专利名称：用作磷酸二酯酶抑制剂的β－咔啉衍生物的制作方法
相关申请的相互参考本申请要求2000年5月17日提交的美国临时申请顺序号60/204,667的优先权，其内容结合在本文中作为参考。
本发明领域本发明涉及新的、用作磷酸二酯酶抑制剂的β-咔啉衍生物。本发明进一步涉及β-咔啉衍生物的合成以及用于它们的制备中的中间体。本发明还涉及所述衍生物对于治疗与PDE有关的疾病和病症如男性勃起功能障碍的用途。
本发明背景勃起功能障碍(ED)定义为不能达到或维持勃起充分坚硬以进行满意的性交。目前估计大约男性人群的7-8％患有不同程度的ED，相当于仅在美国至少有2千万男人患有ED。由于患ED的可能性随着年龄而增加，因此表明随着人口平均年龄的增长，未来这种疾病的发病率将上升。
男性勃起功能障碍可以是精神性和/或器质性因素的结果。尽管ED是多因素的，但是男性人群中某些小组更可能存在有该障碍的症状。特别是患有糖尿病、高血压、心脏病和多发性硬化的患者具有特别高的ED发生率。另外，服用某些类型药物如抗高血压药、抗抑郁药、镇静药和抗焦虑药的患者更易于患上ED。
ED的治疗包括多种药物、真空装置和阴茎修复术。在这些药物中，目前临床使用的药物有罂粟碱、酚妥拉明和前列地尔。这些药物仅在直接海绵体内或尿道内注射后有效并且伴有副作用如阴茎异常勃起、纤维变性、阴茎疼痛和注射部位血肿。真空装置是对于ED的非侵入性替代治疗。这些装置通过增加阴茎体周围的负压导致通过被动动脉扩张增加进入阴茎海绵体的血流使阴茎勃起。尽管这种治疗形式在器质性病因的ED中频频奏效，但抱怨包括缺乏自发性和使用机械装置占用时间，以及射精困难和不舒适。各种半-竖挺或可膨胀性阴茎假体也有一些成功的使用，特别是糖尿病男人。这些装置通常在其它治疗选择失败时才考虑使用并伴随有增加感染和局部缺血的危险。
最近，经FDA批准磷酸二酯酶V(PDEV)抑制剂sildenafil(Viagra)为治疗ED的口服有效药物。在美国专利第5,250,534号和第5,346,901号中介绍了sildenafil，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和一些相关的类似物以及它们作为抗心绞痛药物的用途。在1994年12月22日公开的PCT国际申请公布号WO 94/28902中介绍了sildenafil和相关类似物对于治疗男性勃起功能障碍的用途。在临床研究中，所述药物在大约70％的患有精神性或器质性病因的ED男性中改善了性功能。然而，该药物在已做过基础前列腺切除的患者中显示不明显的效果，其中在43％的服用sildenafil的患者中改善勃起，相对服用安慰剂有15％的改善。此外，使用sildenafil伴有包括头痛、潮红和破坏色视觉数种不希望有的副作用，它们是由对多种组织的非选择性作用引起的。尽管有这些缺点，患者认为该药物比其它通过注射使药物直接进入阴茎、使用外用器械或外科手术的治疗更好。
Daugan等在美国专利第5,859,009号(EP 0740668 B1和WO9519978)中介绍了作为3’，5’-环鸟苷酸、特别是磷酸二酯酶抑制剂的四环衍生物的合成，以及它们在治疗心血管疾病中的用途。Daugan等在WO 97/03675中介绍了所述四环衍生物对于阳萎治疗的用途。
Bombrun等在WO 97/43287中描述了一系列咔啉衍生物，更特别是2-(取代的烷基羰基)取代的咔啉衍生物和它们作为环鸟苷3，5-单磷酸、特别是磷酸二酯酶抑制剂在治疗心血管疾病中的用途。
Ellis等在WO 94/28902和EP 0702555 B1中描述了一系列吡唑嘧啶酮衍生物和它们在治疗勃起功能障碍中的作用。Campbell，S.F.在WO 96/16657中提出了使用二环杂环化合物用于治疗阳萎的作用(吡唑并嘧啶酮)；Campbell等在WO，96/16644中提出了选择性cGMP PDE抑制剂用于治疗勃起功能障碍的用途。
Ohashi等在WO 9745427中公开了具有cGMP PDE抑制效应的吡啶并咔唑衍生物。
Fourtillan等在WO 96/08490 A1中叙述了一系列咔啉衍生物和它们在治疗与褪黑激素活性紊乱有关疾病中的用途。Ueki等在美国专利申请第5,126,448号中叙述了吡啶和1，2，3，4-四氢吡啶衍生物作为具有抗焦虑作用的治疗精神病的药物的用途。Atkinson等在美国专利申请第3,328,412号中叙述了具有长效镇痛特性的1-芳基-和1-杂芳基-2-acly-1，2，3，4-四氢-β-咔啉衍生物。
由涉及中枢神经系统、外周神经系统和平滑肌的生理过程的综合相互作用引起性刺激的阴茎勃起。准确地说，由非-肾上腺素能的、非-胆碱能的神经和内皮释放氧化氮激活鸟苷酸环化酶并且增加海绵体内胞内cGMP水平。胞内cGMP水平的增加降低了胞内钙水平，导致小梁平滑肌松驰，其继而引起海绵体体积膨胀和压迫被膜下小静脉导致阴茎勃起。
在人体血小板和血管平滑肌中已发现了PDEV，推测所述酶起着调节心血管组织中胞内cGMP浓度的作用。实事上，已证实PDEV的抑制剂通过氧化氮诱导增强胞内cGMP的增加，可以引起内皮-依赖性血管舒张。另一方面，在充血性心力衰竭和肺动脉高血压症的动物模型中，PDEV抑制剂可以选择性降低肺动脉压。因此除了用于ED外，PDEV抑制剂在如心力衰竭、肺动脉高血压症和心绞痛疾病中也有治疗益处。
增加阴茎组织内cGMP浓度的药物，既可以增强cGMP的释放又可以减少cGMP的分解，希望可以有效治疗ED。通过涉及cGMP形成和降解的酶，即鸟苷酸环化酶和环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)调节胞内cGMP水平。到目前为止，已描述了至少9种哺乳动物的PDEs的家族，其中5个家族在生理条件(PDEs I、II、V、VI和IX)下可以将活性cGMP水解成为非活性的GMP。在人阴茎海绵体内PDEV是超优势同种型。因此期望PDEV抑制剂可以增加阴茎海绵体内cGMP的浓度并增加阴茎勃起的持续时间和频率。
另外，已知选择性PDE抑制剂用于治疗许多疾病包括男性勃起功能障碍(ED)、女性性兴奋功能障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍、早产、痛经、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症。
因此，本发明的目的是鉴定通过抑制磷酸二酸酶、特别是PDEV，从而增加阴茎组织中cGMP浓度的化合物。本发明的另一个目的是鉴定用于治疗性功能障碍、特别是男性动物勃起功能障碍和/或阳萎以及女性动物性功能障碍的化合物。本发明的另外一个目的是鉴定使用本发明的化合物治疗性功能障碍、特别是勃起功能障碍的方法。
本发明的另一个目的是鉴定用于治疗由PDEV介导的疾病症状如男性勃起功能障碍(ED)、女性性功能障碍、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行或糖尿病并发症的化合物。
现在叙述一系列在酶测试中可以抑制磷酸二酯酶V型并在体外增加阴茎海绵体组织中cGMP浓度的β-咔啉衍生物。
本发明概述本发明提供新的用作磷酸二酯酶抑制剂的β-咔啉衍生化合物。更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐 其中R1独立选自卤素、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-O-RA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NC(O)-RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2、苯基(任选由1-3个RB取代)和杂芳基(任选由1-3个RB取代)；其中每一个RA独立选自C1-C8烷基、芳基(任选由1-3个RB取代)、C1-C8芳烷基(任选由1-3个RB取代)和杂芳基(任选由1-3个RB取代)；其中每一个RB独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、羧基C1-C8烷基、C1-C8烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、乙酰氨基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷氧基、二(C1-C8烷基)氨基乙酰基C1-C8烷基、二(C1-C8烷基)氨基乙酰氨基、羧基C1-C8烷基羰基氨基、羟基C1-C8烷基氨基、NHRA、N(RA)2和杂环烷基C1-C8烷氧基；n是0-4的一个整数；X选自O、S和NRD；其中RD选自氢、羟基、-ORA、C1-C8烷基(其中所述烷基任选由1-3个独立选自卤素、羧基、氨基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、C1-C8烷氧基羰基、杂芳基或杂环烷基的取代基取代)、杂芳基和杂芳基羰基(其中所述杂芳基可以任选由苯基或取代的苯基取代，其中所述苯基取代基是1-3个RB)；R2选自C5-C10烷基(任选由1-3个RC取代)、芳基(任选由1-3个RB取代)、杂芳基(任选由1-3个RB取代)和杂环烷基(任选由1-3个RB取代)；其中每个RC独立选自卤素、羟基、硝基、NH2、NHRA和N(RA)2；Z选自CH2、CHOH和C(O)；前提是当Z是CHOH或C(O)时，则X是NH；R4选自氢、羟基、羧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、二(C1-C8烷基)氨基烷氧基羰基、二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基氨基羰基和-CORF；其中RF选自C1-C8烷基、NH2、NHRA、NRA2、-C1-C8烷基-NH2、-C1-C8烷基-NHRA、-C1-C8烷基-NRA2和-NH-C1-C8烷基-NRA2；a是0-1的一个整数；Y选自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)-NH和SO2； 选自萘基、杂芳基和杂环烷基；m是0-2的一个整数；R3独立选自卤素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基(任选由1-3个RB取代)、苯基磺酰基、萘基、C1-C8芳烷基、杂芳基(任选由1-3个RB取代)、NH2、NHRA和N(RA)2；前提是当 是2-呋喃基或2-噻吩基时，则m是1-2的一个整数。
本发明的实例是含有药学上可接受的载体和任何以上所述化合物的药用组合物。本发明的实例是通过混合任何以上所述化合物与药学上可接受的载体所制备的药用组合物。本发明的实例是制备药用组合物的方法，包括混合任何以上所述化合物与药学上可接受的载体。
