具有药用活性的哌啶衍生物,尤其可作为趋化因子受体活性的调节剂的制作方法

专利名称：具有药用活性的哌啶衍生物,尤其可作为趋化因子受体活性的调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药用活性的杂环衍生物、制备这些衍生物的方法、含有这些衍生物的药用组合物以及这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
具有药用活性的哌啶衍生物公开在EP-A1-1013276、WO00/08013、WO99/38514和WO99/04794中。
趋化因子是由各种细胞释放的将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位的趋化细胞因子，还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。在各种疾病和病症(包括哮喘和变应性疾病以及自身免疫病理学(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化)的免疫和炎性反应中，趋化因子起着重要作用。这些小的分泌性分子是特征为保守的四个半胱氨酸的基元的8-14kDa蛋白质的一个日益增长的超家族。可将这个趋化因子超家族分为呈现特征结构基元的主要两组，即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入一个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种有效化学引诱物和活化剂，如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、eotaxin和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所以这些受体代表药物研制的好的靶向。
CCR5受体在T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它类型的细胞中表达。这些细胞对几种趋化因子，主要为“调节活化、正常T细胞表达和分泌的”(RANTES)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1a和MIP-1b以及单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)进行检测并产生响应。
这导致免疫系统的细胞补充至疾病部位。在许多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接对组织造成损伤。因此，抑制这些细胞的补充对于多种疾病是有益的。
CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体，使得这些病毒可进入细胞中。采用CCR5拮抗剂阻断这些受体或用CCR5激动剂诱导这些受体内化，可保护这些细胞不受病毒感染。
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基，各自任选被一个或多个以下基团取代卤基、羟基、氰基、硝基、C3-7环烷基、NR8R9、C(O)R10、NR13C(O)R14、C(O)NR17R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)nR22、C1-6烷氧基(其本身任选被杂环基或C(O)NR23R24取代)、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳基氧基；R2为氢、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；R3为C1-8烷基、C2-8链烯基、NR45R46、C2-8炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；R46为C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；其中R2、R3和R46、以及R1的杂环基、芳基和杂芳基部分各自任选被一个或多个以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、S(O)qR25、OC(O)NR26R27、NR28R29、NR30C(O)R30、NR32C(O)NR33R34、S(O)2NR35R36、NR37S(O)2R38、C(O)NR39R40、C(O)R41、CO2R42、NR43CO2R44、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中的任一个任选被以下基团取代卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R1、R2和R3的C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分另外还任选被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基(C1-6)烷基取代；R4、R5、R6和R7各自独立为氢、C1-6烷基{任选被以下基团取代卤基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH2、CO2H、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、杂环基或C(O)(杂环基)}、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)或C(O)(杂环基)；或R4、R5、R6和R7中的两个可相互连接，并与它们连接的环一起形成双环体系；或R4、R5、R6和R7中的两个可形成桥环键(由此导致形成不饱和的环体系)；X为C(O)、S(O)2、C(O)C(O)、键或C(O)C(O)NR47；k、m、n、p和q独立为0、1或2；R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立为C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团任选被卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、NHC(O)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)2NHCH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；并且R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44还可为氢；R8、R9、R10、R13、R14、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R45和R47独立为氢、烷基{任选被卤基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基或苯基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代}、苯基(其本身任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂芳基(其本身任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；R22为烷基{任选被卤基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基或苯基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代}、苯基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)或杂芳基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；以下取代基对R8和R9、R13和R14、R17和R18、R20和R21、R23和R24、R26和R27、R28和R29、R30和R31、R32和R33或R34、R33和R34、R35和R36、R37和R38、R39和R40以及R43和R44可独立连接成环，这样的环还可含有氧、硫或氮原子；其中对于前述具有-N(H)-环部分的杂环基团来说，所述-N(H)-部分可任选被C1-4烷基(其本身任选被羟基取代)、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基)取代；环上的氮和/或硫原子任选被氧化成N-氧化物和/或S氧化物；前述杂芳基或杂环基环为C-或可能时为N-连接。
本发明的某种化合物可以不同的异构体形式(如对映异构体、非对映异构体、立体异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有的这些异构体及其所有比例的混合物。
适当的盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明化合物可作为溶剂合物(如水合物)存在，本发明包括所有的这些溶剂合物。
烷基基团和部分是直链或支链的，为例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
链烯基和炔基基团和部分为例如乙烯基、烯丙基或炔丙基。
环烷基为单、二或三环结构，例如环丙基、环戊基、环己基或金刚烷基(adamantyl)。
环烯基包括一个双键，为例如环戊烯基或环己烯基。
酰基为例如被C1-6烷基取代或任选被苯基取代的羰基。
杂环基是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族5或6元环。杂环基为例如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或四氢呋喃基。
杂芳基是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5或6元环。杂芳基为例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氮杂萘基、2，3-二氢化茚基、噁二唑基或苯并噻唑基。
芳基为碳环芳环体系(如苯基或萘基)。
芳基烷基为例如苄基、1-(苯基)乙基或2-(苯基)乙基。
杂芳基烷基为例如吡啶基甲基，嘧啶基甲基或2-(吡啶基)乙基。
当R39和R40连接成环时，该环为例如哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基环。
本发明一方面提供式(I)的化合物，其中X为C(O)、S(O)2或键。在另一方面X为C(O)。
本发明另一方面提供式(I)的化合物，其中m和p均为1。
本发明还一方面提供式(I)的化合物，其中R4、R5、R6和R7均为氢。
本发明再一方面提供式(I)的化合物，其中R2为氢、C1-4烷基(任选被C3-6环烷基或苯基取代)、C3-4链烯基或C3-4炔基。另一方面R2为氢。
本发明还一方面提供式(I)的化合物，其中R2为甲基、乙基、烯丙基、环丙基或炔丙基。
本发明还一方面提供式(I)的化合物，其中R2为甲基、乙基或烯丙基。
本发明再一方面提供式(I)的化合物，其中R2为C3-8链烯基(如烯丙基)或C3-7环烷基(如环丙基)。
在另一方面X为C(O)。
再有一方面R3为NR45R46、芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；R45为氢或C1-6烷基；R46为芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；其中R3和R46的芳基和杂芳基独立被S(O)qR25、OC(O)NR26R27、NR32C(O)NR33R34或C(O)R41取代，并任选还被一个或多个以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、S(O)qR25、OC(O)NR26R27、NR28R29、NR30C(O)R31、NR32C(O)NR33R34、S(O)2NR35R36、NR37S(O)2R38、C(O)NR39R40、C(O)R41、CO2R42、NR43CO2R44、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中的任一个任选被以下基团取代卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；其中q、k、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44如上定义。
再有一方面R3为NR45R46、苯基、杂芳基、苯基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；R45为氢或C1-6烷基；R46为苯基、杂芳基、苯基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；其中R3和R46的苯基和杂芳基被S(O)2R25、OC(O)NR26R27、NR32C(O)NR33R34或C(O)R41取代，并任选还被一个或多个以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、S(O)2R25、OC(O)NR26R27、NR28R29、NR30C(O)R31、NR32C(O)NR33R34、S(O)2NR35R36、NR37S(O)2R38、C(O)NR39R40、C(O)R41、CO2R42、NR43CO2R44、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；其中R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44如上定义。
再有一方面R3为NR45R46、苯基、杂芳基、苯基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；R45为氢或C1-6烷基；R46为苯基、杂芳基、苯基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；其中R3和R46的苯基和杂芳基被S(O)2R25取代，并任选还被一个或多个以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；其中R25为C1-6烷基。
在另一方面，R3为NR45R46、苯基或苯基CH2；R45为氢或C1-2烷基；R46为苯基或苯基CH2；其中R3和R46的苯基被S(O)2R25单取代；其中R25为C1-6烷基(例如甲基)。
在另一方面，R3为苯基或苯基CH2；其中所述苯基被S(O)2R25单取代(如在4位取代)；其中R25为C1-6烷基(例如甲基)。
再有一方面R3为NR45R46、苯基、杂芳基、苯基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；R45为氢或C1-6烷基；R46为苯基、杂芳基、苯基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；其中R3和R46的苯基和杂芳基被S(O)2NR35R36取代，并任选还被一个或多个以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；其中R35和R36独立为氢、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选被以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、NHC(O)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)2NHCH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3。
而在另一方面，R3为NR45R46、苯基或苯基CH2；R45为氢或C1-2烷基；R46为苯基或苯基CH2；其中R3和R46的苯基被S(O)2NR35R36单取代；其中R35和R36独立为氢、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选被以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、NHC(O)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)2NHCH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3；其中在另一方面，R35既不是氢也不是C1-4烷基。
本发明另一方面提供式(I)的化合物，其中X为C(O)；R3为C3-7环烷基、(CH2)3-芳基、(CH2)3-杂芳基、(CH2)芳基、(CH2)-杂芳基、(CH2)3C(＝O)NH-芳基、(CH2)3C(＝O)NH-杂芳基、(CH2)C3-10环烷基、(CH2)5NO2、(CH2)5NC(＝O)C1-4烷基、CH2-CH＝CH-芳基、CH2-CH＝CH-杂芳基、NH-芳基、NH-杂环基、NH-烯丙基、NHCH2-芳基或NHCH2-杂芳基；其中芳基、杂芳基和杂环基任选如上被取代。
本发明再一方面提供式(I)的化合物，其中X为C(O)；R3为(CH2)3-芳基、(CH2)3-杂芳基、(CH2)芳基、(CH2)-杂芳基、(CH2)3C(＝O)NH-芳基、(CH2)3C(＝O)NH-杂芳基、NH-芳基、NH-杂环基、NHCH2-芳基或NHCH2-杂芳基；其中芳基、杂芳基和杂环基环任选如上被取代。
本发明再一方面提供式(I)的化合物，其中X为C(O)；R3为CH2-苯基(其中所述苯环任选在3-、4-和/或5-位被一个或多个上述取代芳基的取代基取代)、(CH2)3-苯基、(CH2)3-噁二唑-芳基、(CH2)3-噁二唑-杂芳基、(CH2)3C(＝O)NH-苯基、NHCH2-苯基、NHCH2-杂芳基或NH-苯基(其中所述苯环任选在3-、4-和/或5-位被一个或多个上述取代芳基的取代基取代)；其中芳环和杂芳环任选如上进行取代；除另有声明外，苯环任选被一个或多个上述取代芳基的取代基取代。
本发明再一方面提供式(I)的化合物，其中X为C(O)；R3为CH2-苯基[其中所述苯环任选在3-、4-和/或5-位被一个或多个Cl、Br、F、OH、C1-4烷氧基(如OMe或OEt)、CN、S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2Me)、S(O)(C1-4烷基)(如S(O)Me)、S(C1-4烷基)(如SMe)、S(O)2NH2、S(O)2N(C1-4烷基)2(如S(O)2NMe2)、C1-4烷基(如Me)、CF3、OCF3、NO2、NHC(O)(C1-4烷基)(如NHCOMe)、C(O)(C1-4烷基)(如C(O)Me)、S(O)2CF3、S(O)CF3、SCF3、C(O)NH2或CO2(C1-4烷基)(如CO2Me)取代]、NHCH2-苯基[其中所述苯环任选在3-、4-和/或5-位被一个或多个Cl、Br、F、OH、C1-4烷氧基(如OMe或OEt)、CN、S(O)2(C1-4烷基)(如S(O)2Me)、S(O)(C1-4烷基)(如S(O)Me)、S(C1-4烷基)(如SMe)、S(O)2NH2、S(O)2N(C1-4烷基)2(如S(O)2NMe2)、CF3、OCF3、NO2、NHC(O)(C1-4烷基)(如NHC(O)Me)、C(O)(C1-4烷基)(如C(O)Me)、S(O)2CF3、S(O)CF3、SCF3、C(O)NH2或CO2(C1-4烷基)(如CO2Me)取代]或NH-苯基[其中所述苯环任选在3-、4-和/或5-位被一个或多个F、Cl、C1-4烷氧基(如OMe)或N(C1-4烷基)2(如NMe2)取代]。
