专利名称：一种止血喷涂型粘合剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种用于制备粘合剂的有机化合物及含有该化合物的一种粘合剂及该粘合剂的制备方法和用途。
背景技术：
在临床医学领域，人们一直设想能在手术中用胶粘替代缝合，或用胶粘堵难以治愈的瘘管，或栓塞畸形血管，对大面积弥漫性渗血或小血管出血的止血等。由于临床不断的需要，便推动了医用胶事业的发展。如1960年美国Nathan对28种合成树脂进行粘合小血管筛选实验，结果证明α-氰基丙烯酸甲酯粘合止血性能最佳，随后进行了大量的动物及临床试验，证明不可医用。至1967年又公开了α-氰基丙烯酸乙、正丁、异丁等烷基酯；但是这类医用胶目前仍存在需要低温保存，仅限用于体表、聚合体硬、脆，聚合热高等缺点，因而严禁进入体内使用，在美国和德国异丁酯到90年代就停止生产。而血液制品又存在可能诱发医源性CJD海绵状脑血管病变、抗病毒感染、丙肝病毒感染等问题，(纤维蛋白由人血、动物血或者组织提炼得到的，该胶是双组份，需低温存储，无粘接强度，使用前还需要加热到体温，应用麻烦)。508系列医用胶(即α-氰基丙烯酸高级烷基脂，含8个碳的烷基脂)，如中国专利公开号CN1082927A所公开的一种喷雾型医用胶粘合剂的制备方法，该医用胶粘合剂的组成(重量百分比)10-30％的α-氰基丙烯酸正辛酯、0.1-0.5％的邻苯二甲酸双十三醇酯和69.0-89.5％的氟里昂。该粘合剂有聚合热低和扩散性好的优点；但强度低，只能附着在器官上起到止血作用，但并不能起到吻合、修复和覆盖等作用，这是由其配方决定了该胶综合性质欠佳。另外，由于该粘合剂配方中含有氟里昂，对人或环境污染较大，和在与喷雾器使用时常出现喷雾器堵塞，在手术中影响实际使用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有医用粘合剂需要低温保存而带来的使用不方便的缺陷；还在于克服已有胶粘接强度小、聚合慢、气味大、扩散性差的缺点，而仅限于体表使用的局限性；还为了避免使用血液制品而带来的可能诱发医源性CJD海绵状脑血管病变、抗病毒感染、丙肝病毒感染和爱滋病的危险；从而提供一种α-氰基丙烯酸烷氧基酯即α-氰基丙烯酸甲氧基酯与其它直链高碳烷基酯共混的一种止血喷涂型粘合剂及其制备方法和用途。
本发明的目的是这样实现的本发明提供了一种具有以下通式(1)的α-氰基丙烯酸正辛酯； 其分子式为C12H19NO3；分子量为209；本发明提供了一种具有以下通式(2)的α-氰基丙烯酸烷氧基酯化合物； 其分子式为C7H9NO3；分子量为155；本发明进一步提供一种含有α-氰基丙烯酸正辛酯中加入α-氰基丙烯酸正丁酯，经共混后得到止血喷涂粘合剂；该止血喷涂粘合剂的按以下组成配比(重量百分数)α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％本发明提供的止血喷涂粘合剂还含有α-氰基丙烯酸正辛酯，其添加量为α-氰基丙烯酸烷氧基酯 1-98wt％。
本发明提供的止血喷涂粘合剂的制备方法，包括以下步骤一、选用具有以下质量的原料(1).单体为α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯(以下简称OXYCA)、α-氰基丙烯酸正辛酯(以下简称NOCA)和α-氰基丙烯酸正丁酯(以下简称NBCA)的含量均高于99％；(2).单体外观无色或淡黄色透明液体；(3).单体粘度低于3SPS；(4).单体聚合速度0.5-8秒；二、配胶在恒温恒湿的十万级洁净度车间里，将上述各项指标均合格的单体按下述配比(A)α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％；α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％称料，并按顺序装入容器中，然后搅拌30-80分钟；(B)还包括加入α-氰基丙烯酸烷氧基酯1-98wt％，与α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％、α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％称料；按顺序装入容器中(如装入带有搅拌器的三口烧瓶中)，然后搅拌30-80分钟；三、过滤将步骤二经搅拌所得的产物通过孔径为0.45μm的医用薄膜过滤，再经生物学性能检测实验均为阴性，即得到本发明的止血喷涂粘合剂。