本发明的实例是治疗需要此治疗的受治疗者的以下疾病的方法性功能障碍例如男性勃起功能障碍、阳萎、女性性功能障碍例如女性性欲功能障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍、早产和/或痛经，该方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的任何以上所述的化合物或上述药用组合物。
本发明的一个实例是在需要此治疗的男性受治疗者中，通过磷酸二酯酶、特别是PDEV的抑制作用增加阴茎组织中cGMP浓度的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的任何上述化合物或药用组合物。
本发明的另一实例是在需要此治疗的受治疗者中，通过加强氧化氮诱导的胞内cGMP增加而产生内皮-依赖性血管舒张的方法，该方法包括给予该受治疗者有效量的任何上述化合物或药用组合物。
本发明的一个实例是治疗需要此治疗的受治疗者的选自以下的疾病的方法男性勃起功能障碍(ED)、阳萎、女性性功能障碍、女性性欲功能障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍、早产、痛经、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的任何以上所述的化合物或药用组合物。
本发明的一个实例是任何以上所述化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途在需要此治疗的受治疗者中(a)治疗性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍(ED)，(b)治疗阳萎，(c)通过磷酸二酯酶、特别是PDEV的抑制作用增加阴茎组织中cGMP的浓度和/或(d)治疗早产、痛经、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症。
本发明详述本发明提供新的用于治疗性功能障碍、特别是男性勃起功能障碍(ED)的β-咔啉衍生物。虽然本发明的化合物主要用于治疗男性性功能障碍或勃起功能障碍，但是它们也可以用于治疗女性性功能障碍如女性性欲障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍以及用于治疗早产和痛经。
更具体地说，本发明的化合物及其药学上可接受的盐具有下式(I)的化合物 其中所有变量如上所定义。
优选n是0。优选m是0-1的一个整数。
在本发明的一个实施方案中，X选自S或NRD，其中RD选自氢、卤代C1-C6烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基C1-C4烷基、杂环烷基C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基和杂芳基羰基；其中所述杂芳基进一步任选由苯基或取代的苯基取代，其中所述在苯基上的取代基是1-2个独立选自RB的取代基；并且其中每一个RB独立选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基和二(C1-C4烷基)氨基。优选X选自S或NRD，其中RD选自氢、二(甲基)氨基乙基、二(甲基)氨基-正-丙基、二(乙基)氨基乙基、二(乙基)氨基-正-丁基、N-吡咯烷基乙基、N-吗啉基乙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基、羧基甲基、羧基乙基、4-氯代-正-丁基、2-(5-(3-三氟甲基苯基)呋喃基)羰基、2-(5-(3-硝基苯基)呋喃基)羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基和2-苯并噁唑基。更优选X是NRD，其中RD选自氢、二(甲基)氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、N-吗啉基乙基、羧基乙基、羧基甲基、二(乙基)氨基乙基、N-吡咯烷基乙基和5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基。最优选X是NRD，其中RD选自氢、二(甲基)氨基乙基、N-吗啉基乙基、羧基甲基和N-吡咯烷基乙基。
优选Z选自CH2和C(O)；前提是当Z是C(O)时，则X是NH。
优选Y选自C(O)、SO2和CH2。更优选Y选自C(O)和CH2。最优选Y是C(O)。
在本发明的一个实施方案中， 选自萘基和杂芳基。优选 选自萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、2-苯并噻吩基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、4-噻唑基、2-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、3-(1，2，5-三唑基)、4-异噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基。更优选 选自萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、2-苯并噻吩基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基和2-吡啶基。最优选 选自2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-苯并噁唑基、2-噻唑基和2-吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-(二氟代)亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、吡啶基、苯基和取代的苯基；其中所述苯基取代基是1-2个独立选自以下的取代基卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基或二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基。优选R2选自苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-(二氟代)亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟代甲基-4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、4-氯代苯基、4-甲氧基羰基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)苯基和4-(N-(3-二甲基氨基)-正-丙氧基)苯基。更优选R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基。最优选R2选自3，4-亚甲二氧基苯基和2，3-二氢苯并呋喃基。
优选R4选自氢、羧基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基羰基和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基氨基羰基。更优选R4选自氢、羧基、二甲基氨基乙氧基羰基、二甲基氨基乙基氨基羰基和甲氧基羰基。最优选R4是氢。
在本发明的一个实施方案中，R3独立选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C4芳烷基、吡嗪基、吡啶基、卤素、取代的吡啶基、二甲基取代的咪唑基、苯基、苯基磺酰基和取代的苯基；其中在所述苯基上的取代基是一个或更多个独立选自以下的取代基卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、乙酰氨基、C1-C4烷基磺酰基、羧基C1-C4烷基羰基氨基、羟基C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基乙酰氨基或杂环烷基C1-C4烷氧基。优选R3独立选自氯、溴、甲基、正-丙基、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苯基磺酰基、4-羟基苯基、4-氯代苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、5-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基-4-氯代苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-硝基-4-甲基磺酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-(3-羧基-正-丙基)羰基氨基苯基、2-氯代-5-三氟甲基苯基、4-(4-羟基-正-丁基)氨基苯基、2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、4-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基、4-吡嗪基、2，3-二甲基-3H-嘧唑基、2-吡啶基和3-吡啶基。更优选R3选自溴、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、4-氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-硝基-4-氯代苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-硝基-4-甲基磺酰基苯基、4-(3-羧基-正-丙基)羰基氨基苯基、2-氯代-5-三氟甲基苯基、4-(4-羟基-正-丁基)氨基苯基、2-2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、4-吡嗪基、2-吡啶基和2，3-二甲基-3H-嘧唑-4-基。最优选R3选自叔-丁基、甲氧基、硝基、苯基、4-氯代苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-硝基-4-甲基磺酰基苯基、2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、2-吡啶基和2，3-二甲基-3H-嘧唑-4-基。
