专利名称：含有对乙酰氨基酚和苦味掩蔽组分的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含对乙酰氨基酚的药物组合物。
背景技术：
对乙酰氨基酚是熟知的有药用特性的化合物。其最常见的用途之一是止痛。人们还知道对乙酰氨基酚的味道极苦以致难以下咽。
含有对乙酰氨基酚的组合物常用作“感冒药”。这样的组合物有可能不治本，但可治疗或减轻普通感冒或流行性感冒的症状，其中包括头痛、发热、鼻塞及周身不适和疼痛。这种组合物的一个例子是“Lemsip”(商品名)，它是一种柠檬味的粉末状组合物，这种组合物在使用之前需用温水或热水稀释。这种组合物中配有增甜剂，以掩蔽对乙酰氨基酚的苦味。在用大约150ml水稀释该组合物时，为了将其苦味掩蔽至可以接受的程度，需加入由不少于三种增甜剂组成的混合物。这些增甜剂是糖(蔗糖)、阿斯巴甜和糖精。
但是，若用更少的水稀释组合物，例如大约20-100ml水，则该组合物中所含的增甜剂会使组合物太甜。减少增甜剂的量可以克服这个问题，但这样就不能充分掩蔽对乙酰氨基酚的苦味。因此这样不能制备满意的含更少量水的即用型制剂。
发明内容
我们发现可以用多个组分的组合来掩蔽对乙酰氨基酚的苦味。
因此本发明提供了一种含有对乙酰氨基酚和掩蔽组分的药用组合物，所述掩蔽组分可减弱或掩蔽对乙酰氨基酚的苦味，所述掩蔽组分包含选自以下i组到vi组中的至少两种物质i.可药用的镁盐、氢氧化镁和/或氧化镁；
ii.姜油脂和/或姜油；iii.延迟起效的长效增甜剂；iv.可溶性淀粉，它与所述对乙酰氨基酚的重量比至少是1∶15；v.HLB值大于10的食用乳化剂；和vi.甘氨酸。
本发明人发现，用单一的掩蔽剂不可能有效地掩蔽对乙酰氨基酚的味道或苦味，特别是对乙酰氨基酚在含有少于100ml水的液态制剂中的味道或苦味。相反，本发明人发现需要组合使用多种掩蔽剂。他们发现，即使一种组分所用的浓度发挥了其减轻苦味的最大作用，令人惊讶的是，加入其他组分仍能进一步减轻苦味。
组分i是可药用的镁盐、氧化镁和/或氢氧化镁。可以采用镁盐、氧化镁或氢氧化镁中的一种或多种物质。可药用的盐是指，可以以单位剂量组合物中所存在的量被安全地摄入的盐。理想地，反荷阴离子不能有不利于掩蔽的作用。因此，尽管当该组合物中的其他组分有足够的掩蔽作用时可以采用硫酸镁，但优选不用硫酸镁。例如，可以使用氯化镁和硫酸镁的混合物。还优选不用本身有味道的反荷阴离子或有不愉快感觉如苦味或咸味的反荷阴离子。优选使用的盐有，例如氯化镁、葡萄糖酸镁、氢氧化镁、碳酸镁和/或碳酸氢镁。
组分ii是姜油脂(也称姜油树脂)或姜油(也称姜醇)。这些组分是从姜中提取出来的，可以从例如Sigma-Aldrich Company Ltd.购得，姜油脂和姜醇还可以一起作为混合物使用。
组分iii是延迟起效的长效增甜剂。“延迟起效的长效增甜剂”是一个行业术语，它包括作用时间长但不一定自始就能爆发出甜味的增甜剂。延迟起效的长效增甜剂的例子有新橙皮苷DC、索马甜(Thaumatin)和甘草甜素，其中优选索马甜。市售的有例如商品名为Talin的索马甜。
组分iv是可溶性淀粉(也称速溶淀粉)。可溶性淀粉在市场上普遍有售。适宜的可溶性淀粉的例子有National Starch出售的Ultratex 4。
组分v是食用乳化剂。这些化合物通常在例如食品制造业中用来使组分乳化。食用乳化剂的例子有糖酯和植物油如大豆油，所述糖酯有例如蔗糖酯、葡萄糖酯、半乳糖酯或果糖酯，特别是含脂肪酸(例如含10到24个碳原子的脂肪酸)的糖酯。所述食用乳化剂具有大于10的高HLB值，其HLB值优选至少12，更优选至少14，通常在水中形成稳定的乳化分散体，从而使溶液澄清。这些乳化剂可以从例如荷兰的Sistema B.V.购得。其他可用的乳化剂有，例如，卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、双甘油和聚山梨酯系列如聚山梨酯80。
