药物组合物和使用方法

专利名称：药物组合物和使用方法
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本发明涉及药物组合物，确切为混有能够影响烟碱胆碱能受体的化合物的药物组合物。更确切地，本发明涉及能够激活烟碱胆碱能受体的化合物的盐，作为例如特异性烟碱受体亚型激动剂。本发明还涉及治疗各种疾病和障碍的方法，确切为与中枢和自主神经系统机能障碍有关的疾病和障碍。
烟碱已被提出具有多种药理作用。例如参见Pullan等，N.Engl.J.Med.330811-815(1994)。某些作用可能涉及对神经递质释放的作用。例如参见Sjak-shie等，Brain Res.624295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用。烟碱给药后神经元释放乙酰胆碱和多巴胺的报道见于Rowell等，J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等，J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等，Brain Res.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)。烟碱给药后神经元释放去甲肾上腺素的报道见于Hall等，Biochem.Pharmacol.211829(1972)。烟碱给药后神经元释放五羟色胺的报道见于Hery等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977)。烟碱给药后神经元释放谷氨酸的报道见于Toth等，Neurochem.Res.17265(1992)。另外，烟碱据报道加强用于治疗某些障碍的某些药物组合物的药理效果。参见Sanberg等，Pharmacol.Biochem.& Behavior 46303(1993)；Harsing等，J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，已经提出了烟碱的各种其他有益的药理作用。参见Decina等，Biol.Psychiatry 28502(1990)；Wagner等，Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等，Addictive Behaviors 9265(1984)；Onaivi等，Life Sci.54(3)193(1994)；Tripathi等，JPET 22191-96(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536。
各种烟碱化合物已被报道可用于治疗各种疾病和障碍。例如参见下述类型的疾病和障碍Williams等，DN & P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET 2791413-1421(1996)；Lippiello等，JPET 2791422-1429(1996)；Damaj等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO94/08992；PCT WO 96/31475；PCT WO 97/19059；欧洲专利申请857,725；美国专利Lin的5,278,176，Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，Dull等的5,616,716，Bencherif等的5,811,442和Cosford等的5,852,041。
以盐的形式使用和给药对一些化合物来说是常见的惯例，例如烟碱化合物。代表性的药学上可接受的盐及其性质参见Berge等，J.Pharm.Sci.661-19(1977)和Anderson等，《实用药物化学》(ThePractice Medicinal Chemistry)，Ch.34739-754(1996)。另见美国专利Price的3,952,050和Barriere等的5,326,782。烟碱化合物的代表性盐可以包括美国专利Ruecroft等的5,663,356，Caldwell等的5,861,423和Bencherif等的5,986,100中所给出类型的有机或无机酸加成盐。
CNS障碍是一种神经病学障碍。CNS障碍可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因学未知的。CNS障碍包含神经精神病学障碍、神经病学疾病和精神病；包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知与情感障碍。有若干CNS障碍的临床表现已经归因于CNS机能障碍(也就是由不适当水平的神经递质释放、神经递质受体的不适当性质和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当作用导致的障碍)。若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷和/或五羟色胺能缺陷。相对常见的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、帕金森氏综合征(包括帕金森氏病)、焦虑、注意涣散多动症、抑郁、诵读困难、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病、运动过度、躁狂、神经-内分泌障碍、精神分裂症、睡眠障碍、迟发性运动障碍、图雷特氏综合征和食物摄取失调。
提供可用于预防和治疗疾病或障碍的方法将是可取的，对易患或患有这样一种疾病或障碍的患者给以烟碱化合物。中断患有某些障碍(例如CNS障碍)的个体这些障碍的症状将是非常有益的，给以含有具有烟碱药理学的活性成分的药物组合物，该组合物具有有益的作用(例如对CNS的功能发挥)，但是不提供任意显著的有关副作用。提供混有与烟碱受体发生相互作用的化合物的药物组合物将是非常可取的，该化合物例如具有作用于CNS功能发挥的潜力，但是当采用足以作用于CNS功能发挥的量时，不显著作用于具有诱导不可取副作用的潜力的那些受体亚型(例如对骨骼肌部位的可感知活性)。
发明概述本发明涉及组合物，它们是烟碱化合物、确切为以芳基取代的胺(例如芳基取代的烯胺)为特征的烟碱化合物的2，3-二酰基酒石酸盐。优选的烟碱化合物是以间烟碱(metanicotine)类化合物为特征的。本发明还涉及本发明组合物的前体药物衍生物。
本发明还涉及预防或治疗各种疾病或障碍的方法，确切为以烟碱胆碱能神经传递机能障碍为特征的那些障碍，包括牵涉神经递质释放、例如多巴胺释放的神经调节作用的障碍。本发明还涉及预防或治疗障碍、例如中枢神经系统(CNS)障碍的方法，它们是以正常神经递质释放的改变为特征的。本发明还涉及治疗某些疾病的方法(例如减轻疼痛的方法)。这些方法涉及对受治疗者给以有效量的本发明组合物。
本发明在另一方面涉及药物组合物，包含有效量的混有烟碱化合物的盐组合物。该药物组合物混有这样一种化合物，当采用其有效量时，具有与受治疗者有关烟碱受体部位发生相互作用的能力，因而具有充当治疗剂的能力，预防或治疗各种疾病和障碍，确切为以正常神经递质释放的改变为特征的那些障碍。优选的药物组合物包含本发明的那些组合物。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗以正常神经递质释放的改变为特征的障碍，例如CNS障碍。药物组合物为患有这类障碍并且表现这类障碍的临床表现的个体提供治疗效果，在于这些组合物中的化合物当采用其有效量时，具有下列潜力(i)表现烟碱的药理学，影响有关的烟碱受体部位(例如充当药理激动剂，激活烟碱受体)，和(ii)引起神经递质分泌，因而防止和抑制与这些疾病有关的症状。另外，化合物预期还具有下列潜力(i)增加患者脑部烟碱胆碱能受体的数量，(ii)表现神经保护作用，和(iii)当采用其有效量时，不会导致可感知的不良副作用(例如血压和心率的显著增加、对胃肠道的显著消极作用和对骨骼肌的显著作用)。本发明的药物组合物据信在预防和治疗各种疾病和障碍上是安全有效的。
在下列详细说明和实施例中详细解释本发明的上述和其他方面。
发明的详细说明本发明的化合物是芳基取代的胺的二酰基酒石酸盐。本发明的芳基取代的胺碱包括下式化合物 其中每个X、X′、X″、Y′和Y″独立是氮、与氧键合的氮(例如N-氧化物(N-O)官能团)或与取代基键合的碳，取代基的特征在于σm值大于0，经常大于0.1，一般大于0.2，进而大于0.3；小于0，一般小于-0.1；或者是0；这是根据Hansch等，Chem.Rev.91165(1991)测定的。优选地，少于4个、更优选少于3个、最优选1或2个X、X′、X″、Y′和Y″是氮或与氧键合的氮。另外，非常优选的是不多于1个X、X′、X″、Y′和Y″是与氧键合的氮；优选的是如果它们中的一个是与氧键合的氮，那么它是X″。通常，X′是CR′、CBr、COR′、CSR′或CNR′R″。通常，X是CH。最优选地，X″是氮。在某些优选的情况中，X′和X″都是氮。通常，Y′和Y″各自是与取代基键合的碳，优选的是Y′和Y″都是与取代基键合的碳，取代基例如氢。另外，m是整数，n是整数，以便m加n之和是1、2、3、4、5或6，优选为1、2或3，最优选为2或3。非常优选的是m是1，和n是1。当任意X、X′、X″、Y′和Y″是与取代基键合的碳时，这些取代基的σm值常常在约-0.3与约0.75之间，经常在约-0.25与约0.6之间；每个σm值独立地可以是0或者不等于0。
B′是取代或未取代的双碳原子桥，可以选自如下 B′可以是饱和或不饱和的(例如带有R′和R″)，可以是取代或未取代的环烷基环(例如环丙基、环丁基、环戊基等)的一部分。B′的取代基(例如R′或R″)和与之连接的X或Y″的取代基(也就是当每个有关的X和Y″是与取代基键合的碳时)可以联合构成环结构，例如5或6元环结构(例如环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基)。通常，在这样一种情况中，紧邻芳族环的桥碳原子的取代基与X或Y″联合构成这样一种环。另外，B′的取代基、E，EI，EII与EIII中的至少一个和中间原子可以联合构成单环结构(例如环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基结构)或二环结构。
E、EI、EII和EIII独立代表氢、烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)、取代的烷基、卤代烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如三氟甲基或三氯甲基)、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；E、EI、EII和EIII都可以是氢，或者E、EI、EII和EIII中的至少一个不是氢(例如烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基)，E、EI、EII和EIII中余下的是氢；E与EI或EII与EIII和与之连接的碳原子可以联合构成环结构，例如环戊基、环己基或环庚基；E与EII或EI与EIII和与之相连的碳原子可以联合构成环结构，例如环戊基、环己基或环庚基；Z和ZI独立代表氢或烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)，优选地，Z和ZI中的至少一个是氢，最优选地，Z是氢，ZI是甲基；作为替代选择，Z是氢，ZI代表环结构(环烷基、杂环基、芳基或烷基芳基)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、奎宁环基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、苯基、苄基、噻唑基或噁唑基、甲基吡啶、乙基吡啶、甲基吡嗪或乙基吡嗪(其中任意上述都可以被至少一个取代基取代，例如烷基、烷氧基、卤素或氨基取代基)；作为替代选择，Z是氢，ZI是炔丙基；作为替代选择，Z、ZI和与之连接的氮原子可以构成环结构，例如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、亚氨基噻唑啉基或亚氨基噁唑啉基(可选地被吡啶基、例如3-吡啶基、或嘧啶基、例如5-嘧啶基取代)；ZI与EIII和与之连接的碳与氮原子可以联合构成单环结构，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基或哌嗪基，或二环结构，例如3-([4.2.0]-2-氮杂二环辛基)、3-([2.2.2]-2-氮杂二环辛基)或3-([2.2.1]-2-氮杂二环庚基)；Z、ZI与EIII和与之连接的碳与氮原子可以联合构成二环结构，例如奎宁环基、2-([2.2.1]-1-氮杂二环庚基)或2-([3.3.0]-1-氮杂二环辛基)，或三环结构，例如氮杂金刚烷基；ZI、EII与EIII和与之连接的碳与氮原子可以联合构成二环结构，例如1-([2.2.1]-2-氮杂二环庚基)；Z、ZI、EII与EIII和与之连接的碳与氮原子可以联合构成三环结构。