对于医学上的应用而言，本发明化合物的盐指非-毒性“药学上可接受的盐”。然而其它的盐也可以用在制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐中。所述化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，它们可以例如由所述化合物的溶液与以下药学上可接受的酸的溶液混合形成如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬酸酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。
本发明化合物的前体药物包括在本发明范围内。一般说来，这样的前体药物是所述化合物的官能衍生物，它们可以在体内容易地转变为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包括用具体公开的化合物或者用虽然不是具体公开的化合物，但给予患者后可以在体内转变为该具体的化合物来治疗所述各种疾病。例如在H.Bundgaard，Elsevier，1985编辑的“前体药物的设计”一书中，叙述了用于选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法。
当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。可以理解，所有这些异构体和它们的混合物包括在本发明的范围内。此外，一些所述化合物的晶形可以作为多晶形物存在并且也将其包括在本发明范围内。另外，一些所述化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，也将这些溶剂合物包括在本发明范围内。
作为本文所使用，除另外说明外，“卤素”将表示氯、溴、氟和碘。
当单独或作为取代基团的一部分使用时，术语“烷基”将表示具有1-10个碳原子或在该范围内任何数目的碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正-己基和2-甲基戊基。
术语“烷氧基”将表示以上所述直链或支链烷基的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。
术语“芳基”表示芳族基团如苯基、萘基等。
术语“芳烷基”表示由芳基取代的烷基。例如苄基、苯乙基等。
本文所使用的术语“杂芳基”代表含有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的稳定的5或6元单环芳族环系统；以及任何含有碳原子和1-4个独立选自N、O或S的杂原子的9或10元双环芳族环系统。所述杂芳基可以连接在任何导致稳定结构形成的杂原子或碳原子上。杂芳基的实例包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基或异喹啉基。特别优选的杂芳基包括吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
本文所使用的术语“环烷基”代表由饱和碳原子形成的稳定的3-8元单环结构。合适的实列包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“杂环烷基”代表含有碳原子和1-4个、优选1-2个独立选自N、O或S的杂原子的稳定的饱和或部分不饱和的3-8元的单环结构；以及任何稳定的饱和、部分不饱和或部分芳族的含有碳原子和1-4个独立选自N、O或S的杂原子的9-10元双环的环系统。所述杂环烷基可以连接到任何导致形成稳定结构的碳原子或杂原子上。所述杂环烷基合适的实例包括吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊环基、二噁烷基、硫代吗啉基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、2，3-二氢-呋喃并[2，3-b]吡啶基、1，2-(亚甲二氧基)环己基。特别优选的杂环烷基包括吡咯烷基、吗啉基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基。
本文所使用的符号“*”表示存在立体中心。
按照本说明书中所使用的标准命名法，首先叙述指定侧链的末端部位，然后叙述接着连接位置的相邻官能团。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基表示下式基团 规定在分子中一个具体位置上的任何取代基或变量的定义与它在那个分子的其它任何位置的定义无关。可以理解，本领域的一个普通技术人员可以选择在本发明化合物上的取代基和取代形式，以提供化学上稳定的和可以通过本领域已知的技术以及那些在本文中所叙述的方法可以容易地合成的化合物。另外规定当n或m＞1时，相应的R1或R3取代基可以相同或不同。
本文所使用的术语“性功能障碍”包括男性性功能障碍、男性勃起功能障碍、阳萎、女性性功能障碍、女性性欲障碍和与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍。
本文所使用的术语“受治疗者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人，所述动物可以是治疗的对象、观察的对象或试验的对象。
本文所使用的术语“治疗有效量”表示可以在组织系统、动物或人体内产生研究人员、兽医、医生或其它临床人员所探寻的生物学上的或医学上的应答，包括减轻所治疗疾病或病症的症状的活性化合物或药物的量。
本文所使用的术语“组合物”将包括包含一定量的特定成分的一种产物以及直接或者间接由一定量的特定成分的组合形式所形成的任何产物。
以下是在说明书中、特别是在反应和实施例中使用的缩写。Cmpd#＝化合物鉴定编号DCC ＝1，3-二环己基碳二亚胺DCM ＝二氯甲烷DDQ ＝二氯代二氰基醌DIC ＝二异丙基碳二亚胺DIPEA＝二异丙基乙胺DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亚砜dppp ＝1，3-双(二苯基膦基)丙烷EDTA ＝亚乙基二次氮基四乙酸Fmoc ＝9-芴基甲氧基羰基Fmoc-NCS ＝9-芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯HEPES＝2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]-乙基磺酸LAH ＝氢化铝锂PDE ＝磷酸二酯酶Pd2dba3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)合钯Ph ＝苯基PMSF ＝苯基甲磺酰氟PPh3＝ 三苯基膦PyBop ＝ 六氟磷酸(1-羟基-1H-苯并三唑-1-基氧基)(triazolato-O)三-1-吡咯烷基磷PyBrop ＝ 溴代-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐SNP＝ 硝普酸钠TEA＝ 三乙胺TFA＝ 三氟乙酸THF＝ 四氢呋喃TsOH ＝ 对-甲苯磺酸可以根据以下更详细描述的方法制备式(I)的化合物。
所述式(I)的化合物，其中(Y)a是C(O)，可以根据流程1中所图示的方法制备。 流程1更具体地说，使式(II)的化合物，其中X是O、S或NH，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，与式(III)的合适取代的醛在有机溶剂如DCM、THF、甲苯等中，在酸性催化剂如TFA、甲苯磺酸(tosic acid)等中反应，产生相应的式(IV)的三环化合物。
使式(IV)的化合物与合适取代的、其中A是卤素的式(V)的化合物，在碱如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、碳酸钠等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等中反应；或与合适取代的、其中A是羟基的式(V)化合物在偶合剂如DCC、DIC、PyBop、PyBrop等存在下，在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等中反应，产生相应的式(Ia)的化合物。
或者，式(I)的化合物，其中X是O、S或NH和(Y)a是C(O)，可以根据在流程2中所图示的方法制备。
流程2更具体地说，使式(II)的化合物，其中X是O、S或NH，与其中A是卤素或羟基的合适取代的式(VI)的化合物，在有机溶剂如DCM、THF、DMF等中反应，产生相应的式(VII)的化合物。
使式(VII)的化合物经用POCl3在有机溶剂如甲苯、苯等中处理，随后经用NaBH4在有机溶剂如乙醇、异丙醇等中还原，产生相应的式(IV)的化合物。
然后，使式(IV)的化合物与合适取代的式(V)的化合物反应，产生如流程1中所示的式(Ia)化合物。
式(I)的化合物，其中X是O、S或NH和(Y)a是SO2，可以根据在流程3中所图示的方法制备。 流程3因而，使合适取代的式(IV)的化合物与合适取代的、其中A是卤素或羟基的式(VIII)的化合物，一种已知或通过已知方法制备的化合物，在有机溶剂如DCM、氯仿、DMF、THF等中反应，产生式(Ib)的相应的化合物。
式(I)的化合物，其中X是O、S或NH和(Y)a是CH2，可以根据在流程4中所图示的方法制备。 流程4因而，将合适取代的式(Ia)的化合物用还原剂如LAH、乙硼烷(diboron)等，特别是LAH在有机溶剂如甲醇、THF、乙醚等中，优选在大约-20至40℃温度范围内处理，得到相应的式(Ic)化合物。
式(I)的化合物，其中(Y)a是CH2和X是NH，可以根据在流程5中所图示的方法替代制备。 流程5因而，使式(IVa)的化合物与合适取代的式(IX)的化合物，其中Q是卤素、O-甲苯磺酸根或O-甲磺酸根(mesolate)，在有机溶剂如DCM、THF等中反应，产生相应的式(Id)的化合物。
式(I)的化合物，其中X是O、S或NH和(Y)a是(Y)0(即当a是0时，Y不存在)，可以根据在流程6中所图示的方法制备。 流程6更具体地说，使式(IV)的化合物，一种已知或通过已知方法制备的化合物，与合适取代的式(X)的卤化物，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在有机溶剂如甲苯、DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮等，优选在大约80-250℃温度范围内反应，产生相应的式(Ie)的化合物。
式(D的化合物，其中X是NRD，可以根据在流程7中所图示的方法制备。 流程7因而，使式(If)的化合物与其中Z是卤素、羟基、O-甲苯磺酸根或O-甲磺酸根的式(XI)的化合物和碱如氢化钠、叔-丁醇钾等，在溶剂如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮等中反应，产生相应的式(Ig)的化合物。
