专利名称：β-内酰胺化合物的无水结晶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及β-内酰胺化合物的无水结晶及其制备方法。
背景技术：
2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷(penam)-3-羧酸S，S-二氧化物是一种β-内酰胺化合物，由下式(1)表示，一般称为“他唑巴坦(tazobactam)”。
由于他唑巴坦自身的抗菌活性极弱，因此它不是单独作为抗菌剂使用。但是，它与微生物产生的各种β-内酰胺酶不可逆结合，具有抑制β-内酰胺酶活性的作用。因此，他唑巴坦与各种被β-内酰胺酶灭活的现有抗菌剂组合使用，使得这样的抗菌剂发挥其对β-内酰胺酶产生的微生物的固有抗菌活性(酒井克治著，最新抗生素要览，第10版，113页)。例如，含有他唑巴坦钠盐和氧哌嗪青霉素(被β-内酰胺酶灭活的一种抗菌剂)的药物作为有效成分被出售并广泛使用。
迄今为止，他唑巴坦一般是根据日本专利2648750号公报记载的方法，通过将甲酚与式(2)表示的β-内酰胺化合物反应来制备的。
其中R表示苯环上具有供电子取代基的苄基、苯环上可以具有供电子取代基的二苯基甲基、或叔丁基。
尽管他唑巴坦是水难溶性物质，但当其转变成盐时，变为水溶性。他唑巴坦是通过利用该性质被分离和纯化的。
特别地，在上述专利中，将含有生成的他唑巴坦的反应混合物与碱性化合物、水和疏水性有机溶剂混合，从而将他唑巴坦转变成盐。随后，他唑巴坦盐被提取到水层中，将该水层酸化，将所需的他唑巴坦结晶出来。上述专利没有言及酸化水层时的温度。但是，在其实施例中记载将水层冷却到0-5℃，然后调整到酸性范围。
根据上述专利公开的方法得到的他唑巴坦结晶稳定性差，存在在常温下长时间保存后，由于分解造成纯度降低的问题。
当他唑巴坦纯度即使仅轻微降低时，它也不能满足药品规格，不能制成制剂。另外，由于他唑巴坦的分解，β-内酰胺酶抑制活性受到损害，并且与其组合使用的抗菌剂组合可能不能充分发挥其抗菌作用。因此，为使用他唑巴坦与抗菌剂的组合物作为药物，需要防止他唑巴坦的纯度降低。
为此，通过上述方法制备的他唑巴坦被应用了避免冷冻保存等浓度降低的技术。
发明的公开本发明的一个目的是提供具有优良的保存稳定性的他唑巴坦结晶。
本发明的另一个目的是提供制备具有优良保存稳定性的他唑巴坦结晶的方法。
本发明人为达到上述目的进行了充分研究。结果，通过对由上述方法制备的他唑巴坦结晶进行特定的处理，本发明人成功地得到了与已知的他唑巴坦结晶不同的无水结晶。另外，本发明人发现，通过这样的方法得到的无水他唑巴坦结晶具有优良的保存稳定性，可以达到本发明的目的。根据这些发现完成了本发明。
本发明提供由式(1)表示的β-内酰胺化合物的无水结晶 本发明提供该β-内酰胺化合物的无水结晶的制备方法，该方法包括加热含有由上式(1)表示的β-内酰胺化合物的盐的水溶液，并将该水溶液的pH调至3以下。
本发明的式(1)表示的β-内酰胺化合物的无水结晶由无结晶水的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸S，S-二氧化物组成。这样的β-内酰胺化合物的无水结晶的例子包括在由通过了单色仪的λ＝1.5418的铜放射线得到的X射线衍射光谱中，具有以下晶面间距的峰的那些等d(晶面间距)8.413-9.2988.248-9.1167.167-7.9226.357-7.0265.728-6.3315.614-6.2055.311-5.8704.871-5.3844.662-5.1534.518-4.9944.420-4.8854.124-4.5583.971-4.3893.331-3.6823.306-3.6533.119-3.4472.743-3.0322.593-2.866在具有上述的X射线衍射光谱的峰(晶面间距)的本发明的无水结晶中，优选具有下面的晶面间距和相对强度的那些d(晶面间距) 相对强度(I/I0)8.413-9.298 0.11-0.318.248-9.116 0.01-0.407.167-7.922 0.29-0.436.357-7.026 0.58-0.76
5.728-6.331 0.01-1.005.614-6.205 0.38-0.985.311-5.870 0.43-0.654.871-5.384 0.29-0.574.662-5.153 0.80-1.004.518-4.994 0.02-0.404.420-4.885 0.14-0.224.124-4.558 0.01-0.553.971-4.389 0.58-0.823.331-3.682 0.10-0.503.306-3.653 0.09-0.373.119-3.447 0.01-0.562.743-3.032 0.31-0.572.593-2.866 0.01-0.75在本发明中，X射线衍射光谱是通过Rigaku InternationalCorporation制的RINT 2000/PC(商品名)进行测定的。