在其中B′是烯且与之连接的R′取代基与X或Y′联合构成5元杂环芳族环(例如呋喃、吡咯或噻吩)的情形中，Z、ZI、E、EI、EII和EIII的组合最优选地不联合构成环结构；也就是说，在这样一种情形中，Z和ZI最优选地独立是氢或烷基，尽管不是很优选，Z与ZI也可以仅和与之连接的氮原子联合构成环结构。更具体地，X、X′、X″、Y′和Y″独立地包括N、N-O或携带下列取代基之一的芳族碳原子H、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、F、Cl、Br、I、NR′R″、CF3、CN、NO2、C2R′、SH、SCH3、N3、SO2CH3、OR′、(CR′R″)qOR′、O-(CR′R″)qC2R′、SR′、C(＝O)NR′R″、NR′C(＝O)R″、C(＝O)R′、C(＝O)OR′、OC(＝O)R′、(CR′R″)qOCH2C2R′、(CR′R″)qC(＝O)R′、(CR′R″)qC(CHCH3)OR′、O(CR′R″)qC(＝O)OR′、(CR′R ″)qC(＝O)NR′R″、(CR′R″)qNR′R″、CH＝CHR′、OC(＝O)NR′R″和NR′C(＝O)OR″，其中q是从1至6的整数，R′和R″独立是氢、或烷基(例如C1-C10烷基，优选C1-C5烷基，更优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基或异丁基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基)、非芳族杂环基——其中杂环部分的杂原子与任意其他氮、氧或硫原子间隔至少两个碳原子(例如奎宁环基、吡咯烷基和哌啶基)、芳族基团(例如吡啶基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、苯基和苄基，其中任意上述可以适当被至少一个取代基取代，例如烷基、羟基、烷氧基、卤素或氨基取代基)。其他代表性芳族环系参见Gibson等，J.Med.Chem.394065(1996)。R′和R″可以是直链或支链烷基，或者R′与R″和中间原子可以联合构成环结构(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基或奎宁环基)。取代基当与前述关于X、X′、X″、Y′和Y″的芳族碳原子相邻时可以联合构成一个或多个饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环或杂环，含有但不限于醚、醛缩醇、酮缩醇、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能团。另外，非常优选的是Y′是与氢键合的碳，优选地是X是C-H。优选地，E、EI和EII是氢。在一种优选的实施方式中，n是1，m是1或2，E、EI和EII各自是氢，EIII是烷基(例如甲基)。在另一种优选的实施方式中，n是1，m是1或2，E、EI、EII和EIII各自是氢。根据每个E、EI、EII和EIII的特性和位置，某些化合物可能是旋光活性的。另外，本发明化合物的芳基取代的胺组分可以具有手性中心(例如化合物可以具有R或S构型)。根据E、EI、EII和EIII，本发明的化合物具有手性中心，本发明涉及这类化合物的外消旋混合物以及单一的对映体化合物。通常，n、m、E、EI、EII和EIII的选择是这样的，以便至多约4个、经常至多3个、通常0、1或2个被指定为E、EI、EII和EIII的取代基是非氢取代基(也就是诸如烷基或卤代烷基等取代基)。
本文所用的“烷基”表示直链或支链烷基基团，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基；“取代的烷基”表示进一步携带一个或多个取代基的烷基基团，取代基例如羟基、烷氧基、巯基、芳基、杂环基、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基等；“链烯基”表示直链或支链烃基团，包括C1-C8，优选C1-C5，具有至少一条碳-碳双键；“取代的链烯基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的链烯基基团；“烷氧基”表示有机氧部分，例如甲氧基、异丙氧基、环戊氧基、苯氧基等；“环烷基”表示饱和或不饱和的含环基团，含有三至八个碳原子，优选三至六个碳原子；“取代的环烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的环烷基基团；“芳基”表示具有六至十个碳原子的芳族基团，例如苯基、萘基等；“取代的芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基基团；“烷基芳基”表示烷基取代的芳基基团；“取代的烷基芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的烷基芳基基团；“芳基烷基”表示芳基取代的烷基基团；“取代的芳基烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基烷基基团；“杂环基”表示饱和或不饱和的环状基团，含有一个或多个杂原子(例如O、N、S)作为环结构的一部分，并且在环中具有二至七个碳原子，例如吡啶基、异噁唑基、四氢呋喃基等；“取代的杂环基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的杂环基基团。
特别有关的是下式的芳基取代的胺化合物 其中X、X′、X″、Y′、Y″、E、EI、Z、ZI、m和R′是如上所定义的。结构中的波浪线表示化合物可以具有顺式(Z)或反式(E)构型，优选反式(E)构型。优选地，两个R′都是氢，或者两个R′之一或之二是甲基。优选地，Z是氢，ZI是氢或甲基。优选地，m是1或2。优选地，每个E是氢，优选地，每个EI是氢或甲基，但是最优选地，所有E和EI都是氢。优选地，Y″是与取代基键合的碳，最优选地，取代基是氢、卤素、NR′R″或OR″。优选地，X″是氮或与取代基键合的碳，取代基例如NR′R″、NO2或OR″，但是最优选为氮。优选地，X′是氮，但是也优选为与取代基键合的碳，取代基例如氢、R′、卤素、OR′、NR′R″、CN、C2R′或CHCHR′。优选地，X是与取代基键合的碳，取代基例如氢。
示范类型的芳基取代的胺化合物参见美国专利Caldwell等的5,212,188，Smith等的5,604,231，Crook等的5,616,707；Dull等的5,616,716；Ruecroft等的5,663,356；Crooks等的5,726,316，Bencherif等的5,811,442，Caldwell等的5,861,423；PCT WO97/40011，99/65876，00/007600；1999年9月8日提交的美国专利申请09/391,747。上述参考文献全部引用在此作为参考，目的是公开可用于实施本发明的代表性化合物。
可用于本发明的示范性化合物包括间烟碱类(metanicotine-type)化合物。一种代表性优选化合物是(E)-间烟碱(E-metanicotine)。其他代表性优选化合物包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(5-硝基-6-氨基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(5-(N-苄基甲酰氨基)吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(4E)-N-甲基-5-[5-(2-氨基嘧啶)基]-4-戊烯-2-胺、(4E)-N-甲基-5-[3-(5-氨基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基-1-氧代吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(5-异丁氧基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(1-氧代吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(4E)-N-甲基-5-[3-(1-氧代吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(5-乙硫基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(4E)-N-甲基-5-[3-(5-三氟甲基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(4E)-N-甲基-5-[3-(5-((羧甲基)氧基)吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(4E)-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-[3-(5-羟基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
本发明组合物的芳基取代的烯胺化合物的合成制备方式可以各不相同。
(E)-间烟碱类化合物可以利用下述技术从取代的烟碱类化合物制备Lffler等，Chem.Ber.42，pp.3431-3438(1909)和Laforge，J.A.C.S.50，p.2477(1928)。某些6-取代的间烟碱类化合物可以利用下述通用方法从对应的6-取代的烟碱类化合物制备Acheson等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2，pp.579-585(1980)。这类化合物所必需的前体6-取代的烟碱类化合物可以利用下述通用方法从6-取代的烟酸酯合成Rondahl，Acta Pharm.Suec.14，pp.113-118(1977)。某些5-取代的间烟碱类化合物可以利用下述通用方法从对应的5-取代的烟碱类化合物制备Acheson等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2，pp.579-585(1980)。5-卤代烟碱类化合物(例如氟代与溴代烟碱类化合物)和5-氨基烟碱类化合物可以利用下述通用方法制备Rondahl，Acta Pharm.Suec.14，pp.113-118(1977)。5-三氟甲基烟碱类化合物可以利用下述技术和原料制备Ashimori等，Chem.Pharm.Bull.38(9)，pp.2446-2458(1990)和Rondahl，ActaPharm.Suec.14，pp.113-118(1977)。
此外，某些间烟碱类化合物的制备可以利用下列反应完成芳族卤化物与含有被保护的胺取代基的末端烯烃进行钯催化的偶联反应，除去保护基团得到伯胺，和可选地烷基化为仲胺或叔胺。确切地说，某些间烟碱类化合物可以这样制备，使用具有被保护的胺官能团的烯烃(例如，通过邻苯二甲酰亚胺盐与3-卤代-1-丙烯、4-卤代-1-丁烯、5-卤代-1-戊烯或6-卤代-1-己烯的反应得到这样一种烯烃)，使3-卤代、5-取代的吡啶化合物或5-卤代嘧啶化合物进行钯催化的偶联反应。参见Frank等，J.Org.Chem.43(15)，pp.2947-2949(1978)和Malek等，J.Org.Chem.47，pp.5395-5397(1982)。作为替代选择，某些间烟碱类化合物可以这样制备，偶联N-保护的、被修饰的氨基酸残基与芳基锂化合物，前者例如4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基丁酸甲酯，后者可以从适合的芳基卤化物与丁基锂衍生而来。所得N-保护的芳基酮然后被化学还原为对应的醇，转化为烷基卤化物，随后脱卤化氢，引入烯官能团。然后除去N-保护基团，得到所需的间烟碱类化合物。
有大量不同的方法用于制备(Z)-间烟碱类化合物。在一种方法中，(Z)-间烟碱类化合物可以从烟碱类化合物合成，得到E与Z异构体的混合物；然后利用下述类型技术通过色谱法可以分离(Z)-间烟碱类化合物Sprouse等，《论文摘要》(Abstracts of Papers)，p.32，Coresta/TCRC Joint Conference(1972)。在另一种方法中，间烟碱类化合物可以通过对应的炔属化合物(例如N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁炔-1-胺类化合物)的控制氢化作用加以制备。例如，某些5-取代的(Z)-间烟碱类化合物和某些6-取代的(Z)-间烟碱类化合物可以分别从5-取代的-3-吡啶甲醛和6-取代的-3-吡啶甲醛制备。(Z)-间烟碱类化合物的代表性合成技术参见Dull等的美国专利No.5,597,919，其公开内容全部引用在此作为参考。