组分vi是甘氨酸。甘氨酸在市场上普遍有售，例如可以从Merck Ltd.购得。
但理想的是，所述的掩蔽组分还选择性地包含vii.可药用的钠盐。
组分vii是可药用的钠盐。可以采用一种或多种钠盐。可药用的盐是指，可以以单位剂量组合物中所存在的量被安全地摄入的盐。理想地，反荷阴离子不能有不利于掩蔽的作用。因此，尽管当组合物中的其他组分有足够的掩蔽作用时可以采用硫酸钠，但优选不用硫酸钠。还优选避免使用本身有味道的反荷阴离子或有苦味或咸味等不愉快味道的反荷阴离子。优选使用的盐有，例如乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠、苹果酸钠、乳酸钠、氯化钠、丙酸钠、草酸钠、丙二酸钠、琥珀酸钠、反丁烯二酸钠、酒石酸钠和苯甲酸钠。
所述掩蔽组分所含的由上述各组分组成的混合物的量应当足以掩蔽对乙酰氨基酚的苦味。本领域中的技术人员采用适当的技术可以容易地确定上述各组分的量及其总量。
例如，可以制备如下所述的一种基底组合物，其含有40ml水和650mg对乙酰氨基酚及50mg抗坏血酸，而且需要的话，可加入适量基本组分如增甜剂和柠檬香料。将这种基底组合物作为对照。为了检验某一特定组分的功效，向该基底制剂中加入实测量的该组分以制备第一检验制剂。然后用类似方法制备其它的检验制剂，但其中含有不同量的该待测组分。然后由一组品味者(如3或4名品味者)通过与对照组合物比较来评估上述试验组合物掩蔽对乙酰氨基酚苦味的能力。通过这种检验方法可以确定适当的单组分量。为了检验2种或2种以上的化合物，可以适当修改检验方法，即，首先确定第一化合物的适宜量，然后在对照制剂和所有试验制剂中采用同量的第一化合物重复进行检验。每种组分的量由多种因素决定，其中包括可能存在的其他掩蔽组分和该组合物稀释后所希望达到的体积。
以镁原子∶对乙酰氨基酚的摩尔比计，镁盐、氢氧化镁或氧化镁(i)理想的用量是使该摩尔比最高达0.01∶1，优选0.0001∶1到0.01∶1，更优选0.001∶1到0.01∶1，最优选0.001∶1到0.005∶1。
尽管需要的话可以在组合物中加入一定量的姜油脂和/或姜醇(ii)，从而使该组合物具有姜味，但通常其加入量应使本身不给该组合物增加任何味道。以姜油脂和/或姜醇∶对乙酰氨基酚计，通常所用的姜油脂和/或姜醇的重量比可达1∶10,000，优选1∶30,000到1∶10,000，更优选1∶20,000到1∶10,000。
通常所用的延迟起效的长效增甜剂(iii)相对于对乙酰氨基酚的重量比可达1∶100，尤其是1∶20,000到1∶100，优选1∶10,000到1∶100，更优选1∶1,000到1∶200。
所用的可溶性淀粉(iv)相对于对乙酰氨基酚的重量比至少是1∶15，通常所用的相对于对乙酰氨基酚的重量比可达1∶1，尤其是1∶10到1∶1，更特别的是1∶10到1∶2。
通常所用的食用乳化剂(v)相对于对乙酰氨基酚的重量比可达2∶1，尤其是1∶40到2∶1，优选1∶10到2∶1，更优选1∶5到1∶1，甚至更优选1∶4到1∶1。
通常所用的甘氨酸(vi)相对于对乙酰氨基酚的摩尔比可达2∶1，尤其是1∶4到2∶1，优选1∶4到1∶1。
钠盐(vii)的用量，特别是采用氯化钠时，通常其加入量应使本身不给组合物增加任何味道。以钠原子∶对乙酰氨基酚的摩尔比计，理想的是所用钠盐(vii)的量使该摩尔比最高达1∶1，优选0.01∶1到1∶1，更优选0.1∶1到1∶1，最优选0.3∶1到0.7∶1。
当然，含有各种掩蔽化合物的所述掩蔽组分的用量将随所选的各化合物的不同而变化。然而，原则上所述掩蔽组分的用量通常为0.00001g到1g/1g对乙酰氨基酚，优选0.00006g到0.6g/1g对乙酰氨基酚。