式(I)的化合物，其中Z是CH-OH或C(O)，可以根据在流程8中所图示的方法制备。 流程8更具体地说，将式(If)的化合物用氧化剂如DDQ、氯醌等，在溶剂如THF、甲醇、水等中，优选在大约-78至30℃的温度范围内处理，产生相应式(Ih)和(Ii)的化合物的混合物。优选经已知的方法如重结晶、柱层析等将所述式(Ih)和(Ii)化合物分离。
可以根据流程9中所图示的方法，制备其中 是2-噻唑基的式(I)化合物。 流程9因而，使式(IVa)的合适取代的化合物与Fmoc-NCS在有机溶剂如DCM、DMF、THF等中，优选在室温下反应，产生相应的式(XII)的化合物。
使式(XII)的化合物与20％哌啶在醇如甲醇、乙醇等中反应，产生相应的式(XIII)的胺。
使式(XIII)的胺与合适取代的、式(XIV)的α-卤代甲基酮在有机溶剂或其混合物如DMF、乙醇二噁烷等存在下，在碱如TEA、DIPEA等存在下，优选在大约70℃下反应，产生相应的式(Ij)的化合物。
可以根据如流程10中所图示的方法，制备其中(Y)a是C(O)O的式(I)化合物。 流程10更具体地说，使式(IV)的化合物与合适取代的式(XV)的氯代甲酸酯或式(XVI)的酸酐在有机溶剂如DCM、DMF、THF等中反应，产生相应的式(Ik)的化合物。
可以根据流程11所图示的方法，制备其中(Y)a是C(O)-NH的式(I)的化合物。 流程11因而，使式(IV)的化合物与合适取代的式(XVII)化合物在有机溶剂如DCM、DMF、THF等中反应，产生相应的式(Im)的化合物。
当用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，通过常规技术如制备层析法可以将这些异构体分离。所述化合物可以制备成外消旋形式，或者通过对映选择性合成或通过拆分可以制备单一的对映体。可以将所述化合物，例如通过标准技术如通过与旋光酸如(-)-二-对-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-1-酒石酸形成盐，随后经分级结晶和游离碱的再生作用，拆分成其组成的对映异构体。也可以通过形成非对映异构体酯或酰胺，随后经层析分离并除去手性助剂，将所述化合物拆分。或者，所述化合物可以使用手性HPLC柱拆分。
在制备本发明化合物的任何方法中，保护在任何有关分子上敏感或易起反应的基团是必需的和/或所要求的。可以借助一些常规的保护基团如那些在J.F.W.McOmie，编辑的Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press 1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所叙述的基团完成保护。可以在方便的随后的阶段，使用本领域已知的方法除去这些保护基团。
所述化合物的治疗性功能障碍的效用可以根据在本文实施例10、11和12中所述的方法确定。
因此，本发明提供在需要此治疗的受治疗者中治疗性功能障碍的方法，所述方法包括给予治疗性功能障碍有效量的任何本文中所述的化合物。可以通过任何常规的给药途径包括、但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮内和胃肠外给予患者所述化合物。有效治疗性功能障碍的化合物的量在受治疗者每公斤体重0.1mg和20mg之间。
本发明也提供含有一种或更多种本发明化合物与药学上可接受的载体联合的药用组合物。优选这些组合物是用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入给药的单位剂量形式如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂。另一方面，也可以以适合每周一次或每月一次给药的形式提供所述组合物，例如活性化合物的可溶性盐如癸酸盐适合提供长效(depot)制剂用于肌内注射。对于制备固体组合物如片剂，可将主要活性成分与药学上的载体例如常规片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇糖、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及其它药学上的稀释剂如水混合，形成含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体药用组合物。当提到这些均匀的预制组合物时，意味着所述活性成分可以均匀地分配到全部组合物中以致该组合物可以容易地再细分成相等的有效剂量形式如片剂、丸剂和胶囊。然后将所述固体预制组合物细分为含有从1mg到大约1000mg本发明活性成分的以上所述类型的单位剂量形式。新的组合物的片剂或丸剂可以被包衣或另外组合形成具有延长作用优势的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以含有内剂量和外剂量成分，后者以被膜的形式包裹在前者外面。所述两种成分可以由肠衣层分开其可以防止在胃中崩解并使内成分完整进入到十二指肠或使其缓释。许多物质可以用作这样的肠衣或包衣，这样的物质包括一些具有这些物质如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素的聚合酸。
液体形式，其中可以掺入本发明新的组合物用于口服或注射给药，包括水溶液、适当增味的糖浆、水或油性悬浮剂和含有可食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似药用的赋形剂的增味乳剂。用于水性悬浮液的合适的分散或悬浮剂包括合成和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在本发明中所述的治疗性功能障碍、特别是男性勃起功能障碍(ED)的方法也可以使用含有任何本文中所定义化合物和药学上可接受的载体的药用组合物进行。该药用组合物可以含有大约1mg和1000mg、优选大约10-500mg化合物，并且可以组合成任何适合所选择的给药方法的形式。载体包括必需的和惰性药用赋形剂，包括、但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、增味剂、甜味剂、防腐剂、干燥剂和涂层。适合口服给药的组合物包括固体形式如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(每一种包括即刻释放、定时释放的持续释放剂型)、颗粒剂和粉剂；液体形式如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。
本发明的化合物可以便利地以单一日剂量形式给药，或总日剂量可以分为每天两次、三次或四次给药。另外，本发明的化合物可以通过那些本领域技术人员已知的局部使用的合适的鼻内载体，或通过透皮皮贴剂以鼻内形式给药。对于以透皮传递系统的形式给药，当然在整个给药方案中，所述剂量给药是连续的而不是间歇性的。
举例来说，以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物成分可以与口服、非毒性药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。然而当需要或必须时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到所述混合物中。合适的粘合剂包括、但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬酯酸钠、硬酯酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、但不限于淀粉、甲基纤维素、琼酯、皂土、黄原胶等。
所述液体形式可以包括合适矫味的悬浮或分散剂如合成和天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于胃肠外给药，要求是无菌悬浮液和溶液。当需要静脉给药时使用等渗制剂，它们一般含有合适的防腐剂。
本发明的化合物也可以以脂质体传递药物系统的形式给药，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂胺或卵磷酯形成。
本发明的化合物也可以通过使用单克隆抗体作为所述化合物分子偶联的专用载体传递。本发明的化合物也可以与作为靶向药载体的可溶性聚合体偶合。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚体、多羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、多羟基乙基天冬酰胺二酚或由棕榈酰残基取代的多乙基-烯氧化多熔素。另外，本发明的化合物可以偶合成一类可生物降解的聚合物用于实现控制药物释放，例如聚乳酸、聚ε己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和水凝胶类的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明的化合物可以以任何上述组合物形式并根据在本领域中每次治疗性功能障碍、尤其是男性勃起功能障碍(ED)所需要制定的给药方案给药。
所述产物的日剂量可以从每个成人每天1-1,000mg的大范围内变化。对于口服给药，片剂形式优选提供的组合物含有5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg的活性成分，作为对于所治疗患者控制症状的剂量。所述药物的有效剂量是通常每天给予从大约每公斤体重0.1mg到大约20mg的剂量水平。优选每天从大约每公斤体重0.2mg到大约10mg，并特别优选每天从大约每公斤体重0.5mg到大约10mg。可以以每天1-4次的方案给予所述化合物。
给药的最佳剂量可以容易地由那些本领域的技术人员、并根据所使用的特殊化合物、给药方式、制剂的浓度、给药的方法和疾病状况的进展的变化决定。另外，所治疗患者的特殊因素包括患者的年龄、体重、饮食和给药的时间因素也导致调整剂量的需要。
提出以下的实施例以便有助于理解本发明，并且不打算以及不应该以任何方式对于此后的权利要求书中概括的本发明构成限制。
除了另外指出外，1H NMRs是在BrukerAC-300仪器上进行的。
实施例11-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟代甲基苯基)呋喃甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#58)向5-(3-三氟代甲基苯基)糠酸(256mg，1mmol)的DCM(20mL，无水)悬浮液中加入草酰氯(165mg，1.3mmol)，随后加入两滴DMF。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(292mg，1mmol)(根据WO 97/43287，中间体7，第24页中所公开的方法制备)和三乙胺(0.4mL)的DCM(10mL，无水)溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时，分别用NaHCO3水溶液、盐水(2x)、1N HCl和盐水(2x)顺序洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂后得到白色固体。