有大量方法可以合成制备芳基取代的烯胺化合物的(Z)-烯属异构体。在一种方法中，芳基取代的烯胺化合物的(Z)-异构体可以这样制备，利用H.Lindlar等，Org.Syn.4689(1966)所述方法，使用商业上可得到的Lindlar催化剂(Aldrich Chemical Company)，进行对应的炔基化合物(例如N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-丁炔-2-胺型化合物)的控制氢化作用。所需的炔基化合物可以通过钯催化的芳族卤化物(优选3-溴吡啶型或3-碘吡啶型化合物)与炔属侧链化合物(例如N-甲基-4-戊炔-2-胺型化合物)的偶联作用加以制备。通常，利用L.Bleicher等，Synlett.1115(1995)所述方法，在碘化铜(I)和三苯膦的存在下，使用碳酸钾作为碱，进行钯催化的芳基卤化物与单取代的炔烃的偶联作用。炔基化合物、例如N-甲基-4-戊炔-2-胺可以这样制备，从商业上可得到的4-戊炔-2-醇(Aldrich Chemical Company)开始，在吡啶中用对-甲苯磺酰氯处理，然后使所得4-戊炔-2-醇对-甲苯磺酸酯与过量甲胺的40％水溶液或2.0M四氢呋喃溶液反应。在有些情形中，可能必要的是保护N-甲基-4-戊炔-2-胺型化合物的氨基官能团，将其用二碳酸二叔丁酯处理，得到叔丁氧羰基保护的胺型化合物。这类被保护的胺化合物可以与芳基卤化物经历钯催化的偶联作用，所得炔基化合物随后经历控制氢化作用，这些都比未保护的胺化合物进行地更容易。使用强酸、例如三氟乙酸能够容易除去叔丁氧羰基保护基团，得到芳基取代的烯属胺化合物的(Z)-烯属异构体。
用于合成制备本发明的芳基取代的烯属胺化合物的方法可以各不相同。使烯属醇与芳族卤化物缩合，前者例如4-戊烯-2-醇，后者例如3-溴吡啶或3-碘吡啶。通常，利用下述类型方法Frank等，J.Org.Chem.43，pp.2947-2949(1978)和Malek等，J.Org.Chem.47，pp.5395-5397(1982)，涉及钯催化的烯烃与芳族卤化物的偶联作用。烯醇可以可选地在偶联之前被保护为叔丁基二甲基甲硅烷基醚。脱甲硅烷基作用得到烯醇。然后利用下述方法将醇缩合产物转化为胺deCosta等，J.Org.Chem.35，pp.4334-4343(1992)。通常，醇缩合产物是这样转化为芳基取代的烯胺的，使用甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯活化醇，然后使用氨、伯胺或仲胺进行甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的置换作用。因而，当胺是氨时，得到芳基取代的烯属伯胺化合物；当胺是伯胺时，例如甲胺或环丁胺，得到芳基取代的烯属仲胺化合物；当胺是仲胺时，例如二甲胺或吡咯烷，得到芳基取代的烯属叔胺化合物。其他代表性烯醇包括4-戊烯-1-醇、5-己烯-2-醇、5-己烯-3-醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、2-甲基-3-丁烯-1-醇、4-甲基-4-戊烯-1-醇、4-甲基-4-戊烯-2-醇、1-辛烯-4-醇、5-甲基-1-庚烯-4-醇、4-甲基-5-己烯-2-醇、5-甲基-5-己烯-2-醇、5-己烯-2-醇和5-甲基-5-己烯-3-醇。三氟甲基取代的烯醇、例如1，1，1-三氟甲基-4-戊烯-2-醇可以这样制备，从1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇和烯丙基三甲基甲硅烷开始，利用Kubota等，《四面体通信》(Tetrahedron Letters)，Vol.33(10)，pp.1351-1354(1992)的方法，或者从三氟乙酸乙酯和烯丙基三丁基甲锡烷开始，利用Ishihara等，《四面体通信》(TetrahedronLetters)，Vol.34(56)，pp.5777-5780(1993)的方法。某些烯醇是旋光活性的，可以使用对映体混合物或纯的对映体，目的是提供对应的旋光活性形式的芳基取代的烯胺化合物。当烯属烯丙醇、例如甲代烯丙醇与芳族卤化物反应时，生成芳基取代的烯醛；所得醛可以通过还原性胺化作用(例如用烷基胺和氰基硼氢化钠处理)转化为芳基取代的烯胺化合物。优选的芳族卤化物是3-溴吡啶型化合物和3-碘吡啶型化合物。通常，这类3-卤代吡啶型化合物的取代基是这样的，以便这些基团在芳基取代的烯胺化合物的制备期间能够幸免于与那些化学品(例如甲苯磺酰氯和甲胺)接触和所经历的反应条件。作为替代选择，诸如-OH、-NH2和-SH等取代基可以被保护为对应的酰基化合物，或者诸如-NH2等取代基可以被保护为邻苯二甲酰亚胺官能团。在二卤代芳族化合物的情况下，先后进行钯催化的(Heck型)偶联作用到两条不同的烯属侧链是可能的。
制备某些具有分支侧链、例如(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺的芳基取代的烯胺化合物的方式可以各不相同。利用一种合成方法，后者化合物可以按会聚性方式合成，其中在Heck反应条件下使侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺与3-取代的5-卤代吡啶、即5-溴-3-异丙氧基吡啶偶联，然后除去叔丁氧羰基保护基团。通常，利用下述类型的方法W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及钯催化的烯烃与芳族卤化物的偶联作用。所需N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺可以如下合成(i)可以在吡啶中将商业上可得到的4-戊烯-2-醇(Aldrich Chemical Company，Lancaster SynthesisInc.)用对-甲苯磺酰氯处理，得到4-戊烯-2-醇对-甲苯磺酸酯，如前T.Michel等，Liebigs Ann.111811(1996)所述。(ii)可以将所得甲苯磺酸酯与20摩尔当量甲胺的40％水溶液一起加热，得到N-甲基-4-戊烯-2-胺。(iii)例如以前A.Viola等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(21)1429(1984)所提到的，可以使所得胺与1.2摩尔当量二碳酸二叔丁酯在无水四氢呋喃中反应，得到侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺。卤代吡啶(例如5-溴-3-异丙氧基吡啶)可以通过两种不同的途径合成。在一种制备方法中，在密封的玻璃试管内，在铜粉(3，5-二溴吡啶的5％w/w)的存在下，在无水异丙醇中，将3，5-二溴吡啶与2摩尔当量异丙醇钾在140℃下一起加热14小时，得到5-溴-3-异丙氧基吡啶。5-溴-3-异丙氧基吡啶的第二种制备方法从5-溴烟酸开始，可以如下进行(i)将5-溴烟酸用亚硫酰氯处理，然后使中间体酰氯与氨水反应，转化为5-溴烟酰胺。(ii)如前C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7(4)761(1970)所述，将所得5-溴烟酰胺用氢氧化钠和70％次氯酸钙溶液处理，进行Hofmann降解。(iii)如前C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7(4)761(1970)所述，所得3-氨基-5-溴吡啶可以这样转化为5-溴-3-异丙氧基吡啶在酸性条件下用亚硝酸异戊酯重氮化，然后将中间体重氮盐用异丙醇处理，得到5-溴-3-异丙氧基吡啶。钯催化的5-溴-3-异丙氧基吡啶与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺的偶联作用是这样进行的，在乙腈-三乙胺(2∶1，v/v)中，使用由1摩尔％乙酸钯(II)与4摩尔％三-邻-甲苯膦组成的催化剂。反应可以这样进行，将各组分在80℃下加热20小时，得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。叔丁氧羰基保护基团的除去可以这样完成，在0℃下在茴香醚中用30摩尔当量三氟乙酸处理，得到(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。利用这种类型的方法(也就是用钠或钾的醇化物或芳醇化物处理，随后是Heck偶联和去保护)，可以从3，5-二溴吡啶得到各种N-甲基-5-(5-烷氧基-或5-芳氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
制备某些具有分支侧链的芳基取代的烯胺化合物的方式可以各不相同。利用一种合成方法，诸如(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺等化合物可以这样合成，在Heck反应条件下使卤代吡啶、即5-溴-3-甲氧基吡啶与含仲醇官能团的烯、即4-戊烯-2-醇偶联；所得吡啶基醇中间体可以转化为它的对-甲苯磺酸酯，然后用甲胺处理。通常，利用下述类型的方法W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及钯催化的烯烃与芳族卤化物的偶联作用。所需卤代吡啶、即5-溴-3-甲氧基吡啶是利用类似于H.J.den Hertog等，Recl.Tray.Chim.Pays-Bas 67377(1948)所述方法合成的，也就是说，在密封的玻璃试管内，在铜粉(3，5-二溴吡啶的5％w/w)的存在下，在无水甲醇中，将3，5-二溴吡啶与2.5摩尔当量甲醇钠在150℃下加热14小时，得到5-溴-3-甲氧基吡啶。如前D.L.Comins等，J.Org.Chem.5569(1990)所述，所得5-溴-3-甲氧基吡啶可以这样与4-戊烯-2-醇偶联在乙腈-三乙胺(2∶1，v/v)中，使用由1摩尔％乙酸钯(II)与4摩尔％三-邻-甲苯膦组成的催化剂。反应是这样进行的，在密封的玻璃试管内将各组分在140℃下加热14小时，得到(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇。在0℃下，在无水吡啶中，将所得醇用2摩尔当量对-甲苯磺酰氯处理，生成(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇对-甲苯磺酸酯。将甲苯磺酸酯中间体用120摩尔当量甲胺的40％水溶液处理，后者含有少量乙醇作为助溶剂，生成(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。当3，5-二溴吡啶在上述条件下与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺进行Heck偶联时，生成N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-溴-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。如上所述，它可以在随后的Heck反应中与苯乙烯偶联，再去保护(除去叔丁氧羰基)，得到(4E)-N-甲基-5-[3-(5-反式-β-苯乙烯基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。类似地与乙炔基苯进行第二次偶联，随后去保护，将得到(4E)-N-甲基-5-[3-(5-苯乙炔基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
制备某些芳基取代的烯胺化合物、例如(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺的旋光活性形式的方式可以各不相同。在一种合成方法中，后者类型的化合物是这样合成的，在Heck反应条件下，使卤代吡啶、3-溴吡啶与具有手性仲醇官能团的烯、(2R)-4-戊烯-2-醇偶联。将所得手性吡啶基醇中间体、(2R)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇转化为其对应的对-甲苯磺酸酯，随后用甲胺处理，导致甲苯磺酸酯的置换作用，同时发生构型的反转。通常，利用下述类型的方法W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及钯催化的芳族卤化物与烯烃的偶联作用。手性侧链(2R)-4-戊烯-2-醇可以这样制备，利用A.Kalivretenos，J.K.Stille和L.S.Hegedus，J.Org.Chem.562883(1991)的通用合成方法，在低温(-25至-10℃)下，在四氢呋喃中，将手性环氧化物(R)-(+)-环氧丙烷(商业上可从Fluka ChemicalCompany得到)用溴化乙烯基镁处理，得到(2R)-4-戊烯-2-醇。所得手性醇与3-溴吡啶这样进行Heck反应，在乙腈-三乙胺(2∶1，v/v)中，使用由1摩尔％乙酸钯(II)与4摩尔％三-邻-甲苯膦组成的催化剂。反应是这样进行的，在密封的玻璃试管内将各组分在140℃下加热14小时，生成Heck反应产物(2R)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇。在0℃下，在无水吡啶中，将所得手性吡啶基醇用3摩尔当量对-甲苯磺酰氯处理，得到甲苯磺酸酯中间体。将对-甲苯磺酸酯与82摩尔当量甲胺的40％水溶液一起加热，后者含有少量乙醇作为助溶剂，得到(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