本发明还一方面提供式(I)的化合物，其中X为C(O)；R3为CH2-苯基[其中所述苯环任选在4-位被Cl、Br、F、OH、OMe、CN、S(O)2Me、S(O)2NH2、S(O)2NMe2、CF3、OCF3、NO2、NHC(O)Me或CO2Me取代]、NHCH2-苯基[其中所述苯环任选在4-位被Cl、Me、F或OMe取代]或NH-苯基[其中所述苯环任选在4-位被F、Cl、OMe或NMe2取代]。
本发明再一方面提供以上定义的化合物，其中R1为C1-6烷基{任选被以下基团取代氰基、NR13*C(O)R14*、NR15*R16*、苯基(其本身任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂芳基(其本身任选被以下基团取代卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、OCF3或苯基(其本身任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)取代)取代}或C2-6链烯基{任选被苯基(其本身任选被卤素、羟基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或二(C1-4烷基)氨基取代)取代}；R13*为C1-4烷基；R14*为苯基，任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；R15*和R16*独立为C1-4烷基或苯基(任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)。杂芳基为例如吡咯基、呋喃基、吲哚基或嘧啶基。
在另一方面R1为三元碳链，任选沿其链长带有一个甲基(例如甲基携带在与式(I)所示环的氮原子相连的碳上，其中所述三元碳链任选如上述R1被取代)。
本发明再一方面提供以上定义的化合物，其中R1为2，6-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4-二甲氧基-6-羟基苄基、3-(4-二甲氨基-苯基)丙-2-烯基、(1-苯基-2，5-二甲基吡咯-3-基)甲基、2苯基乙基、3-苯基丙基、3-R/S-苯基丁基、3-氰基-3，3-二苯基丙基、3-氰基-3-苯基丙基、4-(N-甲基苯甲酰氨基)-3-苯基丁基或3，3-二苯基丙基。
R1的其它例子包括明细表I中各单独的部分结构，明细表I中各单独的部分结构可与本文定义的X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m或p的任何定义结合。
本发明另一方面提供以上定义的化合物，其中R1为3-R/S-苯基丁基或优选为3，3-二苯基丙基。再有一方面中R1为3-(S)-苯基丁基。而在另一方面中R1为3，3-二苯基丙基。
本发明另一方面提供式(I)的化合物，其中R1如上定义；R2为乙基、烯丙基或环丙基(如烯丙基或环丙基)；R3为NHCH2C6H5、NHCH2(4-F-C6H4)、NHCH2(4-S(O)2CH3-C6H4)、NHCH2(4-S(O)2NH2-C6H4)、CH2C6H5、CH2(4-F-C6H4)、CH2(4-S(O)2CH3-C6H4)或CH2(4-S(O)2NH2-C6H4){如NHCH2(4-S(O)2CH3-C6H4)或CH2(4-S(O)2CH3-C6H4)}。
而本发明另一方面提供式(I)的化合物，其中R1为3，3-二苯基丙基，X为CO，R2为C1-8烷基，R3如上定义。
本发明再一方面提供式(I)的化合物，其中R1为3，3-二苯基丙基，X为CO，R2为烯丙基，R3如上定义。
本发明再一方面提供式(I)的化合物，其中R1为3，3-二苯基丙基或3-R/S-苯基丁基，X为C(O)、R2为H，R3如上定义。
而本发明另一方面提供式(I)的化合物，其中R1为3，3-二苯基丙基或3-R/S-苯基丁基，X为C(O)，R2为H或甲基，R3为NR45R46(如前述对R3定义的氨基)。
本发明另一方面提供式(Ia)的化合物 其中X、R2和R3如上定义。
本发明另一方面提供式(Ib)的化合物 其中X、R2和R3如上定义。
本发明另一方面提供式(Ic)的化合物 其中X、m、R1、R2和R3如上定义。
本发明还一方面提供式(Id)的化合物 其中X、R2和R3如上定义；R14为氢、烷基{任选被卤基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基或苯基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代}、苯基(其本身任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)、杂芳基(其本身任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或NR20R21；其中R20和R21与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷或吡咯烷环。
以下化合物对本发明作出说明。
表I表I列出了式(Ia)的化合物 其中X、R2和R3列于表中。对表I中某些化合物给出了详细的质谱。

表II表II包括409种式(Ib)的化合物
其中表II中各化合物的变量X、R2和R3与表I相应编号的化合物的相同。对表II中某些化合物给出了详细的质谱。
表III表III公开了式(Ic)的化合物 其中变量R1、X、R2和R3如下表定义。对表III中某些化合物给出了详细的质谱。

掺见Stefan Sanczuk，Hubert K.F.Hermans(Janssen Pharmaceutica N.V.，Belg.).Cheunical Abstracts8753094.表IV表IV公开了式(Id)的化合物 其中变量R14、X、R2和R3如下表定义。对表IV中某些化合物给出了详细的质谱。
表I至IV中使用以下缩写Me＝甲基 Et＝乙基Pr＝丙基 Bu＝丁基cPr＝环丙基cBu＝环丁基式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物可按以下方案1至14中所示的方法制备。(在方案10中适合的偶合剂包括HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和PyBROP(溴-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐)，它们可按照实施例26使用)。用于这些方法的原料可以买到，或可通过文献中记载的方法或通过修改文献的方法制得。在所述方案中使用了变量R1*、R2*和R3*，基团R1、R2或R3分别为CH2R1*、CH2R2*或CH2R3*；Ac为CH3C(O)；Ar1和Ar2代表任选被取代的芳环。虽然在方案1-14中描述的m和p为1，且R4，R5，R6和R7为氢，但显然它们适合于m、p、R4，R5，R6和R7的不同选择值。
本发明另一方面提供制备式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)化合物的方法。在所述方法中的许多中间体是新的化合物，这些为本发明所提供的另外的特征。
本发明的这些化合物具有药用活性，尤其可作为趋化因子受体(特别是CCR5)活性的调节剂(如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂)，并可用于治疗自身免疫、炎性、增生性或增生过度性(hyperproliferative)疾病或免疫介导的疾病(包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。这些疾病的例子有(1)(呼吸道)气道的阻塞性疾病包括肺慢性阻塞性病疾(COPD)(如不可逆性COPD)；肺纤维化；哮喘{如支气管性、变应性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘或气道反应过强}；支气管炎{如嗜酸细胞性支气管炎}；急性、变应性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓炎鼻炎、干性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)或血管舒缩性鼻炎；结节病、农民肺和相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发间质性肺炎；(2)(骨和关节)关节炎，包括类风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节炎(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren综合征或全身性硬化症；(3)(皮肤和眼)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病(angiodermas)、脉管炎性红斑、皮肤嗜酸细胞增多、色素层炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn病、溃疡性结肠炎、应激性肠病或发生在肠外的与食物有关的变态反应(如偏头痛、鼻炎或湿疹)；(5)(同种移植排斥)如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种移植排斥；或者慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它组织或疾病)Alzheimer病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、抑制病毒进入目标细胞、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮疾病(如红斑狼疮或系统性狼疮)、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高免疫球蛋白E血症综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、sezary综合征、特发性血小板减少紫癜、月经周期紊乱、肾小球性肾炎或脑型疟。
本发明的化合物还具有防止病毒(如人免疫缺陷病毒(HIV))进入目标细胞中的用途，因此，具有防止受病毒(如HIV)感染、治疗病毒(如HIV)感染和防止和/或治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的用途。
本发明另一方面特征提供用在通过治疗(包括预防)处理温血动物(如人)的方法中的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
本发明另一方面特征提供一种调节需要此种治疗的温血动物(如人)的趋化因子受体活性(尤其是CCR5受体活性)的方法，该方法包括给予该动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
本发明还提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为药物，特别是用于治疗移植排斥、呼吸道疾病、牛皮癣或风湿性关节炎(特别是风湿性关节炎)的药物的用途。[呼吸道疾病为如COPD、哮喘{如支气管性、变应性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘或气道反应过强)}；或鼻炎{急性、变应性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓炎鼻炎、干性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)或血管舒缩性鼻炎}；尤其是哮喘或鼻炎]。
本发明另一方面提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于治疗温血动物(如人)(例如调节趋化因子受体活性(尤其是CCR5受体活性(尤其是风湿性关节炎))的药物中的用途。
本发明还提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为药物，特别是用于治疗风湿性关节炎的药物的用途。
本发明另一方面提供式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于治疗温血动物(如人)(例如调节趋化因子受体活性(尤其是CCR5受体活性(尤其是风湿性关节炎))的药物中的用途。
本发明还提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(如人)的以下疾病的药物中的用途(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括肺慢性阻塞性病疾(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支气管性、变应性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘或气道反应过强}；支气管炎{如嗜酸细胞性支气管炎}；急性、变应性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓炎鼻炎、干性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)或血管舒缩性鼻炎；结节病、农民肺和相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发间质性肺炎；(2)(骨和关节)关节炎，包括类风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节炎(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren综合征或全身性硬化症；(3)(皮肤和眼)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病、脉管炎性红斑、皮肤嗜酸细胞增多、色素层炎、斑秃或春季结膜炎；(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn病、溃疡性结肠炎、应激性肠疾病或发生在肠外的与食物有关的变态反应(如偏头痛、鼻炎或湿疹)；(5)(同种移植排斥)如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种移植排斥；或者慢性移植物抗宿主病；(6)(其它组织或疾病)Alzheimer病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或系统性狼疮)、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高免疫球蛋白E血症综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、sezary综合征、特发性血小板减少紫癜或月经周期紊乱。
本发明还提供一种治疗温血动物(如人)的由趋化因子介导的疾病(尤其是CCR5介导的疾病)的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的动物有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
为了将本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物用于治疗温血动物(如人)，尤其是调节趋化因子受体(如CCR5受体)活性，一般可根据标准制药技术，将所述组分配制成药用组合物。
因此，本发明另一方面提供一种药用组合物，所述组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物(活性组分)，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。本发明另一方面提供制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性组分与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体相混合。根据给药方式不同，优选所述药用组合物包含0.05-99％重量，更优选0.05-80％重量，更加优选0.10-70％重量，甚至更优选0.10-50％重量的活性组分，所有重量百分比以总组合物的量为基础计。
本发明药用组合物可以用于待治疗疾病的标准方式给药，如以局部(如给予肺和/或气道或者皮肤)、口服、直肠或非肠道途径给予。为达到这些目的，可用本领域已知的方法将本发明化合物制成如气雾剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂、颗粒剂、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、分散性粉末剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂以及无菌注射水性或油性溶液或悬浮液。
本发明的适当药用组合物是一种适于口服给药的单位剂型，如包含0.1mg至1g活性组分的片剂或胶囊剂。
另一方面，本发明的药用组合物是一种适于静脉内、皮下或肌内注射的组合物。
每名患者可通过静脉内、皮下或肌内接受本发明化合物的剂量为0.01-100mgkg-1，优选为0.1-20mgkg-1，该组合物每日分1-4次给予。该静脉内、皮下和肌内的剂量可通过大剂量注射方式给予。或者，静脉内剂量可通过一段时间内的连续输注给予。或者，各患者可接受约相当于每日非肠道剂量的日口服剂量，该组合物每日分1-4次给予。
以下说明用于治疗或预防人的、含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物(以下称为化合物X)的示例性药用剂型(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
可使用缓冲液、药学上可接受的助溶剂(如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)或者络合剂(如羟丙基β-环糊精)来帮助配制。
以上制剂可通过药学领域熟知的常规方法获得。可通过常用的方法对片剂(a)-(c)包肠溶衣，如提供乙酸-邻苯二甲酸纤维素包衣。