本发明中所用的掩蔽组分只需含有选自i到vi组中的两种物质，并选择性地含有选自vii组的物质。意思是说，一种物质选自其中一组，另一物质选自不同于该组的任意其他组。然而，也有可能从任一组中选择一种以上的化合物，只要已从至少两个不同的组中选择了化合物即可。单独一种化合物有可能同时作为来自至少两个不同组的化合物，例如一种含有钠离子和镁离子的混合盐。
如果选择来自两个不同组的物质，它们可以选自例如组i和ii；i和iii；i和iv；i和v；i和vi；ii和iii；ii和iv；ii和v；ii和vi；iii和iv；iii和v；iii和vi；iv和v；iv和vi；以及v和vi。
如果选择来自三个不同组的物质，它们可以选自例如组i、ii和iii；i、ii和iv；i、ii和v；i、ii和vi；i、ii和vii；i、iii和iv；i、iii和v；i、iii和vi；i、iii和vii；i、iv和v；i、iv和vi；i、iv和vii；i、v和vi；i、v和vii；i、vi和vii；ii、iii和iv；ii、iii和v；ii、iii和vi；ii、iii和vii；ii、iv和v；ii、iv和vi；ii、iv和vii；ii、v和vi；ii、v和vii；ii、vi和vii；iii、iv和v；iii、iv和vi；iii、iv和vii；iii、v和vi；iii、v和vii；iii、vi和vii；iv、v和vi；iv、v和vii；iv、vi和vii；以及v、vi和vii。
如果选择来自四个不同组的物质，它们可以选自例如组i、ii、iii和iv；i、ii、iii和v；i、ii、iii和vi；i、ii、iii和vii；i、ii、iv和v；i、ii、iv和vi；i、ii、iv和vii；i、ii、v和vi；i、ii、v和vii；i、ii、vi和vii；i、iii、iv和v；i、iii、iv和vi；i、iii、iv和vii；i、iii、v和vi；i、iii、v和vii；i、iii、vi和vii；i、iv、v和vi；i、iv、v和vii；i、iv、vi和vii；i、v、vi和vii；ii、iii、iv和v；ii、iii、iv和vi；ii、iii、iv和vii；ii、iii、v和vi；ii、iii、v和vii；ii、iii、vi和vii；iii、iv、v和vi；iii、iv、v和vii；iii、iv、vi和vii；iii、v、vi和vii；以及iv、v、vi和vii。
如果选择来自五个不同组的物质，它们可以选自例如组i、ii、iii、iv和v；i、ii、iii、iv和vi；i、ii、iii、iv和vii；i、ii、iii、v和vi；i、ii、iii、v和vii；i、ii、iv、v和vi；i、ii、iv、v和vii；i、ii、iv、vi和vii；i、ii、v、vi和vii；i、iii、iv、v和vi；i、iii、iv、v和vii；i、iii、iv、vi和vii；i、iii、v、vi和vii；i、iv、v、vi和vii；ii、iii、iv、v和vi；ii、iii、iv、v和vii；ii、iii、iv、vi和vii；ii、iii、v、vi和vii；ii、iv、v、vi和vii；以及iii、iv、v、vi和vii。
如果选择来自六个不同组的物质，它们可以选自例如组i、ii、iii、iv、v和vi；i、ii、iii、iv、v和vii；i、ii、iii、iv、vi和vii；i、ii、iii、v、vi和vii；i、ii、iv、v、vi和vii；i、iii、iv、v、vi和vii；以及ii、iii、iv、v、vi和vii。
也可能选择来自全部七个组的物质，即组i、ii、iii、iv、v、vi和vii。
需要的话，该组合物还可以包含至少一种其他组分。此时它可以包含其他活性化合物，例如异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、双氯芬酸、苯酮苯丙酸或盐酸假麻黄碱；增香剂如柠檬香料、浆果香料、什锦果味香料、菠萝香料、橙香料、薄荷醇或薄荷香料；干果；增甜剂如糖精或它的钠盐，糖如蔗糖、葡萄糖、阿斯巴甜；泡腾组分如柠檬酸等酸的混合物以及例如碳酸氢钠或碳酸氢钾等碳酸氢盐或碳酸盐；着色剂；防腐剂；填料；pH调节剂，例如柠檬酸等酸和碱；pH缓冲剂；溶剂；和填料。应当理解，任何所述的附加组分还可以作为选自上述i到vii组的组分。因此，例如碳酸氢钠既可作为所述泡腾组分的组成部分，也可作为vii组中的一种物质。