mp126-129℃MS(m/z)531(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ2.96(d，J＝8Hz，1H)，3.24(m，1H)，3.56(m，1H)，4.60(d，J＝8Hz，1H)，5.90(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.83-6.99(m，4H)，7.13-7.34(m，4H)，7.55(m，3H)，7.87(d，J＝7Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.23(s，1H)；
实施例29-[2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟代甲基苯基)呋喃甲酰基]-2，3，4-三氢-1H-β-咔啉(#75)在室温下，向1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟代甲基苯基)呋喃甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(如实施例1中所制备)(600mg，1.14mmol)的DMF(15mL，无水)溶液中加入氢化钠(60％，105mg，2.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入N-氯代乙基吡咯烷盐酸盐(214mg，1.26mmol)和15-冠醚-5(1滴)。将该混合物在室温下搅拌16小时，用NH4Cl猝灭，用乙酸乙酯萃取并用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，将残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)纯化，得到白色固体。
MS(m/z)628(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ1.26(m，4H)，2.64(m，4H)，2.89(m，2H)，3.05(d，J＝8Hz，1H)，3.28(t，J＝8Hz，1H)，3.59(t，J＝8Hz，1H)，3.96(m，1H)，4.16(m，1H)，4.58(d，J＝8Hz，1H)，5.96(s，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.84(m，2H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.29(m，4H)，7.43(s，1H)，7.59(m，3H)，7.89(d，J＝7Hz，1H)，7.96(s，1H)通过将1.0当量的甲磺酸加入到标题化合物的DCM溶液中制备相应甲磺酸的盐，产生用于生物试验的产物。
mp122-124℃。
实施例31-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#7)将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(3.73g，12.8mmol)(根据WO 97/43287，中间体7，第24页中所公开的方法制备)和2-氯代-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶(1.6g，6.4mmol)的DMF(50mL，无水)溶液在120℃、搅拌下加热16小时。将反应混合物用NH4Cl猝灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水(2x)洗涤有机层并用MgSO4干燥。柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)得到白色固体。
mp173-175℃MS(m/z)507(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.91(d，J＝9Hz，1H)，3.02(td，J＝9，1Hz，1H)，3.39(td，J＝9，1Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，5.02(d，J＝9，1Hz，1H)，5.92(s，2H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，6.87-7.03(m，4H).7.11-7.17(m，3H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.56(s，2H)实施例41-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-9-二甲基氨基乙基-2，3，4-三氢-1H-β-咔啉(#5)根据实施例2中所示的方法，使1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(如实施例3所制备)(1.0g，1.97mmol)、2-氯代-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(0.342g，2.37mmol)、氢化钠(60％，0.190g，4.74mmol)和15-冠醚-5反应，得到产物为浅黄色固体(硅胶柱层析后，用乙酸乙酯洗脱)。
MS(m/z)578(MH+)；1H-NMR(CDCl3)δ2.21(s，6H)，2.22(m，1H)，2.61(m，1H)，2.89(dd，J＝13，4Hz，1H)，3.03(td，J＝13，4Hz，1H)，3.35(td，J＝13，4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.06(m，1H)，4.96(dd，J＝13，4Hz，1H)，5.93(s，2H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，6.83(d，1H)，6.85-6.98(m，4H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，8.56(s，2H)
实施例51-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-4-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#157)和1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-4-羟基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#158)在-78℃下，向DDQ(113.5mg，0.5mmol)和1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(如实施例3所制备)(51mg，0.1mmol)的混合物中加入THF∶水(9∶1)的混合溶液。将该混合物在0℃下搅拌并经15小时加温至室温。柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，分别得到所述氧代-和羟基-衍生物，为白色固体。
#157MS(m/z)521(MH+)，519(M-1)1H NMR(CDCl3)δ3.90(d，J＝18Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，5.43(d，J＝18Hz，1H)，5.84(s，2H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.88-7.00(m，4H)，7.29-7.43(m，3H)，7.53(s，1H)，8.25(m，1H)，8.51(s，2H)；9.55(s，1H)#158MS(m/z)523(MH+)，521(M-1)1H NMR(CDCl3)δ3.30(t，J＝6Hz，1H)，3.69(d，J＝6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，5.97(s，2H)，6.11(s，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.93-7.05(m，4H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.40(t，J＝6Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，8.43(s，2H)9.15(s，1H)实施例61-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#169)A.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(芴基甲基氧基羰基)氨基硫羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(2.66g，9.08mmol)(根据WO 97/43287，中间体7，第24页中所公开的方法制备)和Fmoc-异硫氰酸酯(2.82g，10.14mmol)的混合物溶于干燥二氯甲烷(50mL)中。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空下浓缩。经快速层析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到保护的硫脲为浅黄色固体。
MS(m/z)574(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.1，6.9Hz，1H)，3.56(dt，J＝12.9，5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.90(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.11-7.78(一组m，17H)B.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(氨基硫羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉将来自部分A的保护的硫脲(4.78g，8.33mmol)的20％(v/v)哌啶的甲醇溶液中的溶液加热至回流5小时。将该混合物在真空下浓缩得到粗制残余物，将残余物经快速层析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到黄色固体。