现通过以下非限定实施例说明本发明，其中除另有说明外(i)温度单位为摄氏度(℃)；在室温或环境温度，即18-25℃下实施操作；(ii)用无水硫酸镁干燥有机溶液；溶剂的蒸发用旋转蒸发器在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)、浴温最高达60℃下实施；(iii)除另有声明外，层析法是指在硅胶上的快速层析；在硅胶板上实施薄层层析(TLC)；其中“Bond Elut”柱是指得自Varian，HarborCity，California，USA的名为“Mega Bond Elnt SI”的包含10g或20g粒径为40微米的硅胶的柱，其中所述硅胶被包装在60ml的一次性注射器中并由多孔板支撑。其中“IsoluteTMSCX柱”是指得自International Sorbent Technology Ltd.，1stHouse，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Clamorgan，UK的含苯磺酸的柱(未封端)。其中“ArgonautTM聚苯乙烯-三-胺清除剂树脂”是指得自ArgonautTechnologies Inc.，887 Industrial Road，Suite G，San Carlos，California，USA的三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯树脂；(iv)通常反应过程由TLC监测，给出的反应时间仅仅是作为举例说明；(v)给出的收率仅是作为举例说明，不一定是那些通过努力加工处理得到的量；如果要求更多的物质，可重复进行制备；(vi)除另有说明外，当给出时，1H NMR数据为主要的特征质子的δ值的形式，单位为百万分之一(ppm)，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)计算，在300MHz下，使用氘代二甲亚砜(CD3SOCD3)作为溶剂测定；偶合常数(J)单位为Hz；(vii)所用化学符号具有它们通用的含义；使用标准国际单位制和符号；(viii)溶剂比率单位为体积比；(ix)质谱(MS)采用70电子伏特的电子能、在化学电离(APCI)方式下、使用直接暴露探针进行测量；其中所述电离通过电雾化(ES)实施；给出m/z的值，通常只是报导表明母体质量的离子；除另有声明外，所指的分子离子复合物(mass ion)为正分子离子复合物(M+H)+；(x)使用一对Gilson306泵以及Gilson233XL采样机和WatersZMD4000质谱仪实施LCMS表征。LC包括Water symmetry 4.6×50柱C18，具有5微米的粒径。洗脱液为A、水与0.05％的甲酸；B、乙腈与0.05％的甲酸。洗脱液梯度为在6分钟内由95％A转变为95％B。其中所述电离通过电雾化(ES)实施；给出m/z的值，通常只是报导表明母体质量的离子；除另有声明外，所指的分子离子复合物为正分子离子复合物(M+H)+；和
(xi)采用以下缩写DMSO 二甲亚砜DMF N-二甲基甲酰胺DCM 二氯甲烷THF 四氢呋喃DIPEA N，N-二异丙基乙胺NMP N-甲基吡咯烷酮HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐Boc 叔丁氧羰基MeOH 甲醇EtOH 乙醇；和EtOAc 乙酸乙酯实施例1本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基异烟酰胺(表I的化合物1)的制备。
往异烟酸(0.6mg，5μM)的NMP(50μl)溶液中依次加入4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸盐(方法A)(1.9mg，5μM)和二异丙基乙胺(8μL，45μM)的NMP(50μL)溶液以及溴-三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐(4.7mg，10μM)的NMP(100μL)溶液。15分钟后将反应混合液浓缩得到题述化合物，由LCMS表征；MS415。
可使用不同的酸代替异烟酸，或各种不同的哌啶(如4-甲氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶·二盐酸盐(方法B)、4-炔丙基氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶(方法C)、4-烯丙基氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(方法D)，4-烯丙基氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶(方法E)或4-(环丙基甲基)氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶(方法R))代替4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸盐重复实施例1的方法。
实施例2本实施例举例说明N′-(2，4-二氟苯基)-N-[1-(2，6-二甲氧基苄基)哌啶-4-基]-N-苯乙基脲(表III的化合物1)的制备。
往2，6-二甲氧基苯甲醛(1.7mg，10μM)的NMP(100μL)溶液中加入4-哌啶基-N-(2-苯基乙基)-2，4-二氟苯基脲·三氟乙酸盐(方法F)(2.4mg，5μM)和二异丙基乙胺(1μL，5.5μM)的NMP(100μL)溶液。1.5小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.8mg，15μM)在乙腈∶NMP为1∶1(100μL)中的溶液。室温下16小时后将所述反应混合液浓缩得到题述化合物，由LCMS表征；MS510。
使用各种不同的醛代替2，6-二甲氧基苯甲醛或其它各种哌啶(如4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸(方法A)或4-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二(三氟乙酸)(方法G))代替4-哌啶基-N-(2-苯基乙基)-2，4-二氟苯基脲·三氟乙酸重复实施例2描述的方法。
实施例3本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(表I的化合物53)的制备。
往2-三氟甲氧基苯磺酰氯(1.3mg，5μM)的乙腈(50μL)溶液中加入4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸盐(方法A)(1.9mg，5μM)和N，N-二异丙基乙胺(1.8μl，10μM)的吡啶(50μL)溶液。15小时后将所述反应混合液浓缩得到题述化合物，由LCMS表征；MS533。
使用各种不同的磺酰氯(如4-乙酰氨基，3-氯苯磺酰氯)代替2-三氟甲氧基苯磺酰氯或各种不同的哌啶(如4-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二(三氟乙酸)(方法G))代替4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸盐重复实施例3描述的方法。
实施例4本实施例举例说明N′-(3，4-二氯苯基)-N-[1-(3，3-二苯基丙基)哌啶-4-基]-N-甲基脲(表I的化合物68)的制备。
将4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸盐(方法A)(1.9mg，5μM)和DIPEA(1.8μL，10μM)的DCM(100μL)溶液加入到3，4-二氯苯基异氰酸酯(19mg，0.1mM)中。15小时后依次加入DCM(800μL)和ArgonautTM聚苯乙烯-三-胺清除剂树脂(0.66g)，搅拌所得的反应混合液。所述树脂发生明显的溶胀，将所述混合液静置，以使DCM蒸发。加入甲醇(0.5ml)，搅拌混合液；随后将有机层转移至另一个容器中，浓缩得到为油状物的题述化合物，由LCMS表征；MS496。
可使用各种异氰酸酯或氨基甲酰氯代替3，4-二氯苯基异氰酸酯或其它各种哌啶(如4-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二(三氟乙酸)(方法G)、4-氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶·二(三氟乙酸)盐(方法H))代替4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸盐重复实施例4描述的方法。
实施例5本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-哌啶-4-基]-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(表I的化合物96)的制备。
将4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(方法A中所述化合物的游离碱)(0.1g，0.32mmol)的二氯甲烷(4.0ml)溶液加入到2-噻吩甲酸(1.0mmol)中。往所得的混合液中依次加入二异丙基碳二亚胺(0.15ml，1.0mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液和1-羟基苯并三唑(0.135g，1.0mmol)的DMF(2.0ml)溶液，将所得的混合液在环境温度下搅拌18小时。随后将所述反应混合液注入ISOLUTETMSCX柱(5g)中，接着依次用MeOH(30ml)和氨水与甲醇的1∶4混合液(30ml)洗涤。将最终的洗液蒸发得到为油状物的题述化合物(101mg，收率75％)；MS419。
可使用不同的羧酸代替2-噻吩甲酸，或其它各种哌啶(如4-氨基-1-(3，3二苯基丙基)哌啶(方法G所述化合物的游离碱)、4-甲氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶(方法B所述化合物的游离碱)或4-氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶(方法H所述化合物的游离碱))代替4-甲氨基-1-(3，3二苯基丙基)哌啶重复实施例5描述的方法。
实施例6本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-(N-甲基)-3-氯苯基脲(表I的化合物144)的制备。
将4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(方法A所述化合物的游离碱)(0.1g；0.32mmol)的DCM(4.0ml)溶液加入到3-氯苯基异氰酸酯(1.0mmol)中。将所得的混合液在环境温度下搅拌18小时。随后将所述反应混合液注入ISOLUTETMSCX柱(5g)中，接着依次用甲醇(30ml)和氨水与甲醇的1∶4混合液(30ml)洗涤。将最终的洗液蒸发得到为油状物的产物(112mg，收率76％)；MS462。
可使用各种异氰酸酯或氨基甲酰氯代替3-氯苯基异氰酸酯，或其它各种哌啶(如4-甲氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶(方法B所述化合物的游离碱))代替4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶重复实施例6描述的方法。
实施例7本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-(苯基甲氧基)苯基乙酰胺(表I的化合物268)的制备。
往4-甲氧基苯基乙酸(0.8mg，5μmol)的NMP(50μL)溶液中依次加入4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸盐(方法A)(1.9mg，5μmol)和DIPEA(8μL，45μmol)的NMP(50μL)溶液和溴-三-吡咯烷-鏻六氟磷酸盐(4.7mg，10μmol)的NMP(100μL)溶液。15小时后将所述反应混合液浓缩得到题述化合物，由LCMS表征；MS533。
实施例8本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-烯丙基-4-氟苯基乙酰胺(表I的化合物269)的制备。
往4-氟苯基乙酸(1mmol)中加入4-烯丙基氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(0.1g，0.3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。随后加入1-羟基苯并三唑(0.135g，0.1mmol)的DMF(2ml)溶液和二异丙基-碳二亚胺(0.126ml，1mmol)的DCM溶液。将所得的混合液在室温下搅拌过夜。随后将所述混合液注入ISOLUTETMSCX柱(5g)中，用MeOH(30ml)洗涤。随后用15％甲胺的乙醇溶液洗脱产物。用BondElut层析法，采用DCM至5％甲醇的DCM溶液的溶剂混合液作为洗脱液进行纯化，得到题述化合物(72mg，50％)，由LCMS表征；MS471。
实施例9本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-三氟甲氧基苯基乙酰胺(表I的化合物282)的制备。
往4-三氟甲氧基苯基乙酸(188mg，0.92mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(124mg)、二异丙基碳二亚胺(0.14ml)和DMF(1ml)。将所得混合液在室温下搅拌1小时，随后加入4-乙氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(147mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将所得的混合液搅拌过夜，随后通过ISOLUTETMSCX柱洗脱纯化，其中依次用甲醇和2％的氨水-甲醇溶液作为洗脱液。将所得产物溶解在乙酸乙酯(2ml)中，用1M HCl的乙醚溶液(4ml)处理得到盐酸盐，通过过滤分离出所述盐酸盐，得到210mg为泡沫的N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-三氟甲氧基苯基乙酰胺·盐酸盐，收率87％；NMR1.1(m，3H)，1.7(m，2H)，2.1(m，2H)，3.0(m，4H)，3.5(m，5H)，3.8(m，4H)，4.3(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，12H)；MS525。
实施例10本实施例举例说明N′-(4-氟苯基甲基)-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基脲(表I的化合物388)的制备。
往4-氟苯基异氰酸酯(0.75mmol)中加入4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(0.19g，0.5mmol)的DCM(4ml)溶液。将所得的混合液在室温下搅拌过夜。随后将所得的反应混合液注入ISOLUTETMSCX柱(5g)中，用甲醇(30ml)洗涤。随后用甲醇和氨水的4∶1混合液洗脱产物。用BondElut层析法，采用DCM至5％甲醇的DCM溶液的溶剂混合液作为洗脱液进行纯化，得到题述化合物(26mg，11％)，由LCMS表征；MS446。
实施例11本实施例举例说明N′-(2，4-二氟苯基)-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-苯乙基脲(表I的化合物314)的制备。
往N′-(2，4-二氟苯基)-N-(4-哌啶基)-N-苯乙基脲·三氟乙酸盐(300mg，0.63mmol)的DMF(5ml)溶液中依次加入3，3-二苯基-1-溴丙烷(360mg，1.26mmol)和DIPEA(0.442ml，2.52mmol)。将所得的混合液在室温下搅拌24小时。将所述反应混合液在水和二氯甲烷之间分配，有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将剩余物通过硅胶柱，依次采用乙酸乙酯和5％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱纯化，得到80mg胶状的题述化合物；NMR1.6(m，6H)，4.9(m，5H)，2.2(m，3H)，2.8(m，3H)，3.9(m，2H)，7.0(m，1H)，7.2(m，15H)，7.4(m，1H)，8.0(s，1H)；MS554。
实施例12本实施例举例说明N′-(4-三氟甲基苯基甲基)-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基脲(表I的化合物323)的制备。
将4-三氟甲基苯基乙酸(0.8mmol)的无水THF(2.0ml)溶液冷却至0℃，并加入三乙胺(0.11ml，0.8mmol)的THF(1.0ml)溶液和二苯基磷酰基叠氮化物(0.17ml，0.8mmol)的THF(2ml)溶液。持续搅拌30分钟。将所述混合液温热至环境温度，随后加入甲苯(5ml)，接着将所述混合液加热至100℃下1小时。冷至室温后，加入4-乙基氨基-1-(3，3-苯基丙基)哌啶(0.2g，0.6mmol)的乙酸乙酯(2ml)溶液，室温下搅拌所述混合液72小时。随后用碳酸氢钠水溶液洗涤所述反应混合液，干燥并蒸发。用BondElut柱(Si)，采用梯度为0至5％的甲醇的DCM溶液作为洗脱液进行纯化，得到题述化合物(153mg，49％)，由LCMS表征；MS524。
实施例13本实施例举例说明吡咯烷甲酸N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲酰胺(表I的化合物391)的制备往二乙基氨基甲酰氯(0.75mmol)中依次加入4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(0.19g，0.5mmol)的DCM(4ml)溶液和三乙胺(0.14ml，1mmol)。将所得的混合液在室温下搅拌过夜。随后将所得的反应混合液注入ISOLUTETMSCX柱(5G)中，用甲醇(30ml)洗涤。随后用甲醇和0.88氨水的4∶1混合液洗脱产物。用BondElut层析法，采用DCM至5％的甲醇的DCM溶液的溶剂混合液作为洗脱液进行纯化，得到产物(79mg，39％)，由LCMS表征；MS406。
实施例14本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-(环丙基氨基磺酰基)苯基乙酰胺(表I的化合物354)的制备。
将N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟磺酰基苯基-乙酰胺(0.005mmol，在100μL MeCN中)和环丙胺(0.01mmol，在100μLMeCN中)混合，静置过夜。在Genevac高真空下将溶剂蒸发至干燥。
实施例15本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-(2-羟基乙基氨基羰基)苯基乙酰胺·盐酸盐(表I的化合物385)的制备。
在60℃下，将N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-甲氧基羰基苯基乙酰胺(0.1g，0.2mmol)在乙醇胺(1.0mL)和乙腈(1.0mL)的混合液中的混合液加热12小时。冷却后，将所述混合液在乙酸乙酯(5mL)和水(8mL)之间分配。有机层再用水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，随后在BondElut硅胶柱上纯化，采用梯度为5-25％的甲醇-二氯甲烷溶液洗脱。将纯化后的产物溶解在乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液处理，随后蒸发得到为固体的题述化合物(68mg，62％)，由LC-MS表征；MS514。
实施例16本实施例举例说明4-(2-[4-甲磺酰基苯基])-戊烯酸N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]甲酰胺·盐酸盐(表I的化合物390)的制备。