按相似的方式，对应的芳基取代的烯胺对映体、例如(2R)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺可以通过3-溴吡啶与(2S)-4-戊烯-2-醇的Heck偶联作用加以合成。将所得中间体(2S)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇转化为它的对-甲苯磺酸酯，再进行甲胺的置换作用。手性醇(2S)-4-戊烯-2-醇是利用类似于如A.Kalivretenos，J.K.Stille和L.S.Hegedus，J.Org.Chem.562883(1991)所报道的从(R)-(+)-环氧丙烷制备(2R)-4-戊烯-2-醇所述方法从(S)-(-)-环氧丙烷(商业上可从Fluka Chemical Company得到)制备的。
在制备本发明化合物、例如(3E)-N-甲基-4-[3-(6-氨基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺的另一种方法中，使3-卤代吡啶、例如2-氨基-5-溴吡啶(Aldrich Chemical Company)与具有被保护的胺官能团的烯烃、例如N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺进行钯催化的偶联反应。将所得Heck反应产物与含水酸一起加热，可以除去其中的苯甲酰基保护基团，得到(3E)-N-甲基-4-[3-(6-氨基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺。所需烯烃N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺可以这样制备，在碳酸钾的存在下，使4-溴-1-丁烯与过量的冷凝甲胺在N，N-二甲基甲酰胺中反应，得到N-甲基-3-丁烯-1-胺。在含有三乙胺的二氯甲烷中，将后者化合物用苯甲酰氯处理，得到烯属侧链N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺。
本发明的化合物可以含有氮杂环官能团，例如吡咯烷或奎宁环。这类化合物的合成方法可以各不相同。在一种方法中，可以利用Heck反应使乙烯基取代的或烯丙基取代的氮杂环与3-卤代吡啶偶联。例如，可以在下述条件下使N-(叔丁氧羰基)-2-烯丙基吡咯烷与3-溴吡啶(Aldrich Chemical Company)偶联W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及钯催化作用。使用三氟乙酸除去保护基团，将得到2-[3-(3-吡啶基)-(2E)-丙烯-1-基]吡咯烷。所需N-(叔丁氧羰基)-2-烯丙基吡咯烷可以从商业上可得到的2-吡咯烷甲醇(Aldrich Chemical Company)制备。将2-吡咯烷甲醇用二碳酸二叔丁酯处理，胺被保护为它的叔丁氧羰基衍生物。随后与对-甲苯磺酰氯的吡啶溶液反应，然后与碘化钠的丙酮溶液反应，得到2-(碘甲基)-N-(叔丁氧羰基)吡咯烷。在碘化亚铜的存在下，这种化合物可以与溴化乙烯基镁偶联，得到N-(叔丁氧羰基)-2-烯丙基吡咯烷。使用对映体纯的2-吡咯烷甲醇(R和S异构体都可从Aldrich Chemical Company得到)制备N-(叔丁氧羰基)-2-烯丙基吡咯烷的每种对映体。随后如上所述反应，制备2-[3-(3-吡啶基)-(2E)-丙烯-1-基]吡咯烷的每种对映体。利用类似于M.A.Abreo等，J.Med.Chem.39817-825(1996)所述方法，可以将仲氨基化合物用含水甲醛和氰基硼氢化钠N-甲基化，得到2-[3-(3-吡啶基)-(2E)-丙烯-1-基]-1-甲基吡咯烷的每种对映体。
类似地，2-烯丙基奎宁环与3-溴吡啶可以在Heck条件下偶联，得到2-[3-(3-吡啶基)-(2E)-丙烯-1-基]奎宁环。所需2-烯丙基奎宁环可以通过烷基化作用和脱氧作用从3-奎宁环酮(Aldrich ChemicalCompany)制备。因而，3-奎宁环酮可以用异丙胺和分子筛转化为它的异丙基亚胺。将亚胺用二异丙氨基化锂和烯丙基溴处理，然后水解，得到2-烯丙基-3-奎宁环酮。使酮转化为它的对-甲苯磺酰腙，再用硼氢化钠还原，经过如此脱氧作用得到2-烯丙基奎宁环。
本发明的化合物可以含有吡嗪或哒嗪环。利用M.Hasegawa等(欧洲专利申请561409 A2921202)所报道的方法，2-甲基吡嗪或3-甲基哒嗪(二者都可从Aldrich Chemical Company得到)可以与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丁醛缩合，分别得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(2-吡嗪基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(3-哒嗪基)-4-戊烯-2-胺。用三氟乙酸除去叔丁氧羰基，将分别生成(4E)-N-甲基-5-(2-吡嗪基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-(3-哒嗪基)-4-戊烯-2-胺。利用M.Adamczyk和Y.Y.Chen在PCT国际申请WO 9212122中所述技术，所需N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丁醛可以从对应的醇制备。先后(利用R.F.Borch在Org.Syn.52,124(1974)中所报道的化学，用甲胺和氰基硼氢化钠)进行还原性胺化作用和二碳酸二叔丁酯的保护作用，可以从商业上可得到的4-羟基-2-丁酮(Lancaster Synthesis，Inc.)制备醇、即N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-1-丁醇。
制备某些本发明化合物的方式可以各不相同。例如，具有某些稠合杂环的化合物可以通过Heck反应制备。这类化合物可以这样合成，使溴代杂环化合物、例如6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶与前面提到的烯胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺进行钯催化的偶联作用。通常，利用下述类型的方法进行该偶联反应W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及钯催化的烯烃与芳族卤化物的偶联作用。所得叔丁氧羰基保护的(Boc-保护的)中间体可以受到强酸的处理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-[6-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代唑并吡啶、即6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以这样制备，按照P.K.Dubey等，Indian J.Chem.16B(6)531-533(1978)所述方法，将2，3-二氨基-5-溴吡啶与乙酸在多磷酸中加热，收率82％。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以这样制备，按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)3679-3686(1997)所述技术，将2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(商业上可从Aldrich ChemicalCompany和Lancaster Synthesis，Inc.得到)与氯化锡(II)二水合物在沸腾的乙醇中加热，收率97％。
在另一种实例中，利用Heck反应，可以使溴代稠合杂环、例如6-溴-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶与前面提到的烯胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联。所得Boc-保护的中间体可以用强酸、例如三氟乙酸去保护，生成(4E)-N-甲基-5-[6-(1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代化合物6-溴-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶可以这样从5-溴-2，3-二羟基吡啶合成，后者也已知为5-溴-3-羟基-2(1H)-吡啶酮按照F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34b1729-1736(1979)的方法，在碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使用溴氯甲烷进行亚甲基化方法。利用F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34b1729-1736(1979)的所述方法，可以从糠醛(2-糠醛，商业上可从Aldrich ChemicalCompany和Lancaster Synthesis，Inc.得到)制备5-溴-2，3-二羟基吡啶。作为替代选择，可以按照D.Rose和N.Maak的EP 0081745所述技术制备5-溴-2，3-二羟基吡啶。
在具有稠合杂环的化合物的另-种实例中，利用Heck反应可以使溴代化合物7-溴-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶(已知也称7-溴-5-氮杂-4-氧杂苯并二氢吡喃)与前面提到的烯胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺缩合。所得Boc-保护的化合物可以用强酸去保护，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-[7-(2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代化合物7-溴-2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶可以这样制备，按照F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34b1729-1736(1979)的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中将5-溴-2，3-二羟基吡啶用1，2-二溴乙烷和碳酸钾处理。5-溴-2，3-二羟基吡啶可以如上所述从糠醛制备。
本发明的其他多环芳族化合物可以通过Heck反应制备。因而，某些化合物可以这样合成，溴代稠合杂环、例如6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇与前面提到的烯胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺进行钯催化的偶联作用。Heck反应所得Boc-保护的中间体可以受到强酸的处理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-[6-(2-硫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代化合物6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇可以这样制备，按照Y.M.Yutilov，Khim.Geterotsikl Doedin.6799-804(1988)所述方法，在230-260℃下将6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶用硫处理。6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以从Sigma-Aldrich Chemical Company得到。作为替代选择，6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以这样制备，利用类似于P.K.Dubey等，Indian J.Chem.16B(6)531-533(1978)所述方法，在多磷酸中将2，3-二氨基-5-溴吡啶用甲酸处理。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以这样制备，按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)3679-3686(1997)所述技术，将2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(商业上可从AldrichChemical Company和Lancaster Synthesis，Inc.得到)与氯化锡(II)二水合物在沸腾的乙醇中加热，收率97％。作为替代选择，6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇可以这样制备，利用类似于T.C.Kuhler等，J.Med.Chem.38(25)4906-4916(1995)所述方法，将2，3-二氨基-5-溴吡啶与K+-SCSOEt在含水乙醇中加热。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以如上所述从2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶制备。