本发明所使用的三种单体中，均有氰基与羰基两个吸电子基团，在微量阴离子(血液或体液中的-OH、-NH2)作用下，可使三种单体迅速共聚成膜，同时将相接触的组织粘合在一起，其强度远大于伤口的张力；固化膜使红血球不易通过，既可迅速止血，又可避免暴露创面在干燥脱水过程中疼痛，由于减少渗出，还可防止细菌感染，加速愈合。而经多种单体共混优化的胶的稳定性能大大提高，通过α-氰基丙烯酸正辛酯的作用，可控制适当的聚合速度。既增加粘合强度，又提高扩散性能，还使胶膜薄，提高了韧性及组织相容性。利用体内降解，聚合热低，无毒无三致。
本发明的含有α-氰基丙烯酸烷氧基酯的止血喷涂粘合剂适合用于人体内外手术中包括普外肝胆胰脾胃肠、心胸、泌尿外、神经外、肿瘤、妇产、烧伤整形、骨外、口腔、耳鼻喉等手术中用于止血、粘合、覆盖、堵漏，硬组织固定等。该粘合剂应用于上述手术中都取得了满意的医疗效果，其具体应用方法如下1.用吸胶瓶从玻璃瓶中吸出胶体注入喷胶瓶中，拧紧阀头；2.充分暴露渗血创面，遮盖不需要喷胶的部位；3.结扎明显的出血点，沾干血液及水份，并用盐水纱布压迫数分钟4.移去纱布的同时迅速将喷口对准创面(倾角60-90度)，距离15cm，匀速喷胶，形成胶膜面积约50cm2/次，每支胶可喷10次左右；3-5秒聚合成膜，可以立即止血。
本发明优点是α-氰基丙烯酸甲氧基酯与其它直链高碳烷基酯共混的止血喷涂粘合剂具有聚合速度快、粘接强度大、扩散性好、气味小、皮内反应小、使用方便、安全可靠、只需在常温下保存，可用于体内粘接。该止血喷涂粘合剂具有体内降解的优点，体表应用本品，6-10天随角化皮肤脱落，体内喷涂薄膜降解时间为14-28天，由高分子降解成低分子后随粪便排除体外。
本发明的止血喷涂粘合剂制备方法简单，易于操作。
具体的实施方式实施例1按以下配方配置本发明的止血喷涂粘合剂
具体制备方法如下一.用具有以下质量的原料(1).取单体为α-氰基丙烯酸正辛酯20克；和α-氰基丙烯酸正丁酯80克；其两种单体的含量均高于99％；(2).单体外观无色或淡黄色透明液体；(3).单体粘度低于3SPS；(4).单体聚合速度0.5-8秒；二、配胶在恒温恒湿的十万级洁净度车间里，将上述各项指标均合格的单体上述表中的配比称料α-氰基丙烯酸正辛酯20克；α-氰基丙烯酸正丁酯80克；并按α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯顺序装入容器中(例如装入带有搅拌器的三口烧瓶中)，然后搅拌50分钟；三、过滤将步骤二经搅拌所得的产物通过孔径为0.45μm的医用薄膜过滤，再经生物学性能检测实验均为阴性，即得到本发明的止血喷涂粘合剂。
实施例2
按以下配方配置本发明的止血喷涂粘合剂
具体制备方法同实施例1。
实施例3按以下配方配置本发明的止血喷涂粘合剂
具体制备方法如下一.具有以下质量的原料(1).取单体为α-氰基丙烯酸正辛酯30克；和α-氰基丙烯酸正丁酯30克；α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯40克；其三种单体的含量均高于99％；(2).单体外观无色或淡黄色透明液体；(3).单体粘度低于3SPS；(4).单体聚合速度0.5-8秒；二、配胶在恒温恒湿的十万级洁净度车间里，将上述各项指标均合格的单体按上述表中的配比称料α-氰基丙烯酸正辛酯30克；α-氰基丙烯酸正丁酯30克；和α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯40克；并按α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯顺序装入容器中(例如装入带有搅拌器的三口烧瓶中)，然后搅拌70分钟；三、过滤将步骤二经搅拌所得的产物通过孔径为0.45μm的医用薄膜过滤，再经生物学性能检测实验均为阴性，即得到本发明的止血喷涂粘合剂。该止血喷涂粘合剂粘合时间＜1秒。