往冷却(5℃)的N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(1.61g，3.28mmol)的DMF(15mL)溶液中加入氢化钠(131mg，60％的分散液，3.6mmol)。将所得的混合液搅拌5分钟，随后加入烯丙基溴(0.3mL，3.44mmol)。将所述反应混合液在室温下搅拌2小时，随后用水猝灭。将混合液用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。剩余物经硅胶层析纯化(洗脱液为3％MeOH的DCM溶液)。粗产物用醚化盐酸处理，得到题述化合物(0.902G)；NMR(CDCl3)1.2(m，2H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.3(m，4H)，2.5(m，1H)，2.8(m，3H)，3.0(s，3H)，3.4(m，1H)3.8(m，1H)，4.0(dd，1H)，5.1(m，2H)，5.4(d，1H)，5.7(m，1H)，7.2(m，1.0H)，7.6(d，2H)，7.9(d，2H)；MS531。
实施例17本实施例举例说明N′-苯基甲基-N-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-烯丙基脲(表II的化合物245)的制备。
将3-苯基丁醛(0.2g，1.36mmol)加入到N′-苯基甲基-N-[哌啶-4-基]-N-烯丙基脲·盐酸盐(370mg，1.36mmol)的甲醇(20ml)溶液中。15分钟后，在15分钟内分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(430mg，2.0mmol)，将反应液搅拌16小时。往所述混合液中加入水(5ml)，真空除去甲醇。用水(30ml)稀释溶液，用乙酸乙酯(2×40ml)分配。合并有机部分，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将所得油状物溶解在MeOH(5ml)中，随后将所得的混合液注入ISOLUTETMSCX柱(5g)，依次用甲醇(30ml)以及氨水与甲醇的1∶4混合液(30ml)洗涤。往最终的洗液中加入醚化盐酸，随后蒸发得到为胶状物的题述化合物(152mg，0.38mmol)；MS406。
实施例18本实施例举例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-氟苯基]-3-羟基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物11)的制备。
在惰性气氛及室温下，往N-[1-(3-[4-氟苯基]-3-氧代丙基)-4-哌啶基卜N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺盐酸盐(470mg，0.92mmol)的THF(40mL)溶液中加入苯基溴化镁(10mL，1M的THF溶液)。搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，所得的混合液用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶柱层析，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱得到题述化合物，产量120mg。NMR(CDCl3)1.18和1.23(t，3H)，1.65(m，2H)，1.84(m，2H)，2.42(m，2H)，3.02(s，3H)，3.35(m，2H)，3.65(m，4H)，3.68和3.78(s，2H)，4.73(t，2H)，6.97(m，2H)，7.2-7.4(m，9H)，7.90(d，2H)；MS553。
实施例19本实施例举例说明N-[1-(3-苯基-4-戊烯基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺(表III的化合物12)的制备。
将5-溴-3-苯基戊-1-烯(131mg，0.58mmol)、4-(N-(4-氟苯基-乙酰氨基)-N-甲基)氨基哌啶(73mg，0.29mmol)、碳酸钾(120mg，0.87mmol)和碘化四丁基铵(5mg)在DMF(3ml)中搅拌。16小时后，加入水，将所得混合液用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，通过Bond Elut层析法纯化(依次用DCM、2.5％EtOH/DCM和5％EtOH/DCM作为洗脱液)得到为油状物的题述化合物(55mg，0.14mmol)；MS395。
实施例20本实施例举例说明N-[1-(3-苯基-3-氮杂环丁烷基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺·二盐酸盐(表III的化合物13)的制备。
往N-[1-(3-苯基-3-氯丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺(120mg，0.3mmol)的DCM(5mL)溶液中加入氮杂环丁烷(0.12mL，1.8mmol)，并将所得混合液在室温下搅拌18小时。用水洗涤所述反应混合液，干燥(MgSO4)，浓缩，通过Bond Elut层析法纯化(依次用5％MeOH/DCM、10％MeOH/DCM作为洗脱液)得到为油状物的题述化合物，随后用醚化盐酸处理，得到为白色固体的N-[1-(3-苯基-3-氮杂环丁烷基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺·二盐酸盐(35mg，24％)；NMR(d6-DMSO，373K)1.5-1.65(m，2H)，1.85-2.1(m，4H)，2.55-2.9(m，8H)，3.1-3.2(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，3.6-3.75(m，5H)，4.1-4.2(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.5(m，5H)；MS424。
实施例21本实施例举例说明N-[1-(3-苯基-3-[4-氟苯基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物15)的制备。
往4-(N-(4-氟苯基乙酰氨基)-N-甲基)氨基哌啶(143mg，1.74mmol)的DMF(5mL)溶液中加入3-苯基-3-(4-氟苯基)-1-溴丙烷(方法V的化合物)(420mg，1.5mmol)和K2CO3(300mg)。随后将所述反应液搅拌过夜并倾入水(20mL)中。用乙酸乙酯萃取，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，将粗产物用Bond Elut层析法纯化(以5％MeOH/DCM作为洗脱液)得到为粘稠胶状物的题述化合物(148mg，20％)；NMR1.65(2H，m)，2.20(1H，宽t)，3.2-2.6(9H，m)，3.8-3.6(6H，m)，4.10(1H，m)和7.4-7.2(13H，m)；MS463。
实施例22本实施例举例说明N-[1-(3，3-二[4-氟苯基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物16)的制备。
往1-(3，3-二-(4-氟苯基)丙基)-4-(甲氨基)哌啶(250mg，0.72mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-氟苯基乙酸(l15mg，0.75mmol)、HATU(285mg，0.75mmol)和DIPEA(130μl)。随后将所述反应液搅拌过夜并倾入水(20mL)中。将有机层萃取至乙酸乙酯(20mL)中，用MgSO4干燥。随后加入2M HCl的乙醚溶液，从乙酸乙酯中沉淀出所需产物，得到浅黄色胶状物(139mg，46％)；NMR1.60(2H，m)，2.20(2H，m)，2.75(3H，s)，3.3-3.7(12H，m)，6.80(2H，m)和7.3-7.0(10H，m)；MS481。
实施例23本实施例举例说明N-[1-(N，N-二苯基-2-乙基氨基)-4-哌啶基]-N-烯丙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物18)的制备。
往N-(4-哌啶基)-N-烯丙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(0.25g，0.74mmol)和4-甲基-2-戊酮(10mL)的混合物中加入碳酸钾(0.31g)、碘化钾(100mg)和N-(2-溴乙基)二苯胺(0.21g)，搅拌所得的混合液并加热至回流18小时。冷却后，加入水，蒸发除去挥发物。用乙酸乙酯萃取剩余物3次，将合并的萃取液干燥、浓缩得到油状物，将所述油状物通过硅胶柱洗脱纯化，依次以1％甲醇的二氯甲烷溶液和5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到题述化合物(73mg)；NMR1.5(m，4H)，2.1(m，2H)，2.5(m，2H)，3.1(s，3H)，3.8(m，7H)，3.9(s，2H)，5.1(m，2H)，5.8(m，1H)，6.9(m，6H)，7.2(m，4H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)；MS532。
实施例24本实施例举例说明N-[1-(N-苯基-N-[2-(4-羟基苯基)乙基羰基]-2-乙氨基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物20)的制备。
往3-(4-羟基苯基)丙酸(0.1mmol)中依次加入DMF(5μL)和草酰氯(1mL在DCM中的0.1M溶液，0.1mmol)，将所得的混合液在室温下摇荡2小时。随后将100μL这种混合液加入到100μL N-[1-(N-苯基-2-乙氨基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(230mg，0.mmol)和三乙胺(0.334mL，2.4mmol)的DCM(12mL)溶液中。将所得的混合液在室温下放置20小时，随后加入水(250μL)和DCM(250μl)，并将所得混合液摇荡。除去水相，浓缩有机相得到题述化合物，由LC-MS表征；MS591。
实施例25本实施例举例说明N-[1-(3-苯基-3-氨基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺·二盐酸盐(表III的化合物23)的制备。
往3-苯基-3-叔丁氧羰基氨基丙醛(513mg，2.0mmol)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(645mg，2.0mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入乙酸(0.2mL)，将所得的混合液在室温下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(844mg，4.0mmol)，将所得混合液在室温下搅拌18小时，随后蒸发。将剩余物在DCM和水之间分配，有机相用盐水洗涤、干燥并浓缩。将剩余物混悬在4M HCl的二噁烷(20mL)溶液中，加入甲醇(5mL)。将所得的混合液加热至回流7小时，随后冷却至室温，浓缩得到油状剩余物，该产物通过硅胶层析法纯化(依次用5％的MeOH/DCM和10％的MeOH/DCM作为洗脱液)，得到为固体的题述化合物(675mg)；NMR(d6 DMSO，373K)1.1(t，3H)，1.5(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，1H)，2.3(m，2H)，3.0(m，1H)，3.2(m，4H)，3.3(q，2H)，3.9(s，2H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，7.4(m，3H)，7.5(m，4H)，7.9(m，2H)；MS458。
实施例26本实施例举例说明N-[1-(3-苯基-3-苯甲酰氨基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表IV的化合物1)的制备。
将苯甲酸(0.005mmol)的NMP(50μL)溶液加入HATU(0.01mmol)和二异丙基乙胺(0.03mmol)的NMP(100μL)溶液中。往所得的混合液中加入N-[1-(3-苯基-3-氨基丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺·二盐酸盐(实施例25；0.005mmol)的NMP(100μL)溶液。将所述混合液在室温下放置18小时，随后蒸发。将剩余物在DCM(250μL)和水(250μL)之间分配，分离各相。浓缩有机相得到题述化合物，由LC-MS表征；MS562。
实施例27本实施例举例说明N-[1-(N-苯基-2-乙基氨基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物24)的制备。
往N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(2.0g，6.2mmol)和N-(2-氯乙基)苯胺·盐酸盐(1.2g，6.2mmol)(J.Med.Chem.1965，173)的4-甲基-2-戊酮(15mL)混合液中加入碳酸钾(2.56g，18.6mmol)和碘化钾(150mg，0.9mmol)，将所得的混合液在回流下搅拌20小时。冷却至室温后，过滤除去固体，浓缩滤液。通过Bond Elut层析法纯化剩余物(以5％的MeOHDCM为洗脱液)，所得产物与乙醚一起研磨，得到为白色固体的题述化合物(1.30g，50％)；NMR(d6 DMSO，373K)1.1(t，3H)，1.4(m，2H)，1.8(m，2H)，2.1(m，2H)，2.5(m，2H)，3.1(m，5H)，3.3(q，2H)，3.8(s，2H)，5.0(m，1H)，6.6(m，3H)，7.1(dd，2H)，7.5(d，2H)，7.8(d，2H)；MS444。
表III的化合物25根据实施例27的方法，使用N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-氟苯基乙酰胺制得。NMR1.0和1.5(t，3H)，1.3(m，1H)，1.5(m，1H)，1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.4(m，2H)，2.9(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.6和3.7(s，2H)，4.1(m，1H)，5.2(br s，1H)，6.5(m，3H)，7.0(dd，2H)，7.1(dd，2H)，7.2(m，2H)；MS384。
实施例28本实施例举例说明表III的化合物26的制备。
往N-[1-(3-苯基]-3-氧代丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺·盐酸盐(5.00g，10.1mmol)的甲醇(150mL)溶液中分次加入硼氢化钠(0.96g，25.4mmol)。将所得的混合液在室温下搅拌20小时。加入水(10mL)，并将所述混合液蒸发。剩余物通过硅胶柱层析纯化(以乙酸乙酯至50％乙酸乙酯/MeOH的梯度洗脱)，得到题述化合物(3.92g，84％)；NMR(CDCl3)1.14和1.23(t，3H)，1.56(m，1H)，1.75(m，2H)，1.83(m，3H)，1.98(m，1H)，2.20(m，1H)，2.56(m，1H)，2.66(m，1H)，3.02(s，3H)，3.10(m，1H)，3.18(m，1H)，3.31(q，2H)，3.57和4.49(m，1H)，3.79和3.80(s，2H)，4.94(m，1H)，7.23(m，1H)，7.34(m，4H)，7.44(d，2H)和7.90(d，2H)；MS459。
实施例29本实施例举例说明N-[1-(4，4-二苯基-丁-2-基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺盐酸盐(表III的化合物27)的制备。
将N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(323mg，1mmol)溶解在DCM(10ml)中。依次加入乙酸(1ml)、4，4-二苯基-2-丁酮(384mg，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(516mg，2.1mmol)。将所得的反应混合液在室温下搅拌7天。加入水(10ml)，分离各层。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发至干。剩余物通过Bond Elut层析法纯化(以5％的MeOH/DCM作为洗脱液)。将所得的油状剩余物溶解在少量的DCM中，加入1M HCl的乙醚溶液，浓缩所得的混合液得到为白色固体的题述化合物(120mg，22％)；NMR(d6-DMSO，373K)1.0-1.2(m，6H)，1.5-2.1(m，6H)，2.5-3.0(m，6H)，3.1(s，3H)，3.3(q，2H)，3.8(s，2Hs)，4.1(t，1H)，7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，8H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H)；MS533。
实施例30本实施例举例说明N-[1-(4-苯基-丁-2-基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物28)的制备。
往N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(324mg，1mmol)、4-苯基-2-丁酮(0.22ml，1.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.5mmol)和乙酸(0.11ml，2mmol)的DCM(8ml)混合液中加入少量的MgSO4，将所得的混合液加热至回流48小时。将所述反应混合液通过硅胶柱洗脱(依次以异己烷和89％DCM/10％MeOH/1％NH4OH作为洗脱液)，得到题述化合物(60mg)；NMR(CDCl3)1.1和1.2(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6(br m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(s，2H)，2.1(m，2H)，2.6(br m，3H)，3.0(s，3H)，3.2(br m，2H)，3.3(q，2H)，3.8(s，2H)，4.5(m，1H)，7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，7.4(m，2H)和7.9(m，2H)；MS457。
实施例31本实施例举例说明N-[1-(3-[3-三氟甲基苯基]-丁基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物29)的制备。