所述组合物可以是任何适当的剂型。因此，例如，它可以是固体如粉剂、颗粒剂或片剂。用之前可将这些固体剂型简单地溶于水，通常用温水或热水。理想的是将所述组合物溶于少于100ml的水中，优选30到60ml水，最优选40到50ml水。
然而优选以即用型制剂的形式出售该组合物，这种制剂是通过将上述组分溶解或分散于水而形成的水样形式。理想地，该组合物的总体积少于100ml，优选少于50ml，更优选30到50ml，且最优选大约40ml。该水性组合物可以装在包装袋里出售，所述包装袋可在消费者即将使用前才打开，且如果消费者愿意，可以加热该组合物。但是，优选将该组合物装在自加热容器中出售，所述容器可在使用前将组合物加热到理想的温度，而消费者除了打开容器之外不需再做任何工作。这种容器可以从例如英国的Thermotic Developments Ltd.、意大利的Chian & Forti S.p.A.和美国的Ontro Inc.购得。
可将各组分简单地混合来制备本发明的组合物。混合的顺序并不重要。例如，可以选择性地在水和/或其他组分存在的条件下，单独制备所述掩蔽组分，然后将其加到对乙酰氨基酚中。还可以例如单独加入所述掩蔽组分的各种成分。
可以以任意有效量给需要或可能需要这种组合物的对象施用该组合物。对乙酰氨基酚的适宜剂量是熟知的，例如，对于成人每隔4到6小时施用含对乙酰氨基酚0.5g到1g的一个剂量。
该组合物可以散装出售。但是，理想的是该组合物为单位剂量的形式。
本发明还提供了一种可用于人或动物的治疗方法的、优选用于人的普通感冒和流行性感冒症状的治疗方法的组合物，该组合物的组成如上所述。
本发明进一步提供了上述掩蔽组分在减弱或掩蔽对乙酰氨基酚的苦味方面的用途。
本发明还提供了上述掩蔽组分在药物制造中的用途，所述药物含有对乙酰氨基酚，用以治疗人的普通感冒和流行性感冒症状。
本发明进一步还提供了普通感冒和流行性感冒症状的治疗方法，该方法包括将有效量的上述组合物施用于需要这种治疗的对象。
此前，人们不知道姜油脂、姜油和淀粉可用作对乙酰氨基酚苦味的掩蔽组分。人们不知道淀粉可用作任何组分的苦味掩蔽组分。
因此，本发明还提供了姜油脂、姜油、可溶性淀粉或它们的混合物在减弱或掩蔽对乙酰氨基酚的苦味方面的用途。另外，本发明还提供了可溶性淀粉在减弱或掩蔽苦味组分的苦味方面的用途。
下面的实施例进一步描述了本发明。
具体实施例方式
实施例实施例1将下列组分按所示的量混合在一起制备组合物对乙酰氨基酚 0.6500g抗坏血酸 0.0500g细白砂糖 3.5000g柠檬酸 0.1868g柠檬酸钠 0.1332g干柠檬卷 0.0600g柠檬香料10.2000g阿斯巴甜 0.0700g姜黄色素 0.0032g姜油脂(浓度为0.1％的乙醇溶液)0.0400g葡萄糖酸镁 0.4000g索马甜(0.1％的溶液) 0.3000g甘氨酸 0.1600g可溶性淀粉 0.1000g
将上述组合物加入水中，制成总体积为40ml的溶液。将该组合物加热到60℃，发现对乙酰氨基酚的苦味被有效地掩蔽了，其口味宜人。
对照例1将下列组分按所示的量混合在一起制备对照组合物对乙酰氨基酚 0.6500g抗坏血酸 0.0500g细白砂糖 3.5000g柠檬酸 0.1868g柠檬酸钠 0.1332g干柠檬卷 0.0600g柠檬香料10.2000g阿斯巴甜 0.0700g姜黄色素 0.0032g将上述组合物加入水中，制成总体积为40ml的溶液。将该组合物加热到60℃，发现其具有苦味。再用相似的方法制备其它对照制剂，只是改变了对乙酰氨基酚的量。发现含有40％上述量的对乙酰氨基酚的组合物仅有淡淡的苦味。含有60％对乙酰氨基酚的组合物的苦味大约是100％对照物的三分之一，含有80％对乙酰氨基酚的组合物的苦味大约是100％对照物的三分之二。苦味与对乙酰氨基酚的量并不直接成比例，因为该制剂中已含有柠檬酸钠，柠檬酸钠可减轻对乙酰氨基酚的部分苦味。只有当对乙酰氨基酚的量超过了柠檬酸钠的抑制能力，才能感觉到苦味。