MS(m/z)352(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.69-2.87(一组m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，J＝3.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.11(一组m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(br s，3H)，11.06(s，1H)C.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧苯基)噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#169)向来自部分B的硫脲(223mg，0.63mmol)的1∶1二噁烷∶乙醇混合物(5mL)的溶液中加入4-甲氧基苯基-2’-溴代苯乙酮(175mg，0.76mmol)和三乙胺(0.40mL)。将该混合物加热至70℃3小时，冷却至室温并在旋转蒸发器中浓缩。将残余物经快速层析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色固体。
MS(m/z)482(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86-3.07(一组m，2H)，3.61-3.71(m，1H)，3.78(s，3H)，3.91-4.02(m，1H)，5.99(d，J＝3.3Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.80-7.11(一组m，8H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，10.93(s，1H)实施例71-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-苯基噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#170)A.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(芴基甲氧基羰基)氨基硫羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(2.66g，9.08mmol)(根据WO 97/43287，中间体7，第24页中所公开的方法制备)和Fmoc-异硫氰酸酯(2.82g，10.14mmol)的混合物溶于干燥二氯甲烷(50mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空下浓缩。经快速层析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到保护的硫脲，为浅黄色固体。
MS(m/z)574(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.86(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.1，6.9Hz，1H)，3.56(dt，J＝12.9，5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.90(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.11-7.78(一组m，17H)B.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(氨基硫羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉将来自部分A的保护的硫脲(4.78g，8.33mmol)的20％(v/v)哌啶的甲醇溶液中的溶液加热至回流5小时。将该混合物在真空下浓缩得到粗制残余物，将残余物经快速层析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到黄色固体。
MS(m/z)352(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.69-2.87(一组m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，J＝3.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.11(一组m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(br s，3H)，11.06(s，1H)C.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-苯基噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#170)向来自部分B的硫脲(227mg，0.65mmol)的溶液中加入β-溴代苯乙酮(159mg，0.80mmol)和三乙胺(0.40mL)。将该混合物加热至70℃3小时，冷却至室温并在旋转蒸发器中浓缩。将残余物经快速层析(SiO2，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到浅黄色固体。
MS(m/z)452(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ2.87-3.06(一组m，2H)，3.63-3.73(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，5.99(d，J＝3.3Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.81-7.11(一组m，5H)，7.25-7.69(一组m，6H)，7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，10.95(s，1H)实施例81-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#190)将2-(5-溴代-2-嘧啶基)-1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(0.45g，1.00mmol)、1，2-二甲基-1H-咪唑(0.18g，1.87mmol)、Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)、PPh3(26mg，0.1mmol)和K2CO3(0.28g，2mmol)在3.5mL DMF中，于140℃下搅拌14小时。将该混合物倒入10％NaOH水溶液(50mL)中。将得到的溶液用CH2Cl2(3×50mL)萃取并经Na2SO4干燥。经制备性TLC纯化，得到标题产物，为黄色粉末。
1H-NMR 300MHz(CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，2.90(m，2H)，3.10(t，2H，J＝8.8Hz)，3.35(m，1H)，4.52(t，2H，J＝8.8Hz)，4.91(m，1H)，6.68-7.61(m，10H)MS(m/z)463(MH+)，461(MH-)
实施例92-[2，3’]联吡啶-6’-基-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(#191)A.2-(5-溴代-吡啶-2-基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉将1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(11.6g，40mmol)、2，5-二溴吡啶(10.42g，44mmol)、Pd2dba3(1.465g，1.6mmol)、dppp(1.32g，3.2mmol)和NaOtBu(5.38g，56mmol)在60mL DMF中，于80℃下搅拌3天。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2洗涤。然后将该反应混合物浓缩，将粗制混合物上样到Foxy柱(110g硅胶)上并用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱。在试验管中结晶出产物。将该产物浓缩，然后从THF中重结晶，得到所述产物，为黄色晶体。
1H-NMR 400MHz(THF-d8)δ0.91(m，1H)，1.15(m，1H)，1.25(t，2H，J＝9.5Hz)，1.60(m，1H)，2.31(m，1H)，2.60(t，2H，J＝9.5Hz)，4.75(d，1H，J＝7.6Hz)，5.02(d，1H，J＝7.6Hz)，5.10-5.28(m，4H)，5.380(m，2H)，5.58(m，1H)，5.72(m，1H)，6.28(s，1H)，8.12(s，1H)MS(m/z)446，448(MH+)，444，446(MH-)B.2-[2，3’]联吡啶-6’-基-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉将来自以上步骤A的产物(0.4g，0.896mmol)、2-叔丁基锡烷基-吡啶(0.8g，2.17mmol)和Pd(PPh3)4(0.12g，0.104mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中，于88℃下搅拌24小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤，然后浓缩至小体积。经制备性TLC(3∶7乙酸乙酯/己烷；然后5％CH3OH/CH2Cl2)处理，得到所述产物为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.82(m，1H)，3.10(m，3H)，3.58(m，1H)，4.31(m，1H)，4.53(t，2H，J＝9.5Hz)，6.71(d，1H，J＝7.6Hz)，6.85(d，1H，J＝7.6Hz)MS(m/z)445(MH+)，443(MH-)根据本文所述的方法，制备表1-6中所列出的化合物。表1