往N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(680mg，2.1mmol)的MeOH/DCM(10ml，1∶1)溶液中加入3-(3-三氟甲基苯基)丁醛(方法BP)(500mg，2.3mmol)和乙酸(0.25ml)。将所得的混合液在室温下搅拌30分钟。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(735mg，3.2mmol)。将所得的混合液在室温下搅拌2小时，随后用水(5ml)猝灭，并浓缩至体积的三分之一。用DCM萃取剩余的混合液，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机萃取液，蒸发得到题述化合物(260mg)；NMR(CDCl3)1.18(t，3H)，1.3(t，3H)，1.5(m，1H)，1.7(m，6H)，2.0(m，2H)，2.2(m，2H)，2.8(m，3H)，3.05(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(d，2H)，7.4(m，6H)，7.9(d，2H)；NMR525。
表III的化合物30NMR(CDCl3)1.18(t，3H)，1.3(t，3H)，1.5(m，1H)，1.7(m，8H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，2.9(m，2H)，3.05(s，3H)，3.3(q，2H)，3.8(d，2H)，7.05(d，1H)，7.2(m，3H)，7.45(m，2H)，7.9(d，2H)；MS491。
表III的化合物31NMR(CDCl3)1.18(t，3H)，1.3(t，3H)，1.5(m，1H)，1.7(m，8H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，2.9(m，2H)，3.05(s，3H)，3.3(q，2H)，3.8(d，2H)，7.2(d，3H)，7.3(m，2H)，7.45(m，2H)，7.9(d，2H)；MS457。
表III的化合物32NMR(CDCl3)1.18(t，3H)，1.3(t，3H)，1.5(m，1H)，1.7(m，8H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，2.9(m，2H)，3.05(s，3H)，3.3(q，2H)，3.8(d，2H)，7.0(d，1H)7.35(d，1H)，7.45(d，2H)，7.9(d，2H)；MS525。
实施例32本实施例举例说明N-[1-(3，3-二苯基丙基)-3-吡咯烷基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物33)的制备。
往4-甲磺酰基苯基乙酸(1.01g，4.72mmol)的DCM(20ml)溶液中加入羰基二咪唑(765mg，4.72mmol)，将所得的混合液在室温下搅拌2小时。加入3-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)吡咯烷·二(三氟乙酸)盐(方法BQ)(2.4g，4.72mmol)和三乙胺(1.43g，11.4mmol)的DCM(10ml)溶液，将所得的混合液在室温下搅拌2小时。用水(50ml)洗涤所述混合液两次、干燥并蒸发。剩余物通过硅胶柱层析法纯化(依次以DCM和乙酸乙酯作为洗脱液)，得到题述化合物(1.6g)；NMR1.5(m，1H)，2-2.2(m，6H)，2.6(m，2H)，3.5(s，2H)，3.95(t，1H)，4.1(m，2H)，7.1-7.3(m，10H)，7.5(d，2H)，7.8(d，2H)，8.3(d，1H)；MS477。
实施例33本实施例举例说明N-[1-(3-[4-氯苯基]-3-[4-吡啶基]丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(表III的化合物34)的制备。
将N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(480mg，1.47mmol)溶解在DCM(40ml)中。加入乙酸(6ml)和3-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)丙醛(方法BR)(2.2mmol)，在室温下搅拌所述混合液30分钟。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(340mg，1.6mmol)。在室温下搅拌所述反应混合液2小时。将所述反应混合液通过硅胶柱洗脱(依次以乙酸乙酯和89％DCM/10％MeOH/1％NH4OH作为洗脱液)，得到题述化合物(60mg)；MR(CDCl3)1.1和1.3(t，3H)，1.5(br m，1H)，1.8(m，4H)，2.2(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(q，2H)，3.5(br m，1H)，3.8(m，2H)，4.0(m，1H)，4.4(br m，1H)，7.1(m，4H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H)，7.9(m，2H)和8.5(m，2H)；MS554。
原料是可以买到的，在文献中有记载的或可通过修改文献的方法而制得的。这些文献方法的例子有P.Richter，Ch.Garbe和G.Wagner，E.Ger.Pharmazie，1974，29(4)，256-262；C.Oniscu，D.Nicoara和G.Funieru，＂4-(Ureidosulfonyl)phenylacetic acid and its ureide(4-(酰脲基磺酰基)苯乙酸及其酰脲)＂，R079 966646，(罗马尼亚文献)；和M.A.Zahran，M.M.Ali，Y.A.Mohammed和A.A.Shehata，Int.J.Chem.，1993，4(3)，61。方法A4-甲氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶·二盐酸盐往4-叔丁氧羰基氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶(方法I)(15.9g，40mmol)的THF(300ml)溶液中加入氢化铝锂(60ml，1M的THF溶液，60mmol)，将所述混合液回流。5小时后将所述反应混合液冷却，小心加入氢氧化钠。过滤出产生的颗粒状沉淀物，并使滤液在水和乙酸乙酯之间分配，干燥(MgSO4)有机层，浓缩至原体积的一半。随后加入1M HCl的乙醚溶液，得到为白色固体的题述化合物(13.8g，37mmol)；MS310。方法B4-甲氨基-1-N-(3-R/S-苯基丁基)哌啶·二盐酸盐往4-叔丁氧羰基氨基-1-N-(3-R/S-苯基丁基)哌啶(方法J)(22g，66mmol)的THF(500ml)溶液中加入氢化铝锂(100ml，1M的THF溶液，0.1mol)，将所得的混合液回流。5小时后，将所得反应混合液冷却，小心加入3M的氢氧化钠和水。过滤出产生的颗粒状沉淀物，并使滤液在水和乙酸乙酯之间分配，干燥(MgSO4)有机层，浓缩至原体积的一半。随后加入1M HCl的乙醚溶液，得到为白色固体的题述化合物(21g，66mmol)；NMR1.2(d，3H)，2.0(m，6H)，2.8(m，4H)，3.4(m，7H)，7.1(m，5H)，9.3(br s，1H)；MS247。方法C4-炔丙基氨基-1-N-(3-R/S-苯基丁基)哌啶往1-(3-R/S-苯基丁基)-4-哌啶酮(方法K)(500mg，2.2mmol)在MeOH(8ml)和乙酸(2ml)的溶液中加入炔丙基胺(0.18ml，2.6mmol)。45分钟后，加入氰基硼氢化钠(170mg，2.7mmol)，将所得的反应混合液在环境温度下搅拌。16小时后，加入乙酸乙酯，用稀盐水分配所述反应混合液。分离出有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到为油状物的题述化合物(330mg，1.2mmol)；MS271。方法D4-烯丙基氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶往1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶酮(方法L)(500mg，2.2mmol)的MeOH(8ml)和乙酸(2ml)溶液中加入烯丙胺(0.19ml，2.6mmol)。45分钟后，加入氰基硼氢化钠(135mg，2.2mmol)，将所得的反应混合液在环境温度下搅拌。16小时后，加入乙酸乙酯，用稀盐水分配所述反应混合液。分离出有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到为油状物的题述化合物(170mg，0.50mmol)；MS335。方法E4-烯丙基氨基-1-N-(3-R/S-苯基丁基)哌啶往1-(3-R/S-苯基丁基)-4-哌啶酮(方法K)(500mg，2.2mmol)的MeOH(8ml)和乙酸(2ml)溶液中加入烯丙胺(0.19ml，2.6mmol)。45分钟后，加入氰基硼氢化钠(170mg，2.7mmol)，将所得的反应混合液在环境温度下搅拌。16小时后，加入乙酸乙酯，用稀盐水分配所述反应混合液。分离出有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到为油状物的题述化合物(180mg，0.66mmol)；MS273。方法F4-哌啶基-N-2-苯基乙基-2，4-二氟苯基脲·三氟乙酸盐往1-叔丁氧羰基哌啶-4-基-N-2-苯基乙基-2，4--氟苯基脲(方法O)(300mg，0.65mmol)的DCM(4ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。2小时后将所述反应混合液浓缩得到为油状物的题述化合物(0.31g，0.65mmol)；MS360。方法G4-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶往4-叔丁氧羰基氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶(方法I)(10g，25mmol)的DCM(100ml)溶液中滴加三氟乙酸(20ml)。3小时后加入甲苯，将所述反应混合液浓缩得到为油状物的题述化合物的二(三氟乙酸)盐(9.7g，19mmol)；MS295。方法H4-氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶·二(三氟乙酸)盐往4-叔丁氧羰基氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶(方法J)(13.1g，39.5mmol)的DCM(150ml)溶液中滴加三氟乙酸(30ml)。15小时后，加入甲苯，浓缩所述反应混合液得到为油状物的题述化合物的二(三氟乙酸)盐(12.8g，27.8mmol)；MS233。方法I4-叔丁氧羰基氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶往4-(叔丁氧羰基-氨基)哌啶(10g，50mmol)的乙腈(200ml)溶液中加入3，3-二苯基丙基溴(15.1g，55mmol)，碘化四丁基铵(2g，5mmol)和碳酸钾(15g，100mmol)，将所得混合液回流。5小时后，冷却所述反应混合液，并倾入水中。用乙酸乙酯分配所述溶液，干燥(MgSO4)有机层，浓缩并通过柱层析纯化(甲苯∶乙酸乙酯比为1∶1，含有1％的三乙胺)，得到为油状物的题述化合物(15.9g，40mmol)；MS395。方法J4-叔丁氧羰基氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶搅拌下，往4-(叔丁氧羰基-氨基)哌啶(45g，0.225mol)的甲醇(160ml)溶液中依次加入3-R/S-苯基丁醛(36.5ml，0.25mol)和乙酸(15ml)。1小时后，在30分钟内分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(71.5g，0.34mol)[注意沸腾和放热]。15小时后，加入水(60ml)，将总的混合液浓缩以除去甲醇。加入水(250ml)，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取所述混合液。用水、盐水洗涤合并的有机液，干燥(MgSO4)得到为白色固体的题述化合物，将其进一步从DCM/乙酸乙酯中重结晶(54.1g，0.163mol)；熔点220-221℃；NMR1.2(m，3H)，1.4(s，9H)，1.7(m，2H)，2.0(m，6H)，2.8(m，4H)，3.3(m，2H)，7.0(br s，1H)，7.3(m，5H)；MS333。方法K1-(3-R/S-苯基丁基)-4-哌啶酮将1-(3-R/S-苯基丁基)-4-哌啶酮亚乙基缩酮(方法M)(6.45g，23mmol)在6M盐酸(80ml)中的溶液加热至回流。3小时候将所述反应混合液冷却，加入1M NaOH将pH调节至10。用DCM(3×30ml)萃取所述混合液，将合并的有机液干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱层析纯化(以DCM至5％MeOH/DCM作为洗脱液)，得到为油状物的题述化合物(2.3g，10mmol)；NMR(CDCl3)1.2(d，3H)，1.6(s，1H)，1.8(q，2H)，2.2-2.5(m，5H)，2.7(m，3H)，2.8(q，1H)和7.1-7.4(m，5H)；MS232。方法L1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶酮使用1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶酮亚乙基缩酮(方法N)(5.3g，16mmol)代替1-(3-R/S-苯基丁基)-4-哌啶酮亚乙基缩酮，重复方法K中描述的方法，得到为油状物的题述化合物(4.6g，16mmol)；NMR(CDCl3)2.3(m，2H)，2.4(m，6H)，2.7(m，4H)，4.05(q，1H)和7.1-7.4(m，10H)。万法M1-(3-R/S-苯基丁基)-4-哌啶酮亚乙基缩酮往4-哌啶酮亚乙基缩酮(10g，70mmol)的MeOH(100ml)溶液中加入乙酸(5ml)和3-R/S-苯基丁醛(11.4ml，77mmol)，在环境温度下搅拌所述反应混合液。1小时后，分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(21g，99mmol)。再过3小时后，加入水，蒸发除去部分甲醇；再加入水，用乙酸乙酯萃取所述混合液(×3)。用水、盐水洗涤合并的有机液，干燥(MgSO4)，浓缩得到为油状物的题述化合物(17.8g，65mmol)；MS276。方法N1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶酮亚乙基缩酮往4-哌啶酮亚乙基缩酮(5g，35mmol)的乙腈(50ml)溶液中依次加入碳酸钾(9.6g，70mmol)、3，3-二苯基丙基溴(9.6g，35mmol)和四丁基硫酸氢铵(1g)。16小时后加入水，蒸发除去部分乙腈；随后用乙酸乙酯萃取所述混合液(×3)。用水、盐水洗涤合并的有机液，干燥(MgSO4)，浓缩并通过快速柱层析法纯化(以DCM至8％MeOH/DCM作为洗脱液)，得到为油状物的题述化合物(5.3g，16mmol)；MS338。方法O1-叔丁氧羰基哌啶-4-基-N-2-苯基乙基-2，4-二氟苯基脲往4-(2-苯基乙基氨基)-1-叔丁氧羰基哌啶(方法P)(0.61g，2mmol)的DCM(30ml)溶液中加入2，4-二氟苯基异氰酸酯(0.21ml，2mmol)。3小时后加入水，搅拌所述反应混合液20分钟。随后分离出有机层，用DCM分配水层。用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并通过柱层析纯化(以20％乙酸乙酯/异己烷至40％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱液)，得到为油状物的题述化合物(0.73g，1.6mmol)；MS460。万法P4-(2-苯基乙基氨基)-1-叔丁氧羰基哌啶往1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(10g，50mmol)和2-苯乙胺·盐酸盐(7.9g，50mmol)的MeOH(250ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(6.3g，100mmol)。1.5小时后，小心加入水，蒸发除去部分甲醇。用DCM萃取所述混合液(×3)。将有机液合并，用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过柱层析法纯化(以DCM至5％MeOH/DCM作为洗脱液)，得到为油状物的题述化合物(13.4g，44mmol)；NMR(CDCl3)1.5(m，9H)，1.9(d，2H)，2.2(t，4H)，2.8(t，2H)，2.9(m，2H)，3.0(m，2H)，3.85(m，1H)，4.1(m，2H)和7.2-7.4(m，5H)。方法R4-(环丙基甲基)氨基-1-(3-R/S-苯基丁基)哌啶往1-(3-R/S-苯基丁基)-4-哌啶酮(方法K)(500mg，2.2mmol)在MeOH(8ml)和乙酸(2ml)中的溶液中加入环丙基甲胺(0.2ml，2.6mmol)。45分钟后，加入氰基硼氢化钠(170mg，2.7mmol)，于环境温度下搅拌所述反应混合液。16小时后，加入乙酸乙酯，用稀盐水分配所述反应混合液。分离出有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到为油状物的题述化合物(230mg，1.2mmol)；MS287。方法S4-氟肉桂酸(cinnamanic acid)叔丁酯往加热至80℃的4-氟肉桂酸(1.66g，10mmol)的甲苯(15mL)悬混液中滴加入二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(8.2g，40mmol)，将所述反应液再加热30分钟。冷却后，使所述反应液在甲苯和水(15mL)之间分配，用NaHCO3溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥有机层并浓缩。通过Bond Elut柱纯化(以DCM为洗脱液)，得到为无色油状物的所需产物(1.25g，5.6mmol)；NMR(CDCl3)1.57(9H，s)，6.28(1h，d)，7.07(2H，t)和7.50(3H，m)。万法T3-苯基-3-(4-氟苯基)丙酸叔丁酯往在-78℃下的4-氟肉桂酸叔丁酯(方法S)(0.9g，4mmol)的THF溶液中滴加苯基锂的己烷溶液(4mL的1.5M溶液，6mmol)。搅拌所述反应液1小时，随后用水猝灭，并萃取至乙酸乙酯中，干燥，通过Bond Elut层析法纯化(以50∶50的DCM/异己烷为洗脱液)，得到为无色油状物的题述化合物(500mg，1.8mmol)；NMR(CDCl3)1.21(9H，s)，2.87(2H，d)，4.40(1H，t)，6.90(2H，t)和7.15(7H，m)。方法U3-苯基-3-(4-氟苯基)-丙-1-醇往3-苯基-3-(4-氟苯基)-丙酸叔丁酯(方法T)(495mg，1.65mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiAlH4的THF溶液(2.5mL的1.0M溶液)，室温下搅拌所述反应液2小时。用2M的氢氧化钠水溶液小心将所述反应混合液猝灭，除去沉淀物。随后用乙酸乙酯萃取所述溶液，用水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到为浅色固体的题述化合物(379mg，1.65mmol)；NMR(CDCl3)2.23(2H，m)，3.65(2H，t)，4.06(1H，t)，6.90(2H，m)和7.20(7H，m)。