在相关的实例中，6-溴-2-苯甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以经由Heck反应与前面提到的烯胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联。所得Boc-保护的中间体可以受到强酸的处理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-[6-(2-苯甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代化合物6-溴-2-苯甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以这样制备，在碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺的存在下，将前述6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇用苄基溴烷基化。
在另一种实例中，6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶当先后与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺进行钯催化的偶联作用和用三氟乙酸去保护时，得到(4E)-N-甲基-5-(6-噁唑并[4，5-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶可以这样制备，从2-氨基-5-溴-3-吡啶醇开始，利用类似于M-C.Viaud等，Heterocycles 412799-2809(1995)的方法，与甲酸或原甲酸三烷基酯缩合。使用其他羧酸生成2-取代的-6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶，它们也是Heck反应的反应物。2-氨基-5-溴-3-吡啶醇的合成始于糠胺(Aldrich ChemicalCompany)。因而，利用V.Koch等，Synthesis，499(1990)所述方法，可以氯化5-溴-3-吡啶醇(按照美国专利No.4,192,946从糠胺制备)，得到2-氯-5-溴-3-吡啶醇，后者继而可以通过氨的处理转化为2-氨基-5-溴-3-吡啶醇。
5-溴噁唑并[5，4-b]吡啶是前述6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶的环稠合取向的异构体，也可以用在Heck反应中与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联。随后除去叔丁氧羰基保护基团，得到(4E)-N-甲基-5-(5-噁唑并[5，4-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需5-溴噁唑并[5，4-b]吡啶是这样合成的，从3-氨基-5-溴-2-吡啶醇(3-氨基-5-溴-2-吡啶酮)开始，如上所述与甲酸(或其衍生物)缩合。3-氨基-5-溴-2-吡啶醇可以通过商业上可得到的3-硝基-2-吡啶醇(AldrichChemical Company)的溴化作用(利用T.Batkowski，Rocz.Chem.41729-741(1967)所述技术)和随后的氯化锡(II)还原作用(按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)3679-3686(1997)所述方法)加以制备。
本发明的其他多环芳族化合物可以通过Heck反应制备。因而，5-溴呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶都可以与前述烯胺侧链N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺经历钯催化的偶联作用，分别得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-呋喃并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。随后用三氟乙酸除去叔丁氧羰基，将得到(4E)-N-甲基-5-(5-呋喃并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-(5-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需5-溴呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶可以这样制备，分别从2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶开始，利用E.C.Taylor等，Tetrahedron 435145-5158(1987)所述化学，进行溴化作用(溴和碳酸氢钠，甲醇)和脱氢作用(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)。2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶继而是这样制备的，从2-氯嘧啶(AldrichChemical Company)开始，如A.E.Frissen等，Tetrahedron 45803-812(1989)所述，(与3-丁炔-1-醇的钠盐或者与4-氨基-1-丁炔)进行氯化物的亲核置换，随后进行分子内Diels-Alder反应。利用相似的化学，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶也是从3-甲硫基-1，2，4-三氮烯制备的(E.C.Taylor等，Tetrahedron 435145-5158(1987))，后者继而是从乙二醛和S-甲硫基氨基脲制备的(W.Paudler等，J.Heterocyclic Chem.7767-771(1970))。
溴化的二氢呋喃并吡啶、二氢吡咯并吡啶与二氢吡喃并吡啶也是钯催化的偶联作用的反应物。例如，5-溴-2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶(从2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶的溴化作用制备，如上所述)可以在Heck方法中与前面提到的烯胺侧链偶联。随后的去保护作用得到对应的(4E)-N-甲基-5-[5-(2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-[5-(2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。6-溴-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶(在与[2，3-b]系统稠合的环上是异构的)的相似处理将得到(4E)-N-甲基-5-[6-(2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需6-溴-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶可以这样制备，从5-溴-2-甲基-3-吡啶醇开始，先后用两当量二异丙氨基化锂(生成2-亚甲基，3-氧基二阴离子)和一当量二溴甲烷处理。作为替代选择，利用类似于M.U.Koller等，Synth.Commun.252963-74(1995)所述化学，可以将甲硅烷基保护的吡啶醇(5-溴-2-甲基-3-三甲代甲硅烷氧基吡啶)先后用一当量二异丙氨基化锂和烷基或芳基醛处理，生成2-[2-(1-烷基-或1-芳基-1-羟基)乙基]-5-溴-3-(三甲代甲硅烷氧基)吡啶。这类原料可以通过本领域技术人员已知的方法(例如酸催化的环化作用或Williamson合成)转化为对应的环醚(2-烷基-或2-芳基-6-溴-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶)。在相似的化学中，使用环氧化物(代替醛)与吡啶甲基阴碳离子反应，生成2-烷基-与2-芳基-7-溴-2，3-二氢吡喃并[3，2-b]吡啶。这些2-取代的、溴化的二氢呋喃并-与二氢吡喃并-吡啶也是Heck反应的反应物。例如，6-溴-2，3-二氢-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶可以在钯催化的过程中与N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶联，将偶联产物用三氟乙酸处理(除去叔丁氧羰基)，得到(4E)-N-甲基-5-[6-(2，3-二氢-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
溴化二氢呋喃并-与二氢吡喃并-吡啶的合成所需要的5-溴-2-甲基-3-吡啶醇是通过商业上可得到的原料的标准转化作用加以制备的。因而，通过先后用亚硫酰氯、溴和氨处理(C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7761-766(1970)所述方法)，2-甲基烟酸(Aldrich Chemical Company)可以转化为5-溴-2-甲基烟酰胺。5-溴-2-甲基烟酰胺与次氯酸盐的Hofmann重排作用将得到3-氨基-5-溴-2-甲基吡啶，后者通过与亚硝酸钠在含水硫酸中的重氮化作用可以转化为5-溴-2-甲基-3-吡啶醇。作为替代选择，将丙氨酸乙酯(AldrichChemical Company)转化(使用甲酸乙酯)为它的N-甲酰基衍生物，然后使用五氧化磷转化为5-乙氧基-4-甲基噁唑(N.Takeo等，日本专利No.45,012,732)。5-乙氧基-4-甲基噁唑与丙烯腈的Diels-Alder反应得到5-羟基-6-甲基烟腈(T.Yoshikawa等，Chem.Pharm.Bull.13873(1965))，后者通过水合作用(腈酰胺)和Hofmann重排作用转化为5-氨基-2-甲基-3-吡啶醇(Y.Morisawa等，Agr.Biol.Chem.391275-1281(1975))。然后在溴化亚铜的存在下，5-氨基-2-甲基-3-吡啶醇可以通过重氮化作用转化为所需的5-溴-2-甲基-3-吡啶醇。
作为替代选择，本发明的芳基取代的烯胺化合物可以通过N-保护的氨基醛、例如4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛与芳基锂的偶联作用加以制备。所需的醛可以按照Otsuka等，J.Am Chem.Soc.112838-845(1990)所述方法制备，从商业上可得到的1，5-二甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich Chemical Company)开始。因而，加热1，5-二甲基-2-吡咯烷酮与6N盐酸，生成4-(甲氨基)戊酸，后者容易酯化为4-(甲氨基)戊酸乙酯。可以将后者化合物用一当量二碳酸二叔丁酯处理，得到4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊酸乙酯，然后用DIBAL-H还原，得到4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛。这种醛与芳基锂的反应生成醇，随后通过醇向烷基卤的转化作用(例如用四氯化碳和三苯膦)和随后的脱卤化氢作用(用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，可以转化为N-保护的烯胺。用三氟乙酸除去叔丁氧羰基保护基团，得到所需的(E)-5-芳基-4-戊烯-2-胺。因而，3-锂-5-异丙氧基吡啶(从3-溴-5-异丙氧基吡啶和正-丁基锂制备)可以与4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛缩合，得到1-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-戊醇，随后可以转化为(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