比较例1向总体积为40ml、含有100％对乙酰氨基酚的对照例1的制剂中加入不同量的姜油脂、姜油和可溶性淀粉。用对照例1中定义的等级标准评估这些组合物的苦味掩蔽效果。
表I
比较例2向总体积为40ml、含有100％对乙酰氨基酚的对照例1的制剂中加入各种量的葡萄糖酸镁、Talin(索马甜)、蔗糖酯、甘氨酸和氯化钠。用对照例1中定义的等级标准评估这些组合物的苦味掩蔽效果。
表II
实施例2向总体积为40ml、含有100％对乙酰氨基酚的对照例1的制剂中加入各种量的组分的组合。用对照例1中定义的等级标准评估这些组合物的苦味掩蔽效果。
表III三组分的混合物(包括所述柠檬酸钠)
表III(续表)四组分的混合物(包括所述柠檬酸钠)
表III(续表)五组分的混合物(包括所述柠檬酸钠)
六组分的混合物(包括所述柠檬酸钠)
比较例3发现实施例2中的效果最好的混合物是姜油(0.1％的溶液) 0.20％淀粉0.25％葡萄糖酸镁 4.00％Talin(0.1％的溶液) 1.25％
将这种混合物加入到其他已知有苦味的药物化合物，即双氯芬酸(0.017％)、甲氧萘丙酸(0.167％)和苯酮苯丙酸(0.033％)的水溶液或分散液中。然后评估它们相对于不含该混合物的相应制剂的苦味。
发现双氯芬酸的苦味稍微减轻，甲氧萘丙酸和苯酮苯丙酸的苦味没有变化或者甚至有所增加。
实施例3以每剂0.1g的量，向总体积为40ml、含有100％对乙酰氨基酚的对照例1的制剂中分别加入下列食用乳化剂。
硬脂酰-1-乳酸钠(sodium steroyl-1-lactylate)HLB10蔗糖酯HLB14聚山梨酯80 HLB15含聚山梨酯80或蔗糖酯的制剂的苦味减轻了，但是含硬脂酰-2-乳酸钠的制剂的苦味没有减轻，说明要掩蔽对乙酰氨基酚的苦味必须有高的HLB值。
权利要求
1.一种含有对乙酰氨基酚和掩蔽组分的药用组合物，所述掩蔽组分减弱或掩蔽对乙酰氨基酚的苦味，所述掩蔽组分包含选自以下i组到vi组中的至少两种物质i.可药用的镁盐、氧化镁和/或氢氧化镁；ii.姜油脂和/或姜油；iii.延迟起效的长效增甜剂；iv.可溶性淀粉，它相对于所述对乙酰氨基酚的重量比至少是1∶15；v.HLB值大于10的食用乳化剂；和vi.甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中组分i包括氯化镁、葡萄糖酸镁、氢氧化镁、碳酸镁或碳酸氢镁，和/或包含氯化镁和硫酸镁的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中组分ii包括姜油。
4.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中组分iii包括索马甜、新橙皮苷DC和/或甘草甜素。
5.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中组分v包括蔗糖酯。
6.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中所述掩蔽组分还包含vii.可药用钠盐。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中组分vii包括醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠、苹果酸钠、乳酸钠、氯化钠、丙酸钠、草酸钠、丙二酸钠、琥珀酸钠、反丁烯二酸钠、酒石酸钠和/或苯甲酸钠。