以下将说明由式(1)表示的β-内酰胺化合物的无水结晶的制备方法。
例如，本发明的β-内酰胺化合物的无水结晶通过加热含有由式(1)表示的β-内酰胺化合物的盐的水溶液，并将该水溶液的pH调至3以下来制备
作为起始物使用的式(1)表示的β-内酰胺化合物的盐通过用碱性化合物处理根据日本专利2678450号公报记载的方法制备的他唑巴坦可以容易地制备。
水溶液中他唑巴坦盐的浓度不受限制，可以从广范围中适宜选择。考虑到所需无水结晶的结晶效率、加工性等，浓度一般为1-50重量％，优选5-20重量％。
他唑巴坦盐的水溶液例如可以根据日本专利2648750号公报记载的方法制备。或者，可以通过将粗他唑巴坦和碱性化合物加入水中，从而将他唑巴坦以盐的形式溶于水中来制备他唑巴坦盐的水溶液。
作为碱性化合物，可以广泛使用公知的化合物，例子包括碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸钙等碱土金属碳酸盐等。其中，优选碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐。这些碱性化合物可以单独使用，或者两种以上组合使用。
作为起始物使用的他唑巴坦盐的例子包括他唑巴坦的钠盐、钾盐等碱金属盐；和钙盐等碱土金属盐。
在本发明的制备方法中，在将他唑巴坦盐的水溶液的pH调至3以下之前，需要加热他唑巴坦盐的溶液。本文使用的术语“加热”是指将他唑巴坦盐的水溶液的温度升高至高于热处理前水溶液的温度。只要溶液温度高于环境温度，该温度不受限制。在本发明中，考虑到所需无水结晶的结晶效率、加工性和经济性等，一般将水溶液加热到约20-约60℃，优选约25-约48℃，更优选约30-约40℃。
他唑巴坦盐的水溶液的pH值只要为3以下则不受限制。考虑到结晶效率、所需无水结晶的纯度等，水溶液的pH值一般调至约0.5至约1.5，优选约0.6至约1。
为调节水溶液的pH，一般使用酸。可以使用任何酸，只要其可以将水溶液调节到上述pH值即可。这样的酸的例子包括硝酸、盐酸、硫酸等无机酸；和三氟乙酸等有机酸。其中，优选无机酸，特别优选盐酸。这些酸可以单独使用或者两种以上组合使用。
通过加热时进行pH调节，使无水他唑巴坦结晶从水溶液中析出。得到的他唑巴坦无水结晶可以通过过滤、离心分离等常规分离方法，容易地从反应体系中分离、纯化。
发明效果本发明的他唑巴坦无水结晶的保存稳定性优良，因此即使在环境温度下长期保存也实质上不发生分解。
本发明的他唑巴坦无水结晶具有与已知的他唑巴坦同等的药理活性。具体地，本发明的他唑巴坦无水结晶与微生物产生的各种β-内酰胺酶不可逆结合，具有抑制β-内酰胺酶活性的作用。因此，他唑巴坦与各种现有的被β-内酰胺酶灭活的抗菌剂组合使用，使得这样的各种抗菌剂可以发挥其固有的对产生β-内酰胺酶的微生物的抗菌活性。
实施发明的最佳方式以下将通过实施例、参考例和试验例更详细地说明本发明。
参考例1根据日本专利2648750号记载的实施例1，制备了2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸S，S-二氧化物(他唑巴坦)。
具体地，将2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸S，S-二氧化物的二苯基甲基酯10克加到已加热到50-55℃温度的间甲酚80ml中。然后在保持该温度的同时使其反应两小时。
反应后，加入240ml甲基异丁基酮，并把全部混合物冷却到0-5℃。然后，加入23ml水和2.3克碳酸氢钠，进行了提取。分离有机层，在有机层中加入12ml水、0.7克碳酸氢钠，再次进行提取。将分离的水层合并，用18ml甲基异丁基酮洗涤，并冷却到0-5℃，用6N盐酸将pH调至1。过滤分离析出的2-甲基-2-三唑基甲基青霉烷-3-羧酸S，S-二氧化物，用少量冷水洗涤并干燥，得到他唑巴坦的白色结晶。
对得到的他唑巴坦无水结晶进行差示扫描量热分析。差示扫描量热法是使用Rigaku International Corporation制THERMOFLEX(商品名)，并将温度用20分钟从30℃升到230℃进行的。结果，在100-130℃观察到了他唑巴坦水合物特有的吸热。该观察结果确认了以上得到的他唑巴坦白色结晶含有结晶水。
上面得到的他唑巴坦白色结晶的X射线衍射光谱如下所示。该X射线衍射光谱是由通过了单色仪的λ＝1.5418的铜放射线得到的。
d(晶面间距) 相对强度(I/I0)9.2437 0.428.8734 0.188.6651 0.057.5317 0.197.2017 0.726.6516 0.306.1205 1.006.0130 0.445.9014 0.285.5902 0.385.4735 0.815 3681 0.36