1，5-二甲基-2-吡咯烷酮的R与S对映体可以从商业上可得到的(R)-与(S)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(Aldrich Chemical Company)制备。因而，对映体纯的羟甲基吡咯烷酮与四溴化碳和三苯膦在乙腈中的反应得到对应的5-(溴甲基)-2-吡咯烷酮(Pfaltz等，Helv.Chim.Acta 79961(1996))，后者被氢化三-正-丁基锡在甲苯中还原为5-甲基吡咯烷酮(Otsuka等，J.Amer.Chem.Soc.112838(1990))。随后使用氢化钠和甲基碘在四氢呋喃中进行甲基化作用，得到对映体纯的1，5-二甲基-2-吡咯烷酮。
合成对映体纯的4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛的方法可以各不相同。利用类似于Schessinger等，Tetrahedron Lett.282083-2086(1987)所报道的方法，N-甲基-L-丙氨酸或N-甲基-D-丙氨酸(可从Sigma得到)可以先后与氢化铝锂(得到对应的N-甲氨基丙醇)、二碳酸二叔丁酯(保护氨基)和对-甲苯磺酰氯(酯化醇)反应。所得(S)-或(R)-1-对-甲苯磺酰氧基-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-2-丙胺可以用于烷基化乙炔化锂，得到对应的(S)-或(R)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊炔-2-胺。这些继而可以通过H.C.Brown等，J.Amer.Chem.Soc.975249(1975)所述方法硼氢化和氧化，得到(S)-或(R)-4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛。
稠合杂环也可以被锂化和与4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛缩合。例如，可以将6-氯-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶先后用正-丁基锂和4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛处理，得到1-[6-(2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶)基]-4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-戊醇。醇向烷基卤的转化作用和随后的脱卤化氢作用和去保护作用得到(4E)-N-甲基-5-[6-(2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需6-氯-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶可以利用类似于A.Arcadi等，Synthesis，749(1986)所述方法制备，其中在乙酸钯(II)和碘化亚铜的存在下使5-氯-2-碘-3-吡啶醇与苯乙炔反应。继而，利用V.Koch等，Synthesis，497(1990)所述方法，5-氯-2-碘-3-吡啶醇可以通过商业上可得到的5-氯-3-吡啶醇(Aldrich Chemical Company)的碘化作用加以制备。
本发明的组合物是具有从2，3-二酰基酒石酸衍生的阴离子的、芳基取代的铵盐组合物。这种类型的酸具有下列通式，其中R和R″″是烷基(优选低级烷基)、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基(同上文所定义的那些术语)。 2，3-二酰基酒石酸类型的酸在碳2和3上存在立体异构体。因而，对于其中R和R″″相同的情况，存在DL对(对映体对)和内消旋化合物。D异构体具有S，S绝对构型，L异构体具有R，R绝对构型。内消旋化合物具有R，S绝对构型。对于其中R和R ″″彼此不同的情况，存在两种对映体对，即R，R/S，S对和R，S/S，R对。本发明涉及任意这些立体异构酸结合芳基取代的胺在盐制备中的用途。在本发明的某些优选实施方式中，R和R″″各自是苯基，使用该酸的D或L异构体，但是最优选的是R和R″″各自是对-甲苯基，使用该酸的D或L异构体。
构成本发明的盐的化学计量学可以各不相同。典型的是酸(2，3-二酰基酒石酸型)与碱(芳基取代的胺型)的摩尔比是1∶2或1∶1，但是其他比例(例如3∶2和2∶1)也是可能的。优选的是酸与碱的摩尔比是1∶2。根据生成本发明的盐的方式，这些盐可以具有晶体结构，该结构可以结合有存在于成盐期间的溶剂。因而，本发明的盐可以以水合物和其他溶剂化物的形式存在，溶剂相对于芳基取代的胺的化学计量各不相同。
大量酰基酒石酸可以与芳基取代的胺结合生成本发明的盐化合物。这些酰基酒石酸是商业上可得到的(例如来自Aldrich的二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸、二新戊酰-L-酒石酸和二新戊酰-D-酒石酸)或者可以按照Furuta等，Org.Syn Coll.Vol.VII，722-727(1990)所述方法容易地合成。因而，酰基酒石酸的制备开始于D-或L-酒石酸与苯甲醇的酯化作用，得到D-或L-酒石酸二苄基酯。将酒石酸二苄基酯用两当量有机酰氯处理，得到对应的2，3-二酰基酒石酸二苄基酯。随后使用氢和披钯碳进行二苄基酯的氢解作用，生成2，3-二酰基酒石酸，其中两个酰基是相同的。将酒石酸二苄基酯用一当量酰氯处理，氢解作用后得到2-酰基酒石酸。作为替代选择，将酒石酸二苄基酯依次用一当量两种不同的酰氯各自处理，得到不对称的2，3-二酰基酒石酸二苄基酯，氢解作用后得到不对称的2，3-二酰基酒石酸。这些方法可以采用D-、L-或内消旋-酒石酸作为原料。
提供本发明化合物的方法可以各不相同。(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐形式的制备涉及(i)将适度纯的化合物的乙醇溶液加入到二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸(0.5-1当量)的乙醇溶液中，在回流下加热，生成沉淀，(ii)加热和/或加入水和乙醇(水不超过10％)，溶解沉淀，(iii)如果必要的话，冷却所得溶液，导致盐的沉淀，和(iv)过滤和收集盐。所采用的化学计量、溶剂混合物、溶质浓度和温度可以各不相同。在本发明中用于成盐的酰化酒石酸包括二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸、二新戊酰-L-酒石酸和二新戊酰-D-酒石酸，它们是商业上可得到的(Aldrich Chemical Company)，或者二-邻-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-邻-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-间-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-间-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-对-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-对-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-邻-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-邻-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-间-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-间-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-对-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-对-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-邻-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-邻-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-间-溴苯甲酰-D-酒石酸和二-间-溴苯甲酰-L-酒石酸，它们容易从酒石酸二苄基酯和两当量适当的酰氯合成，然后经过氢化作用除去苄基保护基团。作为替代选择，可以采用如Barriere等的美国专利No.5,326,782所述酒石酸二-叔-丁基乙酰酯、酒石酸二-丁酰酯和酒石酸二-异-戊酰酯作为抗衡离子。另见美国专利White等的5,962,737和4,803,207和Wong等的4,528,290。
本发明涉及为易患疾病或障碍的受治疗者提供疾病或障碍预防和为受治疗者提供治疗的方法。例如，该方法包含对患者给以一定量的化合物，有效提供一定程度的CNS障碍进展的预防(也就是提供保护作用)、CNS障碍症状的改善和CNS障碍复发的改善。该方法涉及给以有效量的选自上述通式的化合物。本发明涉及混有选自上述通式的化合物的药物组合物。本发明还涉及本发明化合物的前体药物衍生物。这些化合物通常不是旋光活性的。不过，某些化合物可以具有使那些化合物具有旋光活性的特征的取代基。可以采用旋光活性化合物的外消旋混合物或对映体。
从芳基取代的胺和2，3-二酰基酒石酸衍生的本发明的盐具有许多优于从芳基取代的胺和其他酸衍生的其他盐的优点，其他酸例如富马酸或半乳糖二酸。一般而言，芳基取代的胺的2，3-二酰基酒石酸盐是水溶性物质，在本质上比其他盐更趋于高结晶性和低吸湿性。例如，(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐是水溶性的、高结晶性的、非多晶型的，吸湿性低于从半乳糖二酸(粘酸)衍生的对应的盐。例如，在40℃和70％相对湿度下被(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的半乳糖二酸盐吸收的水量是11.8％，而在室温和90％相对湿度下被对应的半-(二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐)吸收的水量是3.2％。照此，(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐是自由流动的结晶性粉末；这样一种性质肯定有利于药物制剂的开发和药物的制造。如果必要的话，可以将这种盐研磨成可为药物加工接受的粒径范围。(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐具有高熔点，是物理与化学稳定的和非反应性的。该盐适用于多种可被选择用于固体口服剂型制造的赋形剂。对那些赋形剂、例如多糖衍生物来说尤其如此，它们是药学上所定义的水合物，对具有仅松散结合的表面水的那些来说也是如此。举例来说，从某些芳基取代的胺、例如E-间烟碱和富马酸衍生的盐有在盐内生成杂质的倾向。例如，E-间烟碱中的仲胺与富马酸中的烯烃的Michael加成反应产生了杂质。这些杂质降低盐的化学纯度，对盐在长期贮存后的化学完整性有不利影响。上述盐的酸组分——二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸已经在大量场合用作生成高光学纯度盐的非外消旋胺的拆分剂。在上述非外消旋胺(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的情况下，对应的二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐的生成将增加光学纯度。光学纯度增加将能够生成更纯的烟碱激动剂，所以增加对某些烟碱受体的结合亲合性。