表2
表3
表4
表5
实施例10体外试验环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)测试PDEV分离根据Boolell等(Boolell，M.，Allen，M.J.Ballard，S.A.，Gelo-Attee，S.，Muirhead，G.J.，Naylor，A.M.，Osterloh，I.H.，和Gingell，C)在International Journal of impotence Research 1996 8，47-52中所述的方法，用微量修饰作用，将PDEV从兔和人组织中分离。
简单地说，将兔或人组织在冰冷的含有20mM HEPES(pH7.2)、0.25M蔗糖、1mM EDTA和1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的缓冲液中均化。将所述匀浆在4℃、100,000g下离心60分钟。将上清液通过0.2μM滤器过滤并上样到Pharmacia Mono Q阴离子交换柱(1ml床体积)上，该柱体用20mM HEPES、1mM EDTA和0.5mM PMSF平衡。洗涤出非结合蛋白质后，将酶用线性梯度的100-600mM NaCl的上述缓冲液(总量35-50ml，根据组织，来自骨骼肌、阴茎海绵体、视网膜、心脏和血小板的酶分别用35、40、45、50和50ml洗脱)洗脱。将该柱体在1ml/min流速下运转并收集1ml流分。分别汇合含有多种PDE活性的流分并用于以后的研究中。PDEV抑制作用的测定如下所述，根据Thompson和Appleman在Biochemistry 1971 10，311-316中所述的方法，用微量修饰作用进行PDE的测试。
将试样上样到96孔格式板中。在5mM MgCl2、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、1μM cGMP或cAMP、0.1μCi[3H]-cGMP或[3H]-cAMP和2-10μl柱洗脱液中测试酶。所述试样的总体积为100μl。将该反应混合物在30℃下温育30分钟。经煮沸1分钟使所述反应停止，然后在冰上冷却。通过加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagushannah)，将得到的[3H]5’-单核苷酸进一步转变为未负载的[3H]-核苷并在30℃下温育10分钟。通过加入1ml Bio-Rad AG1-X2树脂浆(1∶3)使该反应停止。经树脂结合所有负载的核苷酸以及离心后仅有未负载的[3H]-核苷保留在上清液中。分成200μl的等分试样并经液体闪烁计数。PDE活性表示为水解的pmol环核苷酸/min/ml的酶制剂。
在具有10％DMSO的终浓度的测试缓冲液中进行抑制剂研究。在这些条件下，产物的水解以线性方式随时间和酶的浓度而增加。
实施例11在体外对于磷酸二酯酶抑制剂Ki的测定将试样上样到96孔格式板中。在5mM MgCl2、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、30nM3H-cGMP和各种浓度的试验化合物中测试磷酸二酯酶。在每个反应中所使用的酶的量为使得低于15％的初始底物在测试期间被转化所需的量。对于所有测定，将试验化合物溶解并稀释在100％DMSO(2％DMSO于试样中)中。所述试样的总体积为100μl。将该反应混合物在30℃下温育90分钟。经煮沸1分钟使该反应停止，然后立即转移到冰浴中冷却。然后向每一孔中加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagus hannah)并在30℃下温育10分钟。经加入1ml Bio-Rad AG1-X2树脂浆(1∶3)使该反应停止。分成200μl的等分试样并经液体闪烁计数。
计算对于每一个试验化合物浓度的最大底物转化(即在不存在抑制剂的情况下，经酶的转化)的％抑制率。使用GraphPad Prism’s非线性回归分析(S形剂量反应线)，绘制所述％抑制率对于试验化合物浓度的log值的曲线，以便确定IC50。在所述酶的底物浓度＜＜Km(Km＝底物浓度，在此浓度下达到所述酶的最大反应速率的一半)情况下，Ki相等于IC50值。
表6-7中叙述了对于本发明的代表化合物的质谱和PDEV抑制活性。抑制数据表示为IC50(μM)、所给予的试验化合物浓度的百分抑制率或Ki值。
表6
表7
a使用人组织所测试的化合物。
实施例12体内试验根据Carter等(Carter，A.J.，Ballard，S.A.，和Naylor，A.M.)在TheJournal ofUrology 1998，160，242-246中公开的方法，测试本发明的化合物在体内的效果。
实施例13作为口服组合物的特殊实施方案，100mg实施例7的化合物与足够细分的乳糖配制，以提供总量为580-590mg填充到0号硬明胶胶囊中。
在以上详细阐述本发明的原理的同时，为了说明目的提供了实施例，可以理解，本发明的实施包括所有以下权利要求及其等价物范围内常见的改变、修正和/或改进。
权利要求
1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐 其中R1独立选自卤素、硝基、羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-O-RA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NC(O)-RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2、任选由1-3个RB取代的苯基和任选由1-3个RB取代的杂芳基；其中每一个RA独立选自C1-C8烷基、任选由1-3个RB取代的芳基、任选由1-3个RB取代的C1-C8芳烷基和任选由1-3个RB取代的杂芳基；其中每一个RB独立选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、羧基C1-C8烷基、C1-C8烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、乙酰氨基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷氧基、二(C1-C8烷基)氨基乙酰基C1-C8烷基、二(C1-C8烷基)氨基乙酰氨基、羧基C1-C8烷基羰基氨基、羟基C1-C8烷基氨基、NHRA、N(RA)2和杂环烷基C1-C8烷氧基；n是0-4的一个整数；X选自O、S和NRD；其中RD选自氢、羟基、-ORA、C1-C8烷基，其中所述烷基任选由1-3个独立选自卤素、羧基、氨基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基、C1-C8烷氧基羰基、杂芳基或杂环烷基的取代基取代、杂芳基和杂芳基羰基，其中所述杂芳基可以任选由苯基或取代的苯基取代，其中所述苯基取代基是1-3个RB；R2选自任选由1-3个RC取代的C5-C10烷基、任选由1-3个RB取代的芳基、任选由1-3个RB取代的杂芳基和任选由1-3个RB取代的杂环烷基；其中每个RC独立选自卤素、羟基、硝基、NH2、NHRA和N(RA)2；Z选自CH2、CHOH和C(O)；前提是当Z是CHOH或C(O)时，则X是NH；R4选自氢、羟基、羧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、二(C1-C8烷基)氨基烷氧基羰基、二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基氨基羰基和-CORF；其中RF选自C1-C8烷基、NH2、NHRA、NRA2、-C1-C8烷基-NH2、-C1-C8烷基-NHRA、-C1-C8烷基-NRA2和-NH-C1-C8烷基-NRA2；a是0-1的一个整数；Y选自CH2、C(O)、C(O)O、C(O)-NH和SO2； 选自萘基、杂芳基和杂环烷基；m是0-2的一个整数；R3独立选自卤素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、任选由1-3个RB取代的苯基、苯基磺酰基、萘基、C1-C8芳烷基、任选由1-3个RB取代的杂芳基、NH2、NHRA和N(RA)2；前提是当 是2-呋喃基或2-噻吩基时，则m是1-2的一个整数。
2.权利要求1的化合物及其药学上可以接受的盐，其中n是0；X选自S或NRD，其中RD选自氢、卤C1-C6烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基C1-C4烷基、杂环烷基C1-C4烷基、羧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基和杂芳基羰基；其中所述杂芳基进一步任选由苯基或取代的苯基取代，其中所述在苯基上的取代基是1-2个独立选自RB的取代基；其中每一个RB独立选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基和二(C1-C4烷基)氨基；R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-(二氟代)亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、吡啶基、苯基和取代的苯基；其中所述苯基取代基是1-2个独立选自以下的取代基卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基或二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基；R4选自氢、羧基、C1-C4烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基羰基和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基氨基羰基；Y选自C(O)、SO2和CH2； 选自萘基和杂芳基；R3独立选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C4芳烷基、吡嗪基、吡啶基、卤素、取代的吡啶基、二甲基取代的咪唑基、苯基、苯基磺酰基和取代的苯基；其中在所述苯基上的取代基是一个或更多个独立选自以下的取代基卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、乙酰氨基、C1-C4烷基磺酰基、羧基C1-C4烷基羰基氨基、羟基C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基乙酰氨基或杂环烷基C1-C4烷氧基；前提是当 是2-呋喃基或2-噻吩基时，则m是1-2的一个整数。
