专利名称：补肾通淋口服制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及中成药补肾通淋口服制剂的制备，具体是补肾通淋口服制剂及制备方法。补肾通淋口服制剂具有补肾通淋，化瘀散结的功效，主治肾阳不足，湿热淤血互结所致的慢性前列腺炎(非特异性)。症见小溲滴沥不爽，小腹胀满疼痛，阴囊湿冷，畏寒倦怠，精神萎靡，腰膝酸软，尿赤或尿有白浊，舌淡或紫暗有瘀点，苔薄或薄白，脉沉细弦涩，尺弱。
背景技术：
慢性前列腺炎是成年男子的常见病，多发病，其发病率约占泌尿门诊疾病的25％，以慢性者居多。该病病程长，症状复杂，容易复发，严重者可影响性功能而导致不育。对于慢性前列腺炎的治疗，目前通常采用抗菌药物治疗，但对于非细菌性前列腺炎和前列腺疼痛使用抗菌素无效，目前只能采用超短波、热水坐浴、局部药物离子透入、射频、微波、电疗、锌离子导入等辅助性治疗手段，但其疗效均需进一步肯定。1996年10月在武汉召开的“全国前列腺疾病诊断与治疗专题学术大会”指出“对于慢性前列腺炎应在中医中药、针灸或中西医结合领域进行研究”。慢性前列腺炎属中医“淋”、“浊”等范畴，其主要症状有小溲滴沥不爽，尿有白浊，并伴有小腹疼痛、腰膝酸软等，分析病因主要是肾阳不足、湿热淤血互结所致。
发明内容
本发明的目的是提供一种补肾通淋口服制剂及制备方法。以中医理论为基础立法组方，通过动物试验和药效学试验反复筛选寻找到了一个适合的制剂及制备工艺。本发明所述的补肾通淋口服制剂尤其是补肾通淋颗粒，作用快、效果好、服用方便、无副作用，是一类用于治疗慢性前列腺炎的新型中药制剂产品，对慢性前列腺炎有明确的疗效。
补肾通淋口服制剂以补骨脂、黄芪为君药，补骨脂取其辛苦涩温之性，温肾助阳；黄芪借其干温之性，以补气升阳。赤芍入血脉，怯瘀止痛，消痈肿；王不留行善利血脉，活血通经、善治诸淋；桃仁活血化瘀；海藻既可软坚散结，又可利水，以上四味药合用可消瘀散结，共为臣药。茯苓健脾利湿，使水液下行；肉桂辛热，辅补骨脂以温肾；牛膝补肝肾，活血化瘀，利尿通淋，又能引药下行，直达病所；湿邪淤血，积久化热，故以黄柏清热散结；七情所伤、肝气不舒也是本病的诱发之因，且中厥阴肝经之络，循阴器，抵少腹，每每生殖器官为病与肝有关，故方中加柴胡一味，一则疏肝解郁，二则和解少阳之枢，以促进三焦气化，合为佐药，以上活血化瘀、软坚散结、清热利湿、舒肝理气药共用，使瘀消结散，尿道自畅，综观本方补中有散，利化并用，温肾助阳而无燥热伤阴之弊，通利化瘀而无怯邪伤正之嫌，是用治疗肾阳不足、湿瘀互结之慢性前列腺炎的有效方剂。
补肾通淋口服制剂尤其是补肾通淋颗粒包括补骨脂、黄芪、赤芍、桃仁、海藻、王不留行、茯苓、牛膝、肉桂、黄柏和柴胡十一味药构成，具有补肾通淋化瘀散结之功效，用于淋、浊证(慢性前列腺炎)所致的尿流不畅、小腹坠胀疼痛、腰膝酸软、倦怠乏力、尿频、尿浊等症。
本发明的主药原料组成和配比包括补骨脂100-200g(盐水炒制)，黄芪105-190g，赤芍100-150g，桃仁75-130g，海藻95-155g，王不留行80-160g(炒制)，茯苓100-160g，牛膝70-150g，肉桂75-150g，黄柏50-150g，柴胡20-200g(醋炒制)；还包括淀粉、蔗糖、乳糖或糊精辅料等。
本发明补肾通淋口服制剂的制备方法为补骨脂粉碎成最粗粉，加2-4倍量(L/KG药材)65-95％乙醇水溶液浸渍2-3次，每次8-24小时，第一次乙醇浸渍液留取30％-65％备用，其余与后面浸渍所得液合并，回收乙醇后得浓缩药液备用。
取经乙醇浸渍后剩余的药渣，与其余10味药一并加水煎煮2-3次，第一次加5-20倍量(L/KG药材)水，以后每次加3-15倍量(L/KG药材)水，每次煎煮0.5-3.5小时，合并煎液，加入上述所得浓缩药液，减压蒸馏，浓缩成相对密度为1.25-1.40(60℃)的稠膏。