本发明的化合物可用于治疗其他类型烟碱化合物已被提出作为治疗剂的那些类型疾病和障碍。例如参见Williams等，DN & P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET 2791413(1996)；Lippiello等，JPET 2791422(1996)；Damaj等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；美国专利Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，其公开内容全部引用在此作为参考。本发明的化合物可以用作止痛剂，治疗溃疡性结肠炎，治疗各种神经变性疾病，和治疗惊厥，例如癫痫的全身发作。可以按照本发明治疗的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、HIV-痴呆、多发性脑梗塞、帕金森氏综合征(包括帕金森氏病)、皮克氏病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散多动症、焦虑、抑郁、轻微的认知损伤、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。本发明的化合物还可以用于治疗梅毒和克-雅氏病等疾病。这些化合物是利用已知技术给药的。本发明的组合物还可以以制剂组合物的形式给药，其中混有其他成分，例如可用于配制诊断组合物的那些类型成分。所采用的诊断组合物参见美国专利Elmalch等的5,853,696和London等的5,969,144。本发明的盐在治疗应用中是有用的。例如参见Berge等，J.Pharm.Sci.，661-19(1977)和Anderson等，The Practice Medicinal Chemistry，Ch.34739-754(1996)。
组合物可以以前体药物的形式给药。“前体药物”表示体内快速转化得到母体肽化合物的化合物，例如血液中的水解作用。“药学上可接受的前体药物”表示在合理的医学判断范围内适合患者药用的化合物，没有不该有的毒性、刺激作用、变态反应等，对预期用途来说是有效的，可能的话包括本发明肽化合物的药学上可接受的酯以及两性离子形式。根据本发明的药学上可接受的前体药物描述在T.Higuchi和V.Stella，《作为新的递送系统的前药》(Pro-drugs as NovelDelivery Systems)，Vol.14，A.C.S.Symposium Series和EdwardB.Roche，ed.，《药物设计中的生物可逆载体》(BioreversibleCarriers in Drug Design)，美国药学会和Pergamon出版社(AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press)，1987，二者引用在此作为参考。
药物组合物还可以包括各种其他组分作为添加剂或助剂。在有关环境中采用的示范性药学上可接受的组分或助剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎剂、退热剂、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇和皮质类固醇。这类组分能够提供额外的治疗效果，影响药物组合物的治疗作用，或者防止任何潜在的由药物组合物给药所导致的副作用。在某些环境中，本发明的化合物仅被用作药物组合物的一部分，此外还有其他预防或治疗特定障碍的化合物。
组合物给药的方式可以各不相同。化合物的给药方式可以是吸入(例如鼻用气雾剂或利用Brooks等的美国专利No.4,922,901所述类型释放装置的气雾剂剂型，其公开内容全部引用在此作为参考)、局部(例如洗剂剂型)、口服(例如在溶剂、例如水性或非水性液体或者在固体载体中的液体剂型)、静脉内(例如葡萄糖或盐水溶液)、输注或注射(例如在药学上可接受的液体或液体混合物中的悬液或乳剂)、鞘内、脑室内、或透皮(例如利用透皮贴剂)。尽管以批量活性化学品的形式给以组合物是可能的，不过优选的是以药物组合物或制剂的形式呈递每种化合物，以便高效和有效给药。用于给以这类化合物的示范性方法对技术人员来说将是显而易见的。例如，组合物可以以片剂、硬胶囊剂或定时释放胶囊剂的剂型给药。作为另一种实例，化合物可以利用可从Novartis and Alza Corporation得到的贴剂技术类型透皮释放。本发明药物组合物的给药可以是间歇的、或者按渐增的、连续的、恒定的或受控制的比率对温血动物给药(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)；但是有利的是优选对人给药。另外，药物制剂给药的日期和每天给药次数可以各不相同。给药优选地是这样的，使药物制剂的活性成分与受治疗者体内发挥CNS功能的受体部位发生相互作用。具体而言，在治疗CNS障碍时，给药优选地是这样的，以优化对那些对CNS功能具有作用的有关受体亚型的作用，同时最小化对肌肉型受体亚型的作用。其他用于给以本发明组合物的适当方法描述在Smith等的美国专利No.5,604,231中。
化合物的适当剂量是有效预防患者所患有的障碍的症状发生或者治疗该障碍的一些症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”表示足以引起所需药理或治疗作用、从而导致障碍的有效预防或治疗的量。因而，在治疗CNS障碍时，化合物的有效量是足以穿过受治疗者的血脑屏障、与受治疗者脑中有关受体部位结合、和激活有关烟碱受体亚型(例如提供神经递质的分泌、从而导致障碍的有效预防或治疗)的量。障碍的预防表现为延缓障碍症状的发作。障碍的治疗表现为与障碍有关的症状减少或障碍症状的复发改善。
有效剂量可以因各种因素而异，例如患者的条件、障碍症状的严重性和药物组合物的给药方式。对于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量足以激活有关受体进行神经递质(例如多巴胺)释放，但是该量应当不足以诱导对骨骼肌和神经节的作用至任意显著的程度。化合物的有效剂量当然将因患者而异，但是一般包括始于发生CNS作用或其他所需治疗作用的量，但是低于观察到肌肉作用的量。
通常，化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量小于5mg/kg患者体重。常常，本发明化合物的给药量小于约1mg/kg患者体重，通常小于约100μg/kg患者体重，但是经常在约10μg至小于100μg/kg患者体重之间。对于在低浓度下不诱导对肌肉型烟碱受体的作用的本发明化合物，有效剂量小于5mg/kg患者体重；这类化合物的给药量常常从50μg至小于5mg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表单剂的给药量，或者在24小时内的一次或多次给药量。
对于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量是至少约1、常常至少约10、经常至少约25μg/24hr/患者。对于人类患者，典型化合物的有效剂量要求给以化合物的量一般不超过约500、常常不超过约400、经常不超过约300μg/24hr/患者。另外，有效剂量的给药是这样的，使化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500ng/ml，经常不超过100ng/ml。
可用于本发明方法的化合物具有穿过患者血脑屏障的能力。照此，这类化合物具有进入患者中枢神经系统的能力。可用于实施本发明的典型化合物的logP值一般大于约-0.5，常常大于约0，经常大于约0.5。这类典型化合物的logP值一般小于约3，常常小于约2，经常小于约1。logP值提供化合物穿过扩散屏障、例如生物膜的能力的量度。参见Hansch等，J.Med.Chem.111(1968)。
可用于本发明方法的化合物具有与患者脑的烟碱多巴胺能受体结合、在多数环境中导致其活化的能力。照此，这类化合物具有表现烟碱药理学、确切地充当烟碱激动剂的能力。可用于实施本发明的典型化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，常常超过约1nM，经常超过约10nM。某些化合物的受体结合常数小于约100μM，常常小于约10μM，经常小于约5μM；优选的化合物一般小于约1μM，常常小于约100nM，经常小于约50nM。尽管不是优选的，不过某些化合物具有小于10μM、进而小于100μM的受体结合常数。受体结合常数提供化合物与患者某些脑细胞的半数有关受体部位结合的能力的量度。参见Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
可用于本发明方法的化合物具有通过有效激活神经末梢制备物(即突触体)分泌神经递质而证明烟碱功能的能力。照此，这类化合物具有激活有关神经元释放或分泌乙酰胆碱、多巴胺和其他神经递质的能力。一般而言，可用于实施本发明的典型化合物提供多巴胺分泌活化作用的量比肌肉型烟碱受体活化作用所需的量低至少三分之一，通常低至少约10倍，经常低至少约100倍，有时低至少约1,000倍。某些本发明化合物使多巴胺的分泌量可以相当于等摩尔量(S)-(-)-烟碱所引起的效果。
本发明的化合物当按照本发明方法采用有效量时，对某些有关烟碱受体是选择性的，但是在至少大于多巴胺释放的活化作用所需的浓度下，不会导致与不需要的副作用有关的受体的显著活化作用。这意味着在比多巴胺释放的活化作用所需浓度高5倍、优选高100倍、更优选高1,000倍的浓度下，导致CNS障碍得到预防和/或治疗的特定剂量化合物在本质上对引起某些肌肉型烟碱受体的活化作用来说是无效的。某些本发明化合物优于负责心血管副作用的神经节型受体的选择性得到下列证明，这些化合物在大于多巴胺释放的活化作用所需的浓度下缺乏激活肾上腺嗜铬组织的烟碱功能的能力。
本发明的化合物当按照本发明方法采用有效量时，有效提供CNS障碍进展的一定程度的预防作用、CNS障碍症状的改善作用、CNS障碍复发的一定程度的改善作用。不过，这类有效量的化合物不足以引起任何可感知的副作用，副作用得到涉及骨骼肌的作用增加的证明。照此，某些本发明化合物的给药提供一种治疗窗口，其中提供了某些CNS障碍的治疗，避免了某些副作用。也就是说，有效剂量的本发明化合物足以提供所需的对CNS的作用，但是不足以(也就是即使在足够高的水平下也不)提供不需要的副作用。优选地，导致CNS障碍得到治疗的本发明化合物的有效给药发生于比足以导致某些副作用至任意显著程度的量低1/5、常常低1/10的给药之时。
本发明的药物组合物可以用于预防或治疗某些其他病症、疾病和障碍。这类疾病和障碍的实例包括炎性肠疾病、急性胆管炎、口疮性口腔炎、关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经变性疾病、感染继发的恶病质(例如见于AIDS、AIDS相关的复征和瘤形成)、以及PCT WO 98/25619所述那些适应征。本发明的药物组合物可以用于改善很多与那些病症、疾病和障碍有关的症状。因而，本发明的药物组合物可以用于治疗遗传疾病与障碍、治疗自身免疫障碍(例如狼疮)、用作抗感染剂(例如用于治疗细菌、真菌和病毒感染，以及其他类型毒素的作用，例如脓毒病)、用作抗炎剂(例如用于治疗急性胆管炎、口疮性口腔炎、气喘和溃疡性结肠炎)、用作细胞因子释放抑制剂(例如在恶病质、炎症、神经变性疾病、病毒感染和瘤形成的治疗中需要如此)。本发明的化合物还可以在联合疗法中与现有治疗剂组合控制上述类型的疾病和障碍。在这类情形中，给药优选地是这样的，使药物制剂的活性成分优化对异常细胞因子产生的作用，同时最小化对与肌肉和神经节有关的受体亚型的作用。给药优选地是这样的，使活性成分与影响或发生细胞因子产生的区域发生相互作用。关于这类病症或障碍的治疗，本发明的化合物是非常有力的(也就是在非常低的浓度下即可影响细胞因子的产生和/或分泌)，和非常有效的(也就是显著抑制细胞因子产生和/或分泌至相当高的程度)。
有效剂量最优选地是非常低的浓度，此时观察到发生最大作用。浓度取决于每体积有关组织中化合物的量，通常提供化合物影响细胞因子产生的程度的量度。通常，这类化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量大大小于100μg/kg患者体重，进而小于10μg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表单剂的给药量，或者在24小时内的一次或多次给药量。
关于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量是至少约1、常常至少约10、经常至少约25μg/24hr/患者。关于人类患者，典型化合物的有效剂量要求给以化合物的量一般不超过约1、常常不超过约0.75、常常不超过约0.5、经常不超过约0.25mg/24hr/患者。另外，有效剂量的给药是这样的，使化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500pg/ml，常常不超过300pg/ml，经常不超过100pg/ml。当采用这样一种方式时，本发明的化合物是剂量依赖性的，照此，当采用低浓度时导致细胞因子产生和/或分泌的抑制作用，但是在更高浓度下不表现那些抑制作用。本发明的化合物当采用低于引起有关烟碱受体亚型的活化作用至任意显著程度所需的量时，表现对细胞因子产生和/或分泌的抑制作用。
下列实施例供阐述本发明，不应被解释为限制。在这些实施例中，所有份数和百分率均以重量计，另有注释除外。