3.权利要求2的化合物及其药学上可以接受的盐，其中X选自S或NRD，其中RD选自氢、二(甲基)氨基乙基、二(甲基)氨基-正-丙基、二(乙基)氨基乙基、二(乙基)氨基-正-丁基、N-吡咯烷基乙基、N-吗啉基乙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基、羧基甲基、羧基乙基、4-氯代-正-丁基、2-(5-(3-三氟甲基苯基)呋喃基)羰基、2-(5-(3-硝基苯基)呋喃基)羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基和2-苯并噁唑基；R2选自苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-(二氟代)亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氟代甲基-4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、4-氯代苯基、4-甲氧基羰基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)苯基和4-(N-(3-二甲基氨基)-正-丙氧基)苯基；R4选自氢、羧基、二甲基氨基乙氧基羰基、二甲基氨基乙基氨基羰基和甲氧基羰基； 选自萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、2-苯并噻吩基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、4-噻唑基、2-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、3-(1，2，5-三唑基)、4-异噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基；R3独立选自氯、溴、甲基、正-丙基、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苯基磺酰基、4-羟基苯基、4-氯代苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、5-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基-4-氯代苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-硝基-4-甲基磺酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-(3-羧基-正-丙基)羰基氨基苯基、2-氯代-5-三氟甲基苯基、4-(4-羟基-正-丁基)氨基苯基、2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、4-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]苯基、4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基、4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基、4-吡嗪基、2，3-二甲基-3H-嘧唑基、2-吡啶基和3-吡啶基；前提是当 是2-呋喃基或2-噻吩基时，则m是1-2的一个整数。
4.权利要求3的化合物及其药学上可以接受的盐，其中X是NRD，其中RD选自氢、二(甲基)氨基乙基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、N-吗啉基乙基、羧基乙基、羧基甲基、二(乙基)氨基乙基、N-吡咯烷基乙基和5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基；R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基；R4是氢；Y选自C(O)和CH2； 选自萘基、2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、2-苯并噻吩基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基和2-吡啶基；m是0-1的一个整数；R3选自溴、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、苯基、4-氯代苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-硝基-4-氯代苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-硝基-4-甲基磺酰基苯基、4-(3-羧基-正-丙基)羰基氨基苯基、2-氯代-5-三氟甲基苯基、4-(4-羟基-正-丁基)氨基苯基、2-2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、4-吡嗪基、2-吡啶基和2，3-二甲基-3H-嘧唑-4-基；前提是当 是2-呋喃基或2-噻吩基时，则m是1。
5.权利要求4的化合物及其药学上可以接受的盐，其中X是NRD，其中RD选自氢、二(甲基)氨基乙基、N-吗啉基乙基、羧基甲基和N-吡咯烷基乙基；R2选自3，4-亚甲二氧基苯基和2，3-二氢苯并呋喃基；Z选自CH2和C(O)；前提是当Z是C(O)时，则X是NH；Y是C(O)； 选自2-嘧啶基、2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-苯并噁唑基、2-噻唑基和2-吡啶基；R3选自叔-丁基、甲氧基、硝基、苯基、4-氯代苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-硝基-4-甲基磺酰基苯基、2-(二甲基氨基)乙酰氨基苯基、2-吡啶基和2，3-二甲基-3H-嘧唑-4-基；前提是当 是2-呋喃基时，则m是1。
6.一种权利要求3的化合物，它选自1. 1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[(5-苯基-2-呋喃基)羰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉；2. 1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-9-二(甲基)氨基乙基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉；3. 1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-嘧啶基]-1，2，3，9-四氢-4-氧代-4H-β-咔啉；4. 1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲基苯基)-2-嘧啶基]-1，2，3，9-四氢-4-氧代-4H-β-咔啉；5. 1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基]-1，2，3，4-四氢-4-氧代-4H-β-咔啉；6. 1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉；7. 1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-苯基-2-噻唑基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉；8. 2-[2，3’]联吡啶-6’-基-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉；9. 1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2，3-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉；及其药学上可接受的盐。
7.一种药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
8.一种药用组合物，它是通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合制备的。
9.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
10.一种在需要此治疗的受治疗者中治疗性功能障碍的方法，该方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.权利要求10的治疗性功能障碍的方法，其中所述性功能障碍是男性勃起功能障碍。
12.权利要求10的方法，其中所述性功能障碍选自男性性功能障碍、男性勃起功能障碍、阳萎、女性性功能障碍、女性性欲障碍和与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍。
13.一种在需要此治疗的男性受治疗者中增加阴茎组织中cGMP浓度的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1的化合物。
14.一种治疗需要此治疗的受治疗者的选自以下的疾病的方法，所述疾病包括男性勃起功能障碍(ED)、阳萎、女性性欲功能障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍、早产、痛经、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高压症、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症，该方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)的β－咔啉衍生物，其中所有变量如在说明书中所述，其用于作为磷酸二酯酶抑制剂。本发明还涉及所述衍生物用于治疗与PDE有关的疾病和病症如勃起功能障碍的用途。
文档编号A61P11/06GK1446217SQ01812843
公开日2003年10月1日 申请日期2001年5月3日 优先权日2000年5月17日
发明者Z·隋, M·J·马切拉 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司