8.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中，以镁原子∶对乙酰氨基酚的摩尔比计，组分i的用量使该摩尔比为0.0001∶1到0.01∶1。
9.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中，组分ii相对于所述对乙酰氨基酚的重量比为1∶20,000到1∶10,000。
10.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中组分iii相对于所述对乙酰氨基酚的重量比为1∶20,000到1∶100。
11.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中组分iv相对于所述对乙酰氨基酚的重量比为1∶10到1∶1。
12.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中组分v相对于所述对乙酰氨基酚的重量比为1∶10到2∶1。
13.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中组分vi相对于所述对乙酰氨基酚的摩尔比为1∶4到2∶1。
14.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中，以钠原子∶对乙酰氨基酚的摩尔比计，组分vii的用量使该摩尔比为0.01∶1到1∶1。
15.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其包含选自i组到vi组的至少三种物质。
16.根据权利要求15所述的组合物，其包含选自i组到vii组的至少四种物质。
1 7.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其包含选自i组到iv组的至少两种物质。
18.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，该组合物是单位剂量的形式。
19.根据前面任何一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物是水溶液形式。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物的体积小于或等于50ml。
21.根据权利要求19或20所述的组合物，其中所述组合物装在一种自加热容器中。
22.前面任何一项权利要求所述的组合物，该组合物用于人或动物的治疗方法。
23.前面权利要求1到21中任何一项所述的组合物，所述组合物用于治疗人的普通感冒和流行性感冒症状。
24.前面权利要求1到17中任何一项所述的掩蔽成分在减弱或掩蔽对乙酰氨基酚苦味方面的用途。
25.前面权利要求1到17中任何一项所述的掩蔽成分在制备含对乙酰氨基酚的药物中的用途，所述药物用来治疗人的普通感冒和流行性感冒症状。
26.姜油脂、姜油、可溶性淀粉或它们的混合物在减弱或掩蔽对乙酰氨基酚苦味方面的用途。
27.可溶性淀粉在减弱或掩蔽苦味组分的苦味方面的用途。
全文摘要
一种含有对乙酰氨基酚和掩蔽组分的药物组合物，所述掩蔽组分可减弱或掩蔽对乙酰氨基酚的苦味，所述掩蔽组分包含选自以下i.)组到vi.)组中的至少两种物质i.)可药用的镁盐、氧化镁和/或氢氧化镁；ii.)姜油脂和/或姜油；iii.)延迟起效的长效增甜剂；iv.)可溶性淀粉，它相对于对乙酰氨基酚的重量比至少是1∶15；v.)HLB值大于10的食用乳化剂；和vi.)甘氨酸。
文档编号A61K31/16GK1607948SQ02820324
公开日2005年4月20日 申请日期2002年10月16日 优先权日2001年10月18日
发明者迈克尔·乔治·林德理 申请人:雷克特本克斯尔保健(英国)有限公司