实施例实施例1
与有关受体部位结合的测定按照Dull等的美国专利No.5,597,919所述技术测定化合物与有关受体部位的结合。利用Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法，从IC50值计算抑制常数(Ki值)，以nM表示。结合常数低说明本发明化合物对某些CNS烟碱受体表现良好的高结合亲合性。
实施例21号样本是(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸盐)，是如下制备的按照Caldwell等的PCT WO 99/65876所述方法制备(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
利用下列方法制备(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸盐)将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺(0.2466g，1.052mmol)的绝对乙醇(6mL)溶液滴加到搅拌着的二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸(0.4066g，1.052mmol)的绝对乙醇(5mL)溶液中，保持接近回流的状态。使所得浅黄色溶液冷却至环境温度，放置15小时。没有固体沉淀出来。因此，通过旋转蒸发浓缩溶液，然后在高真空下干燥。将所得灰白色泡沫溶于异丙醇(3mL)，加热至接近回流以帮助溶解。冷却至环境温度后，滴加乙醚(3mL)。将所得混合物在5℃下保持16小时。将所得固体过滤，用乙醚洗涤，在40℃下真空干燥，得到0.2383g(53.0％)白色粉末。取0.167g份溶于少量乙酸乙酯，加热帮助溶解。使所得溶液冷却至环境温度，进一步在5℃下冷却。将所得固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，在40℃下真空干燥，得到0.1393g(回收率83.4％)白色粉末，mp 159-161℃。
1号样本的Ki为6nM。结合常数低说明化合物对某些CNS烟碱受体具有良好的结合亲合性。
实施例32号样本是(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐)，是如下制备的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐)是如下制备的将(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺(0.1272g，0.54mmol)(如上所述制备)的绝对乙醇(3mL)溶液滴加到搅拌着的二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸(0.085g，0.219mmol)的绝对乙醇(3mL)溶液中，保持接近回流的状态。使黄色溶液冷却至环境温度达2小时，冷却至0℃达1小时，过滤收集所得固体。在40℃下真空干燥固体，得到0.1695g(73.0％)白色粉末，mp197-201℃。
2号样本的Ki为5nM。结合常数低说明化合物对某些CNS烟碱受体具有良好的结合亲合性。
实施例42号样本、即(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐)可以按照下列方法制备向(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺(如上所述制备)的叔丁基甲基醚(TBME)溶液(165.5g溶液，含有19.4g(82.8mmol)游离碱)中加入甲醇(50mL)。加热混合物，蒸馏出TBME和甲醇，同时加入甲醇以保持体积。加入和蒸馏的量各为255mL。冷却至约40℃，加入二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸(19.2g)，生成沉淀。将混合物称重，测定甲醇的含量。进一步加入甲醇(33mL)，调整盐的浓度至14％w/w。加热混合物，直至形成溶液(约68℃)，然后冷却至结晶点。在减压下蒸馏出甲醇(137mL)，同时加入等体积的异丙醇。冷却浆液至0-5℃(历经45分钟)。将所得产物过滤出来，用冷异丙醇(25mL)洗涤，在50℃真空中干燥，得到(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸盐)(32.6g，92.1％)。
实施例53号样本是(E)-间烟碱(Metanicotine)单-(二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸盐)，它是如下制备的
按照Ruecroft和Woods的美国专利No.5,663,356所述方法从烟碱制备(E)-间烟碱。
(E)-间烟碱单-(二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸盐)是如下制备的将搅拌着的二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸(0.491g，1.233mmol)的四氢呋喃(THF)(3.7mL)与乙醇(0.8mL)溶液在回流和氮气氛下加热，历经3分钟滴加(E)-间烟碱(0.200g，0.1233mmol)的THF(1mL)溶液。使混合物冷却至环境温度，然后在5℃下贮存48小时。将沉淀过滤，用冷THF-乙醇(9∶1v/v)洗涤(2×1mL)，然后用冷THF洗涤(2×3mL)，然后在40℃下真空干燥3小时，得到0.642g(94.9％)白色粉末。将该物质溶于热乙醇(5mL)，通过玻璃棉过滤热溶液，冷却滤液至环境温度，然后在5℃下24小时，进行重结晶。将所得固体过滤，用冷乙醇洗涤(2×2mL)，在45℃下真空干燥24小时，得到0.575g(回收率91.0％，总收率85.1％)白色粉末，mp157.5-159.5℃。
3号样本的Ki为14nM。结合常数低说明化合物对某些CNS烟碱受体具有良好的结合亲合性。
上面是本发明的例证，不应被解释为限制。本发明是由下列权利要求所定义的，其中包括权利要求的等同方式。
权利要求
1.盐形式的组合物，该组合物包含第一化合物 和第二化合物 其中R和R″″是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；其中每个X、X′、X″、Y′和Y″独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征在于σm值在约-0.3与约0.75之间；m是整数，n是整数，并且m加n之和是1、2、3、4、5或6；B′是取代或未取代的双碳原子桥；E、EI、EII和EIII独立代表氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；Z和ZI独立代表氢或烷基。
2.权利要求1的组合物，包含具有下列结构的化合物 其中结构中的波浪线表示化合物可以具有顺式(Z)或反式(E)构型；两个R′都是氢，或者两个R′之一或之二是甲基；Z是氢，ZI是氢或甲基；m是1或2；每个E是氢；每个EI是氢或甲基；Y″是与取代基键合的碳；X″是氮或与取代基键合的碳；X′是氮或与取代基键合的碳；X是与取代基键合的碳。
3.权利要求1的组合物，第一化合物与第二化合物的摩尔比为1∶1。
4.权利要求1的组合物，包含一种化合物，选自由二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸、二新戊酰-L-酒石酸、二新戊酰-D-酒石酸、二-邻-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-邻-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-间-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-间-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-对-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-对-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-邻-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-邻-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-间-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-间-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-对-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-对-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-邻-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-邻-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-间-溴苯甲酰-D-酒石酸和二-间-溴苯甲酰-L-酒石酸组成的组。
5.权利要求1的组合物，其中X′和X″各自是氮。
6.权利要求1的组合物，其中B′是CR′＝CR′，其中每个R′独立是氢或甲基。
7.权利要求1的组合物，其中Y′和Y″各自是与氢键合的碳。
8.权利要求1的组合物，其中X″是氮氧化物。
9.权利要求1的组合物，其中X″是氮。
10.权利要求1的组合物，其中X′是CH、CBr或COR′，其中R′是氢或烷基。
11.药物组合物，包含有效量的盐形式的组合物，该组合物包含第一化合物 和第二化合物 其中R和R″″是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；其中每个X、X′、X″、Y′和Y″独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征在于σm值在约-0.3与约0.75之间；m是整数，n是整数，并且m加n之和是1、2、3、4、5或6；B′是取代或未取代的双碳原子桥；E、EI、EII和EIII独立代表氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；Z和ZI独立代表氢或烷基。
12.权利要求11的药物组合物，第一化合物与第二化合物的摩尔比为1∶1。
13.权利要求11的药物组合物，其中X′和X″各自是氮。
14.权利要求11的药物组合物，其中B′是CR′＝CR′，其中每个R′独立是氢或甲基。
15.权利要求11的药物组合物，其中Y′和Y″各自是与氢键合的碳。
16.权利要求11的药物组合物，其中X″是氮氧化物。
17.权利要求11的药物组合物，其中X″是氮。
18.权利要求11的药物组合物，其中X′是CH、CBr或COR′，其中R′是氢或烷基。
19.用于治疗以正常神经递质释放改变为特征的障碍的方法，包含对需要治疗的受治疗者给以有效量的盐形式的组合物，该组合物包含第一化合物 和第二化合物 其中R和R″″是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；其中每个X、X′、X″、Y′和Y″独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征在于σm值在约-0.3与约0.75之间；m是整数，n是整数，并且m加n之和是1、2、3、4、5或6；B′是取代或未取代的双碳原子桥；E、EI、EII和EIII独立代表氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；Z和ZI独立代表氢或烷基。
20.权利要求19的方法，第一化合物与第二化合物的摩尔比为1∶1。
21.权利要求19的方法，其中X′和X″各自是氮。
22.权利要求19的方法，其中B′是CR′＝CR′，其中每个R′独立是氢或甲基。
23.权利要求19的方法，其中Y′和Y″各自是与氢键合的碳。
24.权利要求19的方法，其中X″是氮氧化物。
25.权利要求19的方法，其中X″是氮。
26.权利要求19的方法，其中X′是CH、CBr或COR′，其中R′是氢或烷基。
全文摘要
在治疗易患或者患有疾病和障碍、例如中枢神经系统障碍的患者时，对需要治疗的患者给以组合物，该组合物是烟碱化合物、确切为以芳基取代的胺(例如芳基取代的烯胺)为特征的烟碱化合物的2，3－二酰基酒石酸盐。
文档编号A61P25/28GK1468100SQ01812792
公开日2004年1月14日 申请日期2001年7月11日 优先权日2000年7月14日
发明者G·M·达尔, J－P·拉康德, H·卡比尔, G M 达尔, 档, 榷 申请人:塔加西普特公司