方法V3-苯基-3-(4-氟苯基)-1-溴丙烷往3-苯基-3-(4-氟苯基)-丙-1-醇(方法U)(379mg，1.65mmol)的DCM(5mL)溶液中加入四溴化碳(564mg，1.7mmol)和三苯基膦(445mg，1.7mmol)。将所述反应液搅拌过夜，通过硅胶垫过滤，随后蒸发。通过Bond Elut层析法(以异己烷为洗脱液)得到为浅白色固体的题述化合物(415mg，86％)；NMR(CDCl3)2.43(2H，m)，3.20(2H，t)，4.16(1H，t)，6.90(2H，m)和7.20(7H，m)。方法W4，4-二-(4-氟苯基)-1-碘代丁烷往碘化钠(1.5g，10mmol)的丙酮(100mL)混悬液中加入4，4-二(4-氟苯基)-1-氯丁烷(2g，7mmol)，回流5小时。蒸发出丙酮，使产物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发得到为浅黄色油状物的题述化合物(3g，产物与原料的2∶1混合物)；NMR(CDCl3)1.80(2H，m)，2.20(2H，m)，3.20(11/3H，t，CH2I)，3.55(2/3H，t，CH2Cl)，3.90(1H，t)，6.96(4H，m)和7.16(4H，m)。方法X4，4-二-(4-氟苯基)-丁-1-烯将粗4，4-二-(4-氟苯基)碘代丁烷(方法W)(3g)加入到叔丁醇钾(1.3g，12mmol)的THF(30mL)溶液中，搅拌过夜。将所述产物萃取至乙酸乙酯中，用水(100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发得到黄色油状物。通过层析法纯化所得产物(硅胶，以异己烷为洗脱液)，得到为无色油状物的所需产物(1.4g，82％)；NMR2.80(2H，t)，4.00(1H，t)，4.98(1H，dd)，5.05(1H，dd)，5.70(1H，ddt)，7.00(4H，m)和7.20(4H，m)。方法Y3，3-二-(4-氟苯基)丙醛将4，4-二-(4-氟苯基)-丁-1-烯(方法X)(1.4g，5.7mmol)的DCM(20mL)溶液冷却至-78℃，并暴露于臭氧中，直到出现浅蓝色(约20分钟)。随后用氧气吹扫所述反应液，直到颜色褪去，最后用三苯膦(1.49g，5.7mmol)猝灭。温热至室温后，用水洗涤所述反应液，干燥(MgSO4)并浓缩。将剩余物通过硅胶塞得到为无色油状物的题述产物(1.18g，100％)；NMR(CDCl3)3.15(2H，d)，4.60(1H，t)，7.00(4H，m)，7.18(4H，m)，9.75(1H，s)。方法Z1-(3，3-二-[4-氟苯基]丙基)-4-([叔丁氧羰基]氨基)哌啶 往3，3-二-(4-氟苯基)丙醛(方法Y)(1.18g，5.7mmol)在二氯乙烷(14mL)和4-叔丁氧羰基氨基哌啶(1.2g，6mmol)中的溶液中加入乙酸(0.3mL)、3分子筛(2g)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)，将所述反应混合液搅拌5小时。将所述混合液倾入水中，并萃取至乙酸乙酯(30mL)中，干燥并蒸发。将得到的题述产物通过层析法(硅胶，5％MeOH/DCM为洗脱液)纯化，得到固体产物(1.7g，69％)；MS431。方法AA 1-(3，3-二-[4-氟苯基]丙基)-4-(甲氨基)哌啶往1-(3，3-二-[4-氟苯基]丙基)-4-([叔丁氧羰基]氨基)哌啶(方法Z)(1.7g，3.9mmol)的THF(50mL)溶液中滴加LiAlH4溶液(5mL在THF中的1.0M溶液)(小心气体放出)，随后将反应液回流16小时。接着将所述反应混合液冷却至室温，用2M的NaOH小心地猝灭，过滤除去沉淀物，在水和乙酸乙酯间分配。有机层用MgSO4干燥并蒸发。粗产物通过层析法(硅胶，以1∶1的甲苯∶乙酸乙酯，含有0.5％的异丙基胺为洗脱液)纯化，得到为黄色油状物的题述化合物(500mg，37％)；NMR2.2-1.0(9H，m)，2.67(1H，m)，3.4-3.2(4H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.35(2H，m)，7.05(4H，m)和7.30(4H，m)；MS345。方法AB4-乙氨基-1-N-(3，3-二苯基丙基)哌啶 往1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶酮(方法L)(2.2g，7.5mmol)的DCM(30ml)溶液中加入乙胺(8.5ml在THF中的2M溶液，17mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7.5mmol)和4分子筛(10条)。在环境温度下搅拌所述反应混合液。16小时后将所述混合液过滤，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到为油状物的题述化合物(1.4g，4.35mmol)；MS323。方法ACN-[1-苯基甲基-哌啶-4-基]-N-甲基-(4-氟苯基)乙酰胺 往4-甲氨基-1-N-(苯基甲基)哌啶十(2.95g，14.5mmol)的DMF(25ml)溶液中加入DIPEA(10ml)、4-氟苯基乙酸(2.67g，17.3mmol)和HATU(6.0g，16mmol)。16小时后，在室温下加入水，用乙酸乙酯分配所述混合液(×3)。合并有机液，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到为棕色油状物的题述化合物(4.90g，14.4mmol)；MS341。十4-甲氨基-1-N-(苯基甲基)哌啶描述在J.Med.Chem.1999，42，4981-5001中。方法AD4-(N-(4-氟苯基乙酰氨基)-N-甲基)氨基哌啶 往N-[1-苯基甲基-哌啶-4-基]-N-甲基-(4-氟苯基)乙酰胺(方法AC)(4.90g，14.4mmol)的EtOH(50ml)溶液中依次加入20％的载于碳上的氢氧化钯(1g)和甲酸铵(5.18g，82mmol)。随后将所述反应混合液回流，直到不再有气体放出，此时，通过Celite过滤，浓缩得到为油状物的题述化合物(2.86g，11.4mmol)；MS251。万法AE3-苯基戊-4-烯酸在装有蒸馏头和冷凝器下，将肉桂醇(5g，37mmol)、原乙酸三乙酯(47ml)和丙酸(0.17ml)在140℃下加热。1小时后，将反应混合液冷却并浓缩得到浅黄色油状物。将该油状物溶解在EtOH(15ml)和水(15ml)中，加入NaOH(3.73g，93mmol)，在80℃下搅拌所述混合液。16小时后，将所述混合液加热至100℃下2小时，随后冷却。用水(120ml)稀释所述反应混合液，用乙醚(2×150ml)萃取。用乙酸酸化水层，随后再次用乙醚(3×150ml)萃取。合并有机液，干燥(MgSO4)并浓缩得到为棕色油状物的所需产物(5.52g，31mmol)；NMR2.65(m，2H)，3.75(1，1H)，4.95(s，1H)，5.05(d，1H)，5.95(m，1H)，7.2(m，5H)，12.1(br s，1H)；MS177。方法AF3-苯基戊-4-烯-1-醇在15分钟内，往0℃的3-苯基戊-4-烯酸(方法AE)(2.0g，11.4mmol)的THF(20ml)溶液中滴加氢化铝锂(12.5ml，1M的THF溶液)，将所述反应混合液温热至室温。64小时后，依次加入水(2.4ml)、2N的NaOH(2.4ml)和水(7.2ml)。过滤出产生的凝胶状沉淀物，用THF洗涤并浓缩。将剩余物溶解在DCM中，并用饱和碳酸氢钠(2×150ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到为浅黄色油状物的题述化合物(1.8g，11.1mmol)；NMR1.8(m，2H)，3.4(m，2H)，4.4(t，1H)，5.0(m，2H)，5.9(m，1H)和7.2(m，5H)。方法AG5-溴-3-苯基戊-1-烯除了使用3-苯基戊-4-烯-1-醇(1.75g，10.8mmol)、三苯膦(3.12g，11.9mmol)、四溴化碳(3.94g，11.9mmol)和DCM(35ml)外，重复方法V中描述的步骤，得到为无色油状物的题述化合物(2.02g，9mmol)；NMR2.2(m，2H)，3.4(m，3H)，5.1(m，2H)，5.95(m，1H)和7.2(m，5H)。方法AHN-[1-(3-[4-氟苯基]-3-氧代丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺·盐酸盐 往N-4-哌啶基-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(1.3g，4.0mmol)的DMF(25mL)溶液中加入DIPEA(2mL，11.5mmol)和3-氯-4′-氟苯基·乙基甲酮(770mg，4.0mmol)。室温下搅拌所得的混合液过夜，随后蒸发。将剩余物在5％甲醇的乙酸乙酯中加热至回流，得到白色固体，将其分离(1.6g，80％)。NMR1.00和1.16(t，3H)，1.75(t，2H)，2.23(q，2H)，3.10(t，2H)，3.18(s，3H)，330(m，2H)，3.35和3.64(q，2H)，3.56(m，2H)，3.82和3.93(s，2H)，4.15和4.28(m，1H)，7.40(m，2H)，7.50(m，2H)，7.83(m，2H)，8.07(m，2H)；MS475。方法AIN-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺 往N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基-乙酰胺(34g，82mmol)的乙醇(600mL)溶液中加入甲酸铵(40g)。用氩气吹扫所述混合液，加入30％的披钯碳(4.2g)。在回流下搅拌所得的混合液4小时，随后冷却并通过硅藻土过滤。蒸发滤液得到粘稠的油状物，将该油状物静置固化，得到题述的化合物(24.9g，94％)；NMR1.02和1.15(t，3H)，1.4-1.6(br m，4H)，2.45(m，2H)，2.93(br m，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.32(q，2H)，3.72和4.18(m，1H)，3.80和3.87(s，2H)，7.50(m，2H)，7.85(m，2H)；MS325(MH+)。方法AJN-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺 往1-苯基甲基-4-乙氨基哌啶·二盐酸盐(32.0g，110mmol)的DCM(500mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(60mL)，同时搅拌以确保完全溶解。加入4-甲磺酰基苯基乙酸(25.0g，117mmol)、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)(2.0g)和二环己基碳二亚胺(DCCI)(25.0g，121mmol)，室温下搅拌所得的混合液20小时。过滤除去沉淀物，用2N的盐酸水溶液、水和1N的NaOH水溶液连续洗涤所得的溶液，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶层析法纯化剩余物(以10％ MeOH/乙酸乙酯为洗脱液)得到题述化合物(35g，76％)；NMR1.00和1.14(t，3H)，1.45和1.70(m，2H)，1.95(br m，2H)，2.80(br m，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.33(q，2H)，3.45(s，2H)，3.80和3.87(s，2H)，3.70和4.10(m，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.48(m，2H)，7.82(m，2H)；MS415(MH+)。方法AK1-苯基甲基-4-乙氨基哌啶·二盐酸盐 往1-苯基甲基-4-哌啶酮(25.0g，132mmol)的THF(250mL)溶液中加入盐酸乙胺(12.0g，147mmol)和甲醇(50mL)，将所得的反应混合液在室温下搅拌10分钟。分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(40g，189mmol)，将所得的混合液在室温下搅拌1小时。加入2M的氢氧化钠溶液(250mL)，用乙醚萃取所得的混合液。干燥(K2CO3)有机萃取液，蒸发得到为油状物的1-苯基甲基-4-乙氨基哌啶。将该油状物溶解在乙醇(500mL)中，加入浓盐酸(20mL)。收集得到的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到为固体的题述化合物(38g)；NMR(CDCl3)1.10(t，3H)，1.40(m，2H)，1.83(m，2H)，2.02(m，2H)，2.65(q，2H)，2.85(m，2H)，3.50(s，2H)，3.75(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)；MS219(MH+)。方法ALN-[1-(3-苯基-3-氯丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺 往冷却(5℃)的N-[1-(3-苯基-3-羟基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺(112mg，0.29mmol)的DCM(5mL)溶液中依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.58mmol)和甲磺酰氯(0.03mL，0.35mmol)。室温下搅拌所得的混合液18小时，随后浓缩。剩余物通过Bond Elut层析法(依次以DCM和5％MeOH/CM为洗脱液)纯化得到为油状物的题述化合物(120mg)，由LC-MS表征；MS403，405。方法AMN-[1-(3-苯基-3-羟基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺 往N-[1-(3-苯基-3-氧代丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺(300mg，0.78mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠(120mg)，室温下搅拌所得的混合液2小时。加入水(5mL)，将所得混合液浓缩。用DCM萃取剩余物，用水和盐水洗涤有机萃取液，干燥并浓缩得到题述化合物(230mg，76％)；NMR1.4(m，2H)，1.7(m，4H)，1.9(m，2H)，2.7和2.8(s，3H)，2.9(m，2H)，3.65和3.75(s，2H)，4.2(m，1H)，4.6(m，1H)，5.4(br s，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，3H)，7.3(m，4H)；MS385。方法ANN-[1-(3-苯基-3-氧代丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺 往N-(4-哌啶基)-N-甲基-4-氟苯基乙酰胺(250mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入3-氯苯基·乙基甲酮(168mg，1.0mmol)和DIPEA(0.35mL，2.0mmol)。将所得的混合液在室温下搅拌3小时。加入水和DCM，分离各相。用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。剩余物通过硅胶柱层析法(以10％MeOH的DCM溶液为洗脱液)纯化得到题述化合物(305mg)；NMR1.3(m，2H)，1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，2.6(s，3H)，2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，3.1(t，2H)，3.7(m，2H)，4.2(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.4(dd，2H)，7.6(t，1H)，7.9(d，2H)；MS383。方法AON-(2-溴乙基)二苯胺往冷却(5℃)的N，N-二苯基溴乙酰胺(1.4g，5.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐渐加入二甲硫醚·甲硼烷复合物(26mL，1.0M)。室温下搅拌所述反应混合液4小时，加入10％乙酸的甲醇(30mL)溶液，将所得的混合液搅拌20小时。蒸发除去溶剂，使剩余物在乙酸乙酯和水间分配。干燥有机相，浓缩得到题述化合物(1.0g)；NMR(CDCl3)3.52(t，2H)，4.10(t，2H)，7.00(m，4H)，7.23(m，6H)。方法APN，N-二苯基溴乙酰胺往冷却(5℃)的二苯胺(2.0g，12mmol)的DMF(15mL)溶液中依次加入氢化钠(520mg，60％的分散液)和溴代乙酰溴(3.58g)，将所得的混合液搅拌2小时。逐渐加入水，随后用乙酸乙酯萃取所述混合液三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤三次，干燥(MgSO4)并蒸发得到题述化合物(3.4g，99％)；NMR(CDCl3)3.83(S，2H)，7.35(m，10H)。方法AQN-(4-哌啶基)-N-烯丙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺 在氩气气氛以及将混合液用冰水浴冷却下，往N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-烯丙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(4.40g，10.3mmol)的DCM(30mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.34mL，12.4mmol)，将所得的混合液搅拌3小时，同时温热至室温。蒸发所述混合液，将剩余物溶解在甲醇(30mL)中。将所得的混合液回流1小时，冷却并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析法(依次以5％EtOH/DCM和15％EtOH/2％异丙胺/DCM作为洗脱液)纯化，得到题述化合物(1.30g)；NMR1.50(m，4H)，2.50(m，2H)，2.95(m，2H)，3.20(s，3H)，3.74和3.91(s，1H)，3.80和3.95(d，1H)，4.29(m，1H)，5.00和5.05(d，1H)，5.20(m，1H)，5.73和5.89(dddd，1H)，7.44和7.49(d，2H)，7.85(m，2H)。方法ARN-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-烯丙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺 按照方法AJ所用的步骤，通过使1-苯基甲基-4-烯丙胺与4-甲磺酰基苯基乙酰胺反应制备题述的化合物；NMR(d6 DMSO，373K)1.65(m，2H)，1.88(m，2H)，2.39(m，2H)，3.05(m，2H)，3.09(s，3H)，3.75(m，4H)，3.93(s，2H)，4.08(m，1H)，5.15(m，2H)，5.82(dddd，1H)，7.30(m，5H)，7.45(d，2H)，7.80(d，2H)。方法AS1-苯基甲基-4-烯丙胺按照方法AK所用的步骤，通过使1-苯基甲基-4-哌啶酮与烯丙胺反应制备题述的化合物；NMR(CDCl3)1.4(m，2H)，1.5(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(dd，2H)，2.5(m，1H)，2.8(m，2H)，3.3(d，2H)，3.5(s，3H)，5.1(d，1H)，5.2(d，1H)，5.9(dddd，1H)，7.3(m，5H)；MS23 1(MH+)。方法ATN-4-哌啶基-N-乙基-4-氟苯基乙酰胺
