药、治疗肿瘤的制剂、抗过敏药、维生素、抗炎药、以及免疫抑制剂，特别是环孢素，或它们的任一组合。
19.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，该分散体系带正电荷。
20.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，其中包括带正电荷的稳定剂，特别是十二烷基硫酸钠(SDS)、硬脂胺、和/或带正电荷的磷脂、和/或带正电荷的类脂。
21.根据权利要求20的分散体，其特征在于，所采用的乳剂是O/W型乳剂，可将其施加在静脉内，其中除了带正电荷的稳定剂以外，还可以采用它与卵磷脂和/或非离子型稳定剂的混合物，特别是泊洛沙姆聚合物。
22.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，其中包括作为活性成分的环孢素。
23.根据前述权利要求任一项的分散体，其特征在于，其中包括作为活性成分的抗真菌药(优选两性霉素B)、抗感染药(优选布帕伐醌或阿托伐醌)、免疫抑制剂(优选环孢素A或一种其天然的和合成的衍生物)、治疗肿瘤药(优选Paclitaxel或Taxotere)。
24.一种用于制备根据权利要求1-23任一项的组合物的方法，其特征在于，将不相互混溶或只是部分混溶的水相和油相、和可能的一种或多种乳化剂和/或稳定剂、和一种包括至少一种微溶解或难溶解在油和水相中的活性成分的固相混合在一起，采用均化器对所获得的液相和固相的混合物进行高能均化处理，其中不采用任何毒理学上危险的有机溶剂。
25.根据权利要求24的方法，其特征在于，以固态形式将活性成分加入分散体系的液相中，而不预先溶解。
26.根据权利要求24或25的方法，其特征在于，将粉碎的活性成分或与O/W型乳剂或W/O型乳剂研磨或混合，使这种预分散体经均化或高压均化处理。
27.根据权利要求24或25的方法，其特征在于，将被粉碎的活性成分分散在乳化剂溶液中，使这种分散体进行均化，然后与O/W型乳剂或W/O型乳剂混合，使如此制备的预分散体系经均化或高压均化处理。
28.根据权利要求24-27任一项的方法，其特征在于，作为均化器采用转子-定子式均化器(优选胶体磨)或高压均化器(优选活塞均化器(APV Gaulin、French Press、Niro、Stansted)、或管式均化器(喷射流)(微流化床装置或Nanojet))。
29.根据权利要求24-28任一项的方法，其特征在于，所使用的活性成分量，能使活性成分在均化处理结束时已经完全溶解，或几乎完全溶解，以致采用放大倍率为1000倍的光学显微镜，才能在3个视野的2个中，检测出至多10个晶体，优选至多5个晶体，特别优选至多1个晶体。
30.根据权利要求24-28任一项的方法，其特征在于，所使用的活性成分量，使在均化处理结束时，除了溶解的活性成分以外，还有一部分活性成分以未溶解的晶体形式存在，以形成一种储备。
31.根据权利要求24-30任一项的方法，其特征在于，未溶解的晶体形式的活性成分的颗粒直径其90％，优选95％，特别优选100％小于5μm(由激光衍射仪测定的体积分布)。
32.根据权利要求31的方法，其特征在于，未溶解的晶体形式的活性成分颗粒直径其90％，优选95％，特别优选100％小于3μm(由激光衍射仪测定的体积分布)。
33.根据权利要求32的方法，其特征在于，未溶解的晶体形式的活性成分颗粒的光子关联光谱(PCS)测定的直径小于1000nm。
34.根据权利要求24-33任一项制备的权利要求1-23任一项的分散体在制药中的应用。
35.根据权利要求34在制备医治真菌病的药剂中的应用，特别是对全身真菌病、炎症、过敏性疾病、肿瘤疾病、心血管疾病、病毒和其它感染的治疗，以及施实麻醉中的应用。
36.根据权利要求34或35的应用，其特征在于，这种药剂可用作局部、口服和肠胃外给药，特别是静脉、皮内和皮下、肌内、关节内或腹膜内给药，优选施加到眼上，更优选包含环孢素。
37.根据权利要求34-36任一项的应用，其特征在于，与带负电荷的分散体系相比，这种药剂延长了在血液中的滞留时间。
全文摘要
本发明涉及一种分散体，其中包括O/W型乳剂或W/O型乳剂形式的油相和水相、至少一种只微溶解或难溶解在油和水相中的活性成分、可能的一种或多种乳化剂和/或稳定剂，其中分散体系不包含毒理学上危险的有机溶剂，却包含以大于其在油和水相中的最大溶解度的加和量而溶解的活性成分。
文档编号A61K45/00GK1620283SQ01802947
公开日2005年5月25日 申请日期2001年7月27日 优先权日2000年7月28日
发明者R·H·米勒 申请人:法马索尔股份有限公司