取所得稠膏，与常用的辅料包括糊精、淀粉或糖粉中一种或几种的混合，及其其它适宜辅料混合，然后再用留取备用的乙醇浸渍液、水或乙醇作为溶剂制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软胶囊剂、滴丸剂或液体制剂口服剂型。
所述的补肾通淋颗粒的制备方法如下补骨脂粉碎成最粗粉，加2-4倍量(L/KG药材)65-95％乙醇水溶液浸渍2-3次，每次8-24小时，第一次乙醇浸渍液留取30％-65％备用，其余与后面浸渍所得液合并，回收乙醇后得浓缩药液备用。
取经乙醇浸渍后剩余的药渣，与其余10味药一并加水煎煮2-3次，第一次加5-20倍量(L/KG药材)水，以后每次加3-15倍量(L/KG药材)水，每次煎煮0.5-3.5小时，合并煎液，加入回收乙醇后所得浓缩药液，减压蒸馏，浓缩成相对密度为1.25-1.40(60℃)的稠膏。
取所得稠膏，与糊精、糖粉混合均匀，70℃下恒温减压干燥，得干浸膏。
将上述干浸膏粉成细粉，用留取备用的第一次乙醇浸渍液、水或乙醇作为溶剂制成颗粒，干燥，整粒，即得。
所述的补骨脂最粗粉是指能全部通过10目筛(筛孔内径2000μm±70μm)，但混有能通过50目筛(筛孔内径355μm±13μm)不超过20％的粉末。
所述留取第一次乙醇浸渍液备用的操作是为了方便以后的制备操作，若直接与后面所得乙醇浸渍液合并，在后面制备时采用乙醇溶液或水替代乙醇浸渍液所制得的制剂与前述制法所的制剂具有同样的效果。
所述的65％-95％乙醇溶液改用适宜浓度的甲醇、异丙醇或其他适宜溶剂的水溶液也可以达到类似的效果。
本发明以中医理论为基础，通过合理组方和适合的制备工艺制成的补肾通淋口服制剂尤其是补肾通淋颗粒对动物灌胃给药在18克生药/千克体重、9克生药/千克体重和4.5克生药/千克体重剂量下，对小鼠巴豆油性耳肿、大鼠角叉菜胶足肿，以及醋酸所致小鼠毛细血管通透性增强均有显著的抑制作用。在上述给药剂量下，对大鼠温热刺激和小鼠化学刺激还有非常显著的镇痛作用。9克生药/千克体重和4.5克生药/千克体重剂量下可明显对抗氢化可的松引起的小鼠胸腺萎缩及脾脏系数下降，并可使小鼠血清总蛋白的含量明显增加，具有一定的补肾、促进蛋白质代谢的作用。体外实验对金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯氏菌，乙型溶血性链球菌，变形杆菌具有明显的抑制作用，尤其是对金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌的抑菌作用较强。补肾通淋口服制剂尤其是补肾通淋颗粒在2克生药每公斤体重和4克生药每公斤体重剂量下，可明显抑制角叉菜胶致急性前列腺炎大鼠的前列腺增重，并使炎症组织中PGE2的含量降低。
另外该药对丙酸睾丸素致小鼠前列腺的增生还具有预防和治疗作用。一次灌胃给予补肾通淋颗粒2克生药每公斤体重和4克生药每公斤体重后，能明显延迟高分子右旋糖酐引起家兔眼球结膜微循环障碍出现的时间，增加毛细血管交叉网点数，有明显改善微循环障碍的作用。
此外，补肾通淋颗粒灌胃给药，对大鼠温热刺激和小鼠化学刺激的阵痛作用也非常显著，尤其是对大鼠水浴甩尾反应的镇痛作用可延长至4小时，表现为作用时间长的特点。补肾通淋口服制剂尤其是补神通淋颗粒通过动物实验从治本和治标两个方面证明了该药的药理作用，即具有显著的补肾及抗急性炎症的作用，其抗炎症的作用机理可能与抑制某些炎症介质如PGE2的释放有关；能有效预防和治疗慢性前列腺增生，并有改善微循环的功能，与阳性对照药前列康比，对炎症和前列腺增生作用相当，但改善微循环的功能更加明显。
动物急性毒性试验表明，给小鼠一次灌胃给药最大浓度、最大体积的补肾通淋口服制剂，即每20克体重1毫升，每毫升相当于生药3.32克给药剂量，结果未见明显不良反应，动物生长良好，未见死亡，本实验表明，补肾通淋口服制剂对小鼠灌胃最大耐受剂量大于166克生药量每公斤体重，相当于临床推荐剂量的553倍。