按照方法AI所用的步骤，通过使N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-氟苯基乙酰胺反应制备题述的化合物；NMR(甲酸盐)0.97和1.10(t，3H)，1.46和1.62(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.78(m，2H)，3.1-3.3(m，4H)，3.65和3.74(s，2H)，3.97和4.22(m，1H)，7.08(m，2H)，7.25(m，2H)，8.42(s，1H)；MS265。方法AU3-苯基-3-Boc-氨基丙醛 室温下，将3-苯基-2-叔丁氧羰基-氨基丙醇(700mg，2.78mmol)的DCM(8mL)溶液加入到搅拌的Dess-Martin periodinane(1.30g，3.06mmol)的DCM(5mL)溶液中，接着加入吡啶(0.3mL)。室温下搅拌6小时后，使所述混合液在乙醚和含硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液间分配。用水和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩，得到为固体的题述化合物(790mg)；NMR1.4(s，9H)，2.8(m，2H)，5.1(m，1H)，7.3(m，5H)，8.6(m，1H)，9.6(t，1H)。方法AV3-苯基-2-叔丁氧羰基-氨基丙醇
0℃下，往3-苯基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸(1.0g，3.78mmol)的THF(10mL)溶液中加入四氢呋喃·甲硼烷复合物(7.5mL，1.5M，11.3mmol)。搅拌所得的混合液，同时温热至室温下5小时。滴加入10％乙酸的甲醇(20mL)溶液，将所得混合液浓缩，使剩余物在DCM和1M盐酸水溶液中分配。用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物通过Bond Elut层析法(以5％MeOH/DCM为洗脱液)纯化得到题述化合物(900mg)。方法AW3-苯基-3-叔丁氧羰基-氨基丙酸 往DL-3-氨基-3-苯基丙酸(5g，30.2mmol)在2M氢氧化钠水溶液(70mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(8.56g，39.2mmol)的THF(60mL)溶液，室温下将所得的混合液搅拌48小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)洗涤所得的混合液两次。用浓盐酸水溶液将水相酸化至pH为3，用乙酸乙酯(60mL)萃取所得的混合液两次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，得到为白色固体的题述化合物(4.8g)；NMR1.4(s，9H)，2.7(m，2H)，4.8(m，1H)，7.3(m，5H)，7.5(br d，1H)，12.1(br s，1H)；MS266。方法AX4-环丙基氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶使用与制备4-乙氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(方法AB)类似的方法制备题述化合物。NMR0.0(m，2H)，0.2(m，2H)，1.1(m，2H)，1.55(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，5H)，2.5(m，2H)，3.7(m，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，8H)；MS335。方法AY4-(2-羟基乙氨基)-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶使用与制备4-乙氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶类似的方法制备题述化合物。NMR1.2(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(t，2H)，2.1(m，4H)，2.3(m，1H)，2.7(m，2H)，3.1(s，3H)，3.4(m，1H)，3.95(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，8H)MS339。方法AZ4-(2-氟代乙氨基)-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶使用与制备4-乙氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶类似的方法制备题述化合物。MS341。方法BA4-氯磺酰基苯基乙酸将氯磺酸(10ml，148mmol)加热至40℃，缓慢加入苯乙酸(5g，36.7mmol)。搅拌两小时后冷却，小心倾入冰(50g)中。通过过滤冷却滤液，真空干燥，得到为浅色膏状固体的题述化合物(7.9g，92％)；NMR(CDCl3)，3.80(2H，s)，7.68(2H，d)，8.00(2H，d)；MSES-233，ES+189。方法BB4-氟磺酰基苯基乙酸将18-冠-6(63mg，1％摩尔)加入到4-氯磺酰基苯乙酸(5g，24mmol)和KF(2.78g，48mmol)的MeCN(5mL)溶液中，并搅拌4小时。随后加入水(100mL)淹没所得产物，通过过滤收集，得到所需产物(4.78g，97％)；NMR(CDCl3)3.80(2H，s)，7.68(2H，d)，8.00(2H，d)；MS187。方法BCN-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-氟磺酰基苯基乙酰胺 往HATU(836mg，2.2mmol)、4-氟磺酰基苯乙酸(409mg，2.2mmol)、1-(3，3-二苯基丙基)-4-甲氨基哌啶(618mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(0.4mL)，并搅拌过夜。将所得混合液倾入水中，并萃取至乙酸乙酯(50mL)中。洗涤(100mL盐水)，用MgSO4干燥，蒸发得到浅黄色固体。与乙酸乙酯/己烷(50∶50)一起研磨得到为浅黄色固体的题述产物(577mg，57％)；NMR1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，2.40(2H，m)，2.80-3.20(6H，m)，3.27(3H，s)，3.45(2H，m)，3.92(1H，m)，4.46(1H，m)，7.20(2H，m)，7.27(8H，m)，7.60(2H，t)，8.04(2H，d)；MS509。方法BDN-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-N-甲基-4-甲氧羰基苯基乙酰胺 室温下，依次向4-甲氧羰基苯基乙酸(1.3g，6.7mmol)的DMF(10ml)溶液中加入固体HATU(2.55g，6.7mmol)和DTPEA(1.22ml，6.7mmol)。5分钟后，加入4-甲氨基-1-(3，3-二苯基丙基)哌啶(2.1g，6.7mmol)，在环境温度下持续搅拌过夜。随后使混合液在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)间分配。分离出有机层，用水(1ml)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发得到油状物。通过Bond Elut纯化，以DCM至5％甲醇的DCM溶液作为分步梯度洗脱液洗脱得到题述化合物(2.47g，77％)；MS485(MH+)。方法BE4-叔丁氧羰基氨基-1-(3-R-苯基-1-丁酰胺)哌啶 往4-叔丁氧羰基-氨基哌啶(2.46g，12.3mmol)的DMF(30mL)溶液中加入HATU(4.67g，12.3mmol)、3-R-苯基-1-丁酸(2g，12.2mmol)和DIPEA(2.12mL)。搅拌过夜，随后倾入水中，并萃取至乙酸乙酯中。用MgSO4干燥有机萃取液，蒸发得到为白色固体的题述化合物(4.03g，94％)；NMR1.20(6H，m)，1.38(9H，s)，1.65(2H，m)，2.60(2H，m)，3.00(1H，m)，3.15(1H，q)，3.40(1H，m)，3.80(1H，d，宽峰)，4.20(1H，m)，6.80(1H，m)，7.18(1H，m)，7.24(4H，m)MS347，291(-BOC)。方法BF4-氨基-1-(3-R-苯基-1-丁酰胺)哌啶·盐酸盐 往乙酰氯(5mL)的甲醇(20mL)溶液中加入4-叔丁氧羰基-氨基-1-(3-R-苯基-1-丁酰胺)哌啶(1g，3mmol)，并搅拌1小时。随后蒸发溶剂得到为白色固体的题述化合物(929mg，100％的盐酸盐)；NMR1.20(3H，d)，1.35(2H，m)，1.41(1H，m)，1.89(2H，m)，2.80-3.20(5H，m)，3.90(1H，d)，4.30(1H，d)，7.10(1H，m)，7.20(4H，m)；MS247。方法BG4-氨基-1-(3-R-苯基丁基)哌啶 往4-氨基-1-(3-R-苯基-1-丁酰胺)哌啶(1g，3mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4的THF溶液(10mL的1.0M溶液)，将所述混合液回流5小时。冷却混合液，用氢氧化钠水溶液猝灭，过滤，使滤液在水和乙酸乙酯间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，蒸发得到为白色固体的题述化合物(610mg，87％)，NMR1.20(4H，m)，1.60(4H，m)，1.89(2H，m)，2.10(2H，m)，2.43(IH，m)，2.70(4H，m)，7.10(3H，m)，7.20(2H，m)；MS233。方法BH4-叔丁氧羰基氨基-1-(3-S-苯基-1-丁酰胺)哌啶 往4-叔丁氧羰基-氨基哌啶(2.46g，12.3mmol)的DMF(30mL)溶液中加入HATU(4.67g，12.3mmol)、3-S-苯基-1-丁酸(2g，12.2mmol)和DIPEA(2.12mL)。搅拌过夜，随后倾入水中，并萃取至乙酸乙酯中。用MgSO4干燥，蒸发得到为白色固体的题述化合物(4.17g，99％)；NMR1.20(6H，m)，1.38(9H，s)，1.65(2H，m)，2.60(2H，m)，3.00(1H，m)，3.15(1H，q)，3.40(1H，m)，3.80(1H，d，宽峰)，4.20(1H，m)，6.80(1H，m)，7.18(1H，m)，7.24(4H，m)；MS347，291(-BOC)。方法BI4-氨基-1-(3-S-苯基-1-丁酰胺)哌啶·盐酸盐 往乙酰氯(5mL)的甲醇(20mL)溶液中加入4-叔丁氧羰基-氨基-1-(3-S-苯基-1-丁酰胺)哌啶(1g，3mmol)，并搅拌1小时。蒸发溶剂得到为白色固体的题述化合物(930mg，100％的盐酸盐)；NMR1.20(3H，d)，1.35(2H，m)，1.41(1H，m)，1.89(2H，m)，2.80-3.20(5H，m)，3.90(1H，d)，4.30(1H，d)，7.10(1H，m)，7.20(4H，m)；MS247。方法BJ4-氨基-1-(3-S-苯基丁基)哌啶 往4-氨基-1-(3-S-苯基-1-丁酰胺)哌啶(1g，3mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4的THF溶液(10mL的1.0M溶液)，将所得的混合液回流5小时。冷却混合液，用氢氧化钠水溶液猝灭，过滤，使滤液在水和乙酸乙酯间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，蒸发得到为白色固体的题述化合物(680mg，97％)；NMR1.20(4H，m)，1.60(4H，m)，1.89(2H，m)，2.10(2H，m)，2.43(1H，m)，2.70(4H，m)，7.10(3H，m)，7.20(2H，m)；MS233。方法BKN′-苯基甲基-N-(4-哌啶基)-N-烯丙基脲·盐酸盐 将乙酰氯(5.5mL)加入0℃的甲醇(20mL)中，将所得混合液搅拌10分钟，随后加入N′-苯基甲基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-N-烯丙基脲(1.54g，4.17mmol)的甲醇(1mL)溶液。分别在0℃和室温下搅拌所得的混合液各1小时。蒸发得到为固体的题述化合物(0.96g)；NMR1.60(br d，2H)，1.93(m，2H)，2.80(m，2H)，3.10(m，2H)，3.79(d，2H)，4.21(m，3H)，5.10(d，1H)，5.18(dd，1H)，5.80(ddt，1H)，7.20(m，5H)，9.21(br s，2H)；MS274。方法BLN′-苯基甲基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-N-烯丙基脲 往搅拌的1-叔丁氧羰基-4-烯丙基氨基哌啶(1.0g，4.17mmol)的DCM(20mL)溶液中加入苄基异氰酸酯(0.52mL，4.2mmol)，并在室温下将所得的混合液搅拌20小时。加入水，将所述混合液蒸发得到题述化合物(1.54g，99％)；NMR1.39(s，9H)，1.50(m，4H)，2.70(m，2H)，3.79(d，2H)，4.0(m，3H)，4.21(d，2H)，5.10(d，1H)，5.18(dd，1H)，5.90(ddt，1H)，6.62(t，1H)，7.20(m，5H)；MS274(MH+-BOC)。方法BM1-叔丁氧羰基-4-烯丙基氨基哌啶
往1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(10.0g，50mmol)的1，2-二氯乙烷(140mL)溶液中加入烯丙胺(3.4g，60mmol)、乙酸(3.0mL)和3分子筛(20g)。室温下搅拌所得的混合液45分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.2g，76mmol)，再继续搅拌4小时。用水猝灭所述反应，用乙酸乙酯萃取两次。用碳酸氢钠溶液洗涤有机萃取液，合并，干燥(MgSO4)并浓缩得到为油状物的题述化合物(11.5g，96％)；NMR(CDCl3)1.21(m，2H)，1.40(s，9H)，1.60(br s，1H)，1.81(d，2H)，2.63(m，1H)，2.80(t，2H)，3.29(t，2H)，4.05(d，2H)，5.10(d，1H)，5.18(dd，1H)，5.90(ddt，1H)。方法BNN-(1-苯基甲基-4-哌啶基-N-乙基-4-氟苯基乙酰胺 按照方法AJ所用的步骤，通过使1-苯基甲基-4-乙氨基哌啶·二盐酸盐与4-氟苯基乙酸反应制备题述化合物；NMR(CDCl3)1.13和1.19(t，3H)，1.35和1.85(m，2H)，1.74和2.08(m，2H)，2.90(br m，2H)，3.30(m，2H)，3.46(s，2H)，3.66(s，2H)，3.55和4.42(m，1H)，7.00(m，2H)，7.2-7.3(m，7H)；MS355。方法BON-[1-(3-苯基]-3-氧代丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺·盐酸盐 往N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(方法AI)(14.8g，45.8mmol)和DIPEA(24mL，137mmol)的DMF(250mL)溶液中加入3-氯苯基·乙基甲酮(7.3g，43.5mmol)。室温下搅拌所得的混合液20小时。蒸发所述混合液，将剩余物与5％MeOH/乙酸乙酯一起研磨得到固体物，通过过滤收集该固体，并用乙酸乙酯洗涤得到题述化合物(16.9g，75％)；NMR(DMSO，373K)1.14(t，3H)，1.77(m，2H)，2.34(m，2H)，3.11(m，2H)，3.15(s，3H)，3.45-3.60(m，6H)，3.65(t，2H)，3.93(s，2H)，4.25(br m，1H)，7.53(m，4H)，7.65(m，1H)，7.84(d，2H)和7.98(d，2H)；MS457。方法BP3-(3-三氟甲基苯基)丁醛步骤13-(3-三氟甲基苯基)-2-丁烯酸(E)-乙酯往0℃的三乙基膦酰基乙酸酯(1.98ml，10mmol)的THF溶液中加入双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(12ml的1M THF溶液，12mmol)，将所得的混合液搅拌10分钟。加入3′-三氟甲基苯乙酮(1.52ml，10mmol)，搅拌所得的混合液，同时在1小时内温热至室温。蒸发混合液，使剩余物在水和乙酸乙酯间分配，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。剩余物通过Bond Elut层析法(依次以异己烷和1∶1乙酸乙酯/异己烷作为洗脱液)纯化，得到副标题化合物(1.4g)；NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，2.6(s，3H)，4.2(q，2H)，6.15(s，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)。步骤23-(3-三氟甲基苯基)丁酸乙酯往3-(3-三氟甲基苯基)-2-丁烯酸(E)-乙酯(步骤1)(1.4g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入10％的Pd/C(140mg)，将所得的混合液在氢气气氛中搅拌18小时。通过Celite过滤出混合液，蒸发滤液得到副标题化合物(1.33g)；NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，1.35(d，3H)，2.6(m，2H)，3.4(m，1H)，4.1(q，2H)，7.4(m，4H)。步骤33-(3-三氟甲基苯基)丁醇往0℃的3-(3-三氟甲基苯基)丁酸乙酯(步骤2)(1.35g，5.2mmol)的THF(15ml)溶液中加入氢化铝锂(5.2ml，1M的THF溶液，5.2mmol)，将所得的混合液搅拌5分钟。依次加入乙酸乙酯(10ml)、水(0.2ml)、6M的NaOH溶液(0.2ml)和水(2ml)，室温下搅拌所得的混合液5分钟，随后通过Celite过滤。干燥(MgSO4)滤液，蒸发得到副标题化合物(1.1g)；NMR(CDCl3)1.3(d，3H)，1.9(m，2H)，3.0(m，1H)，3.6(m，2H)，7.4(m，4H)。步骤43-(3-三氟甲基苯基)丁醛往搅拌的3-(3-三氟甲基苯基)丁醇(步骤3)(1.1g，5.05mmol)的DCM(10ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(2.36g，5.56mmol)，室温下搅拌所得的混合液10分钟，用2M的NaOH溶液(20ml)洗涤所述混合液3次，随后用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到题述化合物(1g，92％)；NMR(CDCl3)1.34(d，3H)，2.75(m，2H)，3.43(m，1H)，7.46(m，4H)，9.73(s，1H)。