实施例4按以下配方配置本发明的止血喷涂粘合剂
一.具有以下质量的原料(1).取单体为α-氰基丙烯酸正辛酯20克；和α-氰基丙烯酸正丁酯79克；α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯1克；其三种单体的含量均高于99％；(2).单体外观无色或淡黄色透明液体；(3).单体粘度低于3SPS；(4).单体聚合速度0.5-8秒；二、配胶在恒温恒湿的十万级洁净度车间里，将上述各项指标均合格的单体按上述表中的配比称料α-氰基丙烯酸正辛酯20克；α-氰基丙烯酸正丁酯79克；α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯1克；并按α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯顺序装入容器中(例如装入带有搅拌器的三口烧瓶中)，然后搅拌60分钟；三、过滤将步骤二经搅拌所得的产物通过孔径为0.45μm的医用薄膜过滤，再经生物学性能检测实验均为阴性，即得到本发明的止血喷涂粘合剂。该止血喷涂粘合剂粘合时间1-3秒实施例5按以下配方配制本发明的止血喷涂粘合剂
制备方法按如下步骤操作1.操作环境要求在十万级的操作室内进行，温度为24℃，湿度为60％。
2.器安装在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计的500ml三口瓶；按以下α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯80克、α-氰基丙烯酸正辛酯60克和α-氰基丙烯酸正丁酯60克顺序(已经检测含量、外观用目测、粘度用旋转式粘度计测试合格的单体)加入到带有搅拌器的三口瓶中；3.动搅拌器，控制搅拌速度在60转/分，搅拌时间为60分钟；4.过滤采用孔径为0.45μm的薄膜将胶过滤。再经生物学性能检测实验均为阴性，即得到本发明的止血喷涂粘合剂。
该止血喷涂粘合剂粘合时间1-3秒。
生物学性能检测实验取上面滤液，进行以下实验1.急性毒性实验； 2.致敏实验； 3.皮内反应实验； 4.溶血实验5.细胞毒性； 6.细菌； 7.植入； 8.Ames；9.热源； 10.致癌； 11.致畸； 12.抑菌。
对以下11种细菌形成抑菌带金黄色和白色葡萄球菌、四联球菌、枯草杆菌、溶血性链球菌、甲性链球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变型杆菌、酵母等实验，均为阴性。
生物学检测对上述实施例1-5分别通过以下检测项目
动物实验对实施例1-5的止血喷涂粘合剂，进行以下生物学实验。
l/急性毒性实验材料和试剂本发明实施例1-7医用胶，50mg/ml成巴比妥纳(大日本株式会社产品)，生理盐水，消毒手术器械，酒精棉球。
实验动物清洁级昆明km小鼠共20只。雌雄各半，体重18-22g，购自中国医学科学院动物研究所繁育场。
方法50mg/ml戊巴比妥纳以生理盐水稀释后，按照20mg/kg的剂量腹腔注射麻醉小鼠，在麻醉小鼠腹部正中纵行剪1cm切口，将医用胶喷入腹腔，剂量为0.05g，相当于体重60kg的人体用量达136g，缝合腹部切口，动物连续观察7天。
实验结果动物全部成活，未见不良反应。
2/皮肤刺激实验实验动物普通级豚鼠3只，体重185-215kg，购自中国医学科学院实验动物研究所繁育场。