5.1040 0.555.0350 0.194.8863 0.484.7513 0.114.5952 0.614.3246 0.234.1796 0.574.1373 0.233.8438 0.283.8081 0.423.7355 0.173.6897 0.143.6274 0.233.5957 0.233.5037 0.153.4741 0.173.3385 0.173.2853 0.102.9665 0.252.9099 0.232.8873 0.182.7250 0.25实施例1将参考例1得到的他唑巴坦白色结晶(15.9克)加入45ml水中，并使用碳酸氢钠将pH保持在5.5-6.0。使该白色结晶溶解，制备了水溶液。
将该水溶液通过填充有21ml离子交换树脂(商品名HP-20，Mitsubishi Chemical Corporation制)的柱子。随后，将75ml水通过该柱子，并把得到的全部级分合并。
将通过合并所有级分得到的水溶液加热，从而将水溶液温度调至31.5℃。在保持所述温度的同时，加入6N盐酸将pH维持在0.5-1.0。过滤并干燥析出的结晶，产生14.2克他唑巴坦无水白色结晶。
按照与参考例1同样的方式对这些白色结晶进行差示扫描量热分析。结果，在100-130℃没有观察到水合物物特有的热吸收，这说明这些白色结晶不含结晶水。
另外，该白色结晶的元素分析显示的结果如下，该结果确认了这些白色结晶是他唑巴坦无水结晶。
元素分析(作为C10H12N4O5S)计算值(％)H4.03 C40.00N18.66测量值(％)H3.89 C39.90N18.67他唑巴坦无水白色结晶的X射线衍射光谱(由通过了单色仪的λ＝1.5418的铜放射线得到)如下所示d(晶面间距) 相对强度(I/I0)8.8556 0.218.6821 0.127.5445 0.366.6616 0.676.0293 0.895.9092 0.685.5902 0.545.1275 0.434.9078 1.00
4.7563 0.214.6525 0.184.3414 0.174.1796 0.703.5064 0.303.4795 0.233.2829 0.162.8878 0.442.7298 0.32当将参考例1得到的他唑巴坦结晶的X射线衍射光谱与实施例1得到的他唑巴坦结晶的X射线衍射光谱进行比较时，前者的光谱峰为后者的两倍之多。由于在不同的晶面间距存在许多峰是明显的，因此确认参考例1与实施例1的他唑巴坦结晶明显是不同的。
试验例1将参考例1和实施例1得到的他唑巴坦结晶各10克放置在试管中。将这些试管密封并在室温下保存1年。在1年之中，温度在10-34℃之间波动。
随后，测定了参考例1和实施例1的他唑巴坦结晶的纯度。实施例1的结晶的纯度为100％，而参考例1的结晶的纯度为95％。
这些事实明显说明本发明的他唑巴坦无水结晶在保存稳定性方面优于已知的他唑巴坦。
权利要求
1.一种由式(1) 表示的β-内酰胺化合物的无水结晶。
2.根据权利要求1的无水结晶，其在由通过了单色仪的λ＝1.5418的铜放射线得到的X射线衍射光谱中在下面的晶面间距处具有峰d(晶面间距)8.413-9.2988.248-9.1167.167-7.9226.357-7.0265.728-6.3315.614-6.2055.311-5.8704.871-5.3844.662-5.1534.518-4.9944.420-4.8854.124-4.5583.971-4.3893.331-3.6823.306-3.6533.119-3.4472.743-3.0322.593-2.866。
3.根据权利要求2的无水结晶，其中由通过了单色仪的λ＝1.5418的铜放射线得到的X射线衍射光谱的特征在于下面的晶面间距和相对强度d(晶面间距) 相对强度(I/I0)8.413-9.298 0.11-0.318.248-9.116 0.01-0.407.167-7.922 0.29-0.436.357-7.026 0.58-0.765.728-6.331 0.01-1.005.614-6.205 0.38-0.985.311-5.870 0.43-0.654.871-5.384 0.29-0.574.662-5.153 0.80-1.004.518-4.994 0.02-0.404.420-4.885 0.14-0.224.124-4.558 0.01-0.553.971-4.389 0.58-0.823.331-3.682 0.10-0.503.306-3.653 0.09-0.373.119-3.447 0.01-0.562.743-3.032 0.31-0.572.593-2.866 0.01-0.75。
4.一种制备根据权利要求1的无水结晶的方法，该方法包括加热式(1)表示的β-内酰胺化合物的盐的水溶液 和将水溶液的pH调至3以下。
全文摘要
本发明提供式(1)表示的β－内酰胺化合物的无水结晶。本发明的β－内酰胺化合物是通过加热β－内酰胺化合物的盐的水溶液，并将水溶液的pH调至3以下来制备的。该β－内酰胺化合物具有优良的保存稳定性。
文档编号A61K31/407GK1505633SQ01823200
公开日2004年6月16日 申请日期2001年7月23日 优先权日2001年5月1日
发明者岛林昭裕, 谷口重俊, 俊 申请人:大塚化学株式会社, 大鹏药品工业株式会社, 大 化学株式会社