使用相同的反应顺序制备3-(3-氯苯基)丁醛和3-(3，4-二氯苯基)丁醛，不同之处在于在3-(3-氯苯基)-2-丁烯酸(E)-乙酯和3-(3，4-二氯苯基)-2-丁烯酸(E)-乙酯分别还原成3-(3-氯苯基)丁酸乙酯和3-(3，4-二氯苯基)丁酸乙酯中使用氧化铂(IV)作为催化剂。方法BQ3-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)吡咯烷·二(三氟乙酸)盐步骤13-叔丁氧羰基-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)吡咯烷往3-叔丁氧羰基-氨基吡咯烷(1g，5 .4mmol)和3，3-二苯基丙醛(1.1g，5.4mmol)在DCM(20ml)和MeOH(5ml)中的混合液中加入乙酸(0.1ml)，室温下搅拌所得混合液1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.4mmol)，搅拌所述混合液18小时。用水(10ml)洗涤所述反应混合液两次，干燥并蒸发得到副标题化合物(2.1g)；MS381。步骤23-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)吡咯烷·二(三氟乙酸)盐将3-叔丁氧羰基-氨基-1-(3，3-二苯基丙基)吡咯烷(步骤1)(2.1g)溶解在三氟乙酸(10ml)中，室温下搅拌所得混合液2小时，随后蒸发得到题述化合物(2.3g)。方法BR3-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)丙醛步骤13-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)丙-1-烯室温下，往4-(4-氯苄基)吡啶(1g，4.9mmol)的THF溶液中滴加正丁基锂(3.4ml的1.6M溶液，5.4mmol)。搅拌15分钟后，将所述混合液冷却至-78℃，滴加入烯丙基溴(0.65g，5.4mmol)。搅拌所述反应混合液，同时在18小时内温热至室温。通过Bond Elut层析法(依次以异己烷和乙醚作为洗脱液)纯化所述混合液，得到为油状物的副标题化合物(0.54g)；NMR(CDCl3)2.8(t，2H)，4.0(t，1H)，5.0(m，2H)，5.7(m，1H)，7.1(m，4H)，7.3(m，2H)和8.5(m，2H)；MS244。步骤23-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)丙醛将3-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)丙-1-烯(步骤1)(0.54g，2.2mmol)溶解在MeOH(30ml)中，将所述溶液冷却至-78℃。用臭氧鼓泡，直到出现蓝色(20分钟)。用氧气吹扫所述混合液，加入二甲硫醚(0.33ml)。搅拌所述混合液1小时，同时温热至室温，随后蒸发，粗产物直接用于下一步反应中。
使用这两步反应的相同顺序制备3-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)丙醛。方法BS3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-苯基丙醛步骤13-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)丙烯酸(E)-叔丁酯将3，4-亚甲基二氧基肉桂酸(0.77g，4mmol)的甲苯(10ml)溶液在搅拌下加热至80℃，滴加入N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(3.83ml，16mmol)。在80℃下将所得的混合液搅拌2小时，随后冷却至室温。用水和盐水洗涤所述混合液，干燥(Na2SO4)并蒸发。剩余物通过BondElut层析法(依次以异己烷和DCM为洗脱液)纯化，得到为固体的副标题化合物(0.48g)。步骤23-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-苯基丙酸叔丁酯往-78℃的3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)丙烯酸(E)-叔丁酯(步骤1)(2.4mmol)的THF(5ml)溶液中滴加入苯基锂(2ml的1.8M溶液，3.6mmol)，在-78℃将所得的混合液搅拌2小时。加入水(5ml)，在18小时内将所述混合液温热至室温。用乙酸乙酯萃取所述混合液，浓缩有机相，剩余物通过Bond Elut层析法(依次以异己烷和DCM为洗脱液)纯化，得到为油状物的副标题化合物(0.51g)。步骤33-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-苯基丙醛往-78℃的3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-苯基丙酸叔丁酯(步骤2)(1.36mmol)的DCM(5ml)溶液中滴加入氢化二异丁基铝(3ml 1M的溶液，3mmol)，在-78℃下将所得的混合液搅拌90分钟。缓慢加入MeOH(3ml)，将所述混合液温热至室温。加入柠檬酸溶液(10％的水溶液，5ml)，搅拌所述混合液10分钟，随后过滤。干燥滤液，蒸发得到题述化合物，将其直接用于下一反应步骤中。
按以上三个反应步骤相同的顺序制备3-(4-氯苯基)-3-苯基丙醛、3-(3，4-二氯苯基)-3-苯基丙醛、3-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙醛、3-(3-氯苯基)-3-苯基丙醛、3-(4-甲基苯基)-3-苯基丙醛和3-(4-三氟甲基苯基)-3-苯基丙醛。
实施例34通过体外放射性配体结合测定法评估化合物抑制RANTES的结合的能力。由中国仓鼠卵巢细胞(表达重组人CCR5受体)制备膜。在96孔板中，将这些膜与0.1nM碘化的RANTES、闪烁亲近珠和各种浓度的本发明的化合物一起培养。通过闪烁计数测定结合到所述受体上的碘化RANTES的量。得到各化合物的竞争曲线，并计算出置换了50％结合的碘化RANTES的化合物的浓度(IC50)。优选的式(I)化合物具有小于50μM的IC50。
实施例35通过体外放射性配体结合测定法评估化合物抑制MIP-1α的结合的能力。由中国仓鼠卵巢细胞(表达重组人CCR5受体)制备膜。在96孔板中，将这些膜与0.1nM碘化的MIP-1α、闪烁亲近珠和各种浓度的本发明的化合物一起培养。通过闪烁计数测定结合到所述受体上的碘化MIP-1α的量。得到各化合物的竞争曲线，并计算出置换了50％结合的碘化MIP-1α的化合物的浓度(IC50)。优选的式(I)化合物具有小于50μM的IC50。明细表1 方案1 方案2 方案3 方案4 条件a)氢化(Pd/C)b)酰胺化(R10CO2H，偶联剂)c)烷基卤，碱d)还原性胺化(醛和Na(AcO)3BH)e)LiAlH4，加热流程5 条件a)LiAlH4，加热b)还原性胺化(RCHO，Na(AcO)3BH)c)烷基化或还原性胺化或酰胺化，之后还原d)6M HCl，回流e)还原性胺化(NH2R2，Na(AcO)3BH)方案6 条件a)LiAlH4b)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯c) R2NHXR3d)还原性胺化(NH2R2)，接着与R3XL(其中X为离去基团)反应如酰胺化或与R3SO2Cl反应e)TFA或MeOH/HCl方案7 方案8 条件a)烷基卤，碱b)Ar1C(＝O)CH3，CH2O，乙酸c)卤化芳基镁或芳基锂加成d)还原(NaBH4)e)还原(H2/Pd/C)f)(i)OH活化(MeSO2Cl)，(ii)用R8R9NH置换方案9 条件a)还原性胺化(R13NH2，Na(OAc)3BH)b)TFA或HCl/MeOHc)酰胺化(羧酸，偶联剂或酰氯)方案10 条件a)烷基卤，碱b)酰胺化(R14CO2H，偶联剂或R14COCl)c)异氰酸酯d)氨基甲酰氯方案11 条件a)Ar2Lib)TFA或HCl/MeOHc)酰胺还原(如LiAlH4)d)哌啶，Na(OAc)3BH方案13 a)酯化(Me2NCH(OtBu)2)b)芳基锂加成c)酯还原(LiAlH4)d)溴化(PPh3，CBr4)e)哌啶，碱f)酯还原(DIBAL-H)g)哌啶，Na(OAc)3BH方案14
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-8链烯基或C3-8炔基，各自任选被一个或多个以下基团取代卤基、羟基、氰基、硝基、C3-7环烷基、NR8R9、C(O)R10、NR13C(O)R14、C(O)NR17R18、NR19C(O)NR20R21、S(O)nR22、C1-6烷氧基(其本身任选被杂环基或C(O)NR23R24取代)、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳基氧基；R2为氢、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；R3为C1-8烷基、C2-8链烯基、NR45R46、C2-8炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；R46为C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4)烷基、杂芳基(C1-4)烷基或杂环基(C1-4)烷基；其中R2、R3和R46、以及R1的杂环基、芳基和杂芳基部分各自任选被一个或多个以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、S(O)qR25、OC(O)NR26R27、NR28R29、NR30C(O)R31、NR32C(O)NR33R34、S(O)2NR35R36、NR37S(O)2R38、C(O)NR39R40、C(O)R41、CO2R42、NR43CO2R44、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中的任一个任选被以下基团取代卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R1、R2和R3的C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分另外还任选被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基(C1-6)烷基取代；R4、R5、R6和R7各自独立为氢、C1-6烷基{任选被以下基团取代卤基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)、CO2(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH2、CO2H、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、杂环基或C(O)(杂环基)}、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)或C(O)(杂环基)；或R4、R5、R6和R7中的两个可相互连接，并与它们连接的环一起形成双环体系；或R4、R5、R6和R7中的两个可形成桥环键(由此导致形成不饱和的环体系)；X为C(O)、S(O)2、C(O)C(O)、键或C(O)C(O)NR47；k、m、n、p和q独立为0、1或2；R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立为C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团任选被卤基、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、NHC(O)CH3、S(O)2N(CH3)2、S(O)2NHCH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；并且R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44还可为氢；R8、R9、R10、R13、R14、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R45和R47独立为氢、烷基{任选被卤基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基或苯基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代}、苯基(其本身任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂芳基(其本身任选被卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；R22为烷基{任选被卤基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、杂环基或苯基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)取代}、苯基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)或杂芳基(其本身任选被卤基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；以下取代基对R8和R9、R13和R14、R17和R18、R20和R21、R23和R24、R26和R27、R28和R29、R30和R31、R32和R33或R34、R33和R34、R35和R36、R37和R38、R39和R40以及R43和R44可独立连接成环，这样的环还可含有氧、硫或氮原子；其中对于前述具有-N(H)-环部分的杂环基团来说，所述-N(H)-部分可任选被C1-4烷基(其本身任选被羟基取代)、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或S(O)2(C1-4烷基)取代；环上的氮和/或硫原子任选被氧化成N-氧化物和/或S-氧化物；前述杂芳基或杂环基环为C-或可能时为N-连接。
2.一种权利要求1的化合物，其中所述杂芳基为吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氮杂萘基、2，3-二氢化茚基、噁二唑基或苯并噻唑基。
3.一种权利要求1或2的化合物，其中所述芳基为苯基。
4.一种权利要求1、2或3的化合物，其中所述杂环基为哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或四氢呋喃基。
5.一种权利要求1、2、3或4的化合物，其中所述R4、R5、R6和R7均为氢。
6.一种权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中所述X为C(O)。
7.一种权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中所述m和p均为1。
8.一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中所述R2为甲基、乙基、烯丙基、环丙基或炔丙基。
9.一种权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中所述R3为NR45R46、芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；R45为氢或C1-6烷基；R46为芳基、杂芳基、芳基(C1-4)烷基或杂芳基(C1-4)烷基；其中R3和R46的芳基和杂芳基独立被S(O)qR25、OC(O)NR26R27、NR32C(O)NR33R34或C(O)R41取代，并任选还被一个或多个以下基团取代卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、S(O)qR25、OC(O)NR26R27、NR28R29、NR30C(O)R31、NR32C(O)NR33R34、S(O)2NR35R36、NR37S(O)2R38、C(O)NR39R40、C(O)R41、CO2R42、NR43CO2R44、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分中的任一个任选被以下基团取代卤基、羟基、硝基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；其中q、k、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和44如权利要求1定义。
10.一种权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物，其中所述R1为2，6-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4-二甲氧基-6-羟基苄基、3-(4-二甲氨基-苯基)丙-2-烯基、(1-苯基-2，5-二甲基吡咯-3-基)甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-R/S-苯基丁基、3-氰基-3，3-二苯基丙基、3-氰基-3-苯基丙基、4-(N-甲基苯甲酰氨基)-3-苯基丁基或3，3-二苯基丙基。
11.一种药用组合物，所述药用组合物包括权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
12.一种用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
13.一种在制备用于治疗的药物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
14.一种在制备用于调节温血动物的CCR5受体活性的药物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
15.一种治疗患者的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，或权利要求11的组合物。
16.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括a.用醛R3CHO将式(II)的化合物还原性胺化 或b.其中R1任选被烷基取代，在碱存在下使式(III)的化合物 与烷基卤反应。
全文摘要
本发明涉及式(1)的化合物，含有这类化合物的组合物，其制备方法及其在医疗中的用途(例如调节温血动物中CCR5受体的活性)。
文档编号A61P25/00GK1441781SQ0181274
公开日2003年9月10日 申请日期2001年5月14日 优先权日2000年5月17日
发明者J·布罗斯, A·库珀, J·库明, T·麦金纳利, H·图克尔 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司