方法将豚鼠背部两侧毛小心剪去，面积各为2cm×2cm，在豚鼠背部右侧去毛涂本发明的医用胶0.5ml，左侧涂生理盐水0.5ml，然后用纱布包扎固定，动物连续观察72小时。
结果皮肤涂抹胶后，观察72小时，3只豚鼠右侧去毛皮肤未见红、肿等异常变化，与左侧对照相比较未见异常。
3/皮内反应实验实验动物体重为2kg新西兰纯种白兔，中国医学科学院实验动物研究所繁育场购买。
实验方法将白兔背部毛发剪去，左侧注入5个点，每个点注入本发明的医用胶聚合体得浸体液0.2ml，右侧注入5个点，每个点注入生理盐水0.2ml。
结果皮内反应不大于1级。
权利要求
1.一种用于制备止血喷涂粘合剂的有机化合物，其特征在于具有以下通式(1)的α-氰基丙烯酸正辛酯化合物 其分子式为C12H19NO3；分子量为209；
2.一种用于制备止血喷涂粘合剂的有机化合物，其特征在于具有以下通式(1)的α-氰基丙烯酸烷氧基酯化合物 其分子式为C7H9NO3；分子量为155；
3.一种止血喷涂粘合剂，其特征在于包括α-氰基丙烯酸正辛酯中加入α-氰基丙烯酸正丁酯；其配比为α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％
4.按权利要求3所述的止血喷涂粘合剂，其特征在于还包括加入α-氰基丙烯酸烷氧基酯1-98wt％。
5.一种权利要求3或4所述的止血喷涂粘合剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤一.选用单体为α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯、α-氰基丙烯酸正辛酯和α氰基丙烯酸正丁酯作为原料二、配胶在恒温恒湿的十万级洁净度车间里，将上述各项指标均合格的单体按上述配比α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％；α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％称料；并按α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯顺序装入容器中，然后搅拌30-80分钟；三、过滤将步骤二经搅拌所得的产物通过孔径为0.45μm的医用薄膜过滤，再经生物学性能检测实验均为阴性，即得到本发明的止血喷涂粘合剂。
6.按权利要求1所述的止血喷涂粘合剂的制备方法，其特征在于所述的单体是具有以下质量的原料(1).单体为α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯、α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯的含量均高于99％；(2).单体外观无色或淡黄色透明液体；(3).粘度低于3SPS；(4).聚合速度0.5-8秒。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备粘合剂的有机化合物及含有该化合物的一种粘合剂及该粘合剂的制备方法和用途。该止血喷涂型粘合剂包括α－氰基丙烯酸正辛酯1－50wt％与α－氰基丙烯酸正丁酯1－80wt％共混。该制备方法包括在恒温恒湿的十万级洁净度车间里，将上述各项指标均合格的单体按上述配比称料；并按α－氰基丙烯酸正辛酯和α－氰基丙烯酸正丁酯顺序装入容器中，然后搅拌30－80分钟；将经搅拌所得的产物通过孔径为0.45μm的医用薄膜过滤，再经生物学性能检测实验均为阴性，即得到本发明的止血喷涂粘合剂。该粘合剂具有聚合速度快、粘接强度大、扩散性好、气味小、皮内反应小、使用方便、安全可靠、只需在常温下保存，可用于体内粘接。
文档编号A61L24/04GK1509769SQ0215798
公开日2004年7月7日 申请日期2002年12月20日 优先权日2002年12月20日
发明者田霞, 卢永顺, 田 霞 申请人:北京福爱乐科技发展有限公司