通过对Wistar大鼠灌胃进行的补肾通淋口服制剂动物长期毒性试验表明，10克生药/千克体重/天，30克生药/千克体重/天和90克生药/千克体重/天给药三个月，其生长发育，体重增长与对照组未见明显差异，高剂量组在第8周～第10周体重增长缓慢。各给药组血常规、凝血时间、肝肾功能、胆固醇、血糖等生化指标与对照组没有明显差异，病理检查表明，各给药组的心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、甲状腺、前列腺、睾丸、胸腺、胃及十二指肠、膀胱等脏器组织未见明显病理性改变。实验结果表明，30克生药/千克体重是补肾通淋口服制剂的安全剂量，相当于临床推荐剂量的100倍。
通过多中心随机单模拟、阳性药平行对照的II、III期临床研究，根据对II期(199名)、III期(410名)患有慢性前列腺炎(肾阳不足兼湿瘀阻滞证)患者的临床研究，结果表明补肾通淋口服制剂能明显改善慢性前列腺炎肾阳不足兼湿瘀阻滞证患者的腰骶酸楚或冷痛、阳事不举、性欲淡漠、余沥不尽、尿道灼热、会阴疼痛或不适、睾丸疼痛、阴囊潮湿、白浊症状；明显降低前列腺液白细胞，增加前列腺液卵磷脂小体，改善前列腺质地；临床试验显示，临床控制率为33.3％，显效率为35.7％，有效率为23.8％，总有效率为92.8％。是一种新的治疗淋、浊证的中药制剂。
具体实施例方式
以下通过具体的实施方式对本发明进行更加详细的描述实施例1处方补骨脂(盐水炒制取净补骨脂加盐水拌匀，闷透，置锅内，以文火加热，炒至微鼓起时，取出，放凉)10.38kg，黄芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制取净王不留行置热锅中，用文火炒至大多数爆开白花，取出，放凉)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黄柏6.93kg，柴胡(醋炒制取柴胡片，加米醋拌匀，闷透，置锅内，炒干，取出，放凉)6.93kg。
制备工艺(1)将补骨脂粉碎成最粗粉，加3倍量(L/KG药材)80％乙醇水溶液浸渍2次，每次12小时，第一次乙醇浸渍液留取14L留作制粒用，其余与后面浸渍所得液合并，回收乙醇后得浓缩药液备用。
(2)取步骤(1)经乙醇浸渍后剩余的药渣，与其余10味药一并加水煎煮2次，第一次加10倍量(L/KG药材)水，第二次加8(L/KG药材)倍量水，每次煎煮2小时，合并煎液，加入步骤(1)所得浓缩药液，减压蒸馏，浓缩成相对密度为1.32(60℃)的深棕色稠膏。
(3)将步骤(2)所得稠膏，加入糊精19.6公斤、糖粉30.1公斤混合均匀，70℃恒温减压干燥，得干浸膏70公斤。
(4)上述干浸膏粉成细粉，用步骤(1)留取备用的乙醇浸渍液制粒，70℃干燥，整粒。所得颗粒能通过65目筛(250μm±9.9μm)和不能通过10目筛(2000μm±70μm)的颗粒重量之和占颗粒总量的4.1％，水分4.8％，补骨脂素含量0.8178mg/g。
(5)将步骤(4)所的干颗粒分装成每袋7克，得补肾通淋颗粒9980袋。
由实施例1所得补肾通淋颗粒通过对患有慢性前列腺炎(肾阳不足兼湿瘀阻滞证)患者(II期199名，III期410名)的临床研究，结果表明补肾通淋颗粒能明显改善慢性前列腺炎肾阳不足兼湿瘀阻滞证患者的腰骶酸楚或冷痛、阳事不举、性欲淡漠、余沥不尽、尿道灼热、会阴疼痛或不适、睾丸疼痛、阴囊潮湿、白浊症状；明显降低前列腺液白细胞，增加前列腺液卵磷脂小体，改善前列腺质地，总有效率为92.8％。
实施例2处方补骨脂(盐水炒制)10.38kg，黄芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黄柏6.93kg，柴胡(醋炒制)6.93kg。
制备工艺(1)补骨脂粉碎成最粗粉，加3倍量(L/KG药材)83％乙醇水溶液浸渍2次，每次12小时，第一次乙醇浸渍液留取14L留作制粒用，其余与后面浸渍所得液合并，回收乙醇后得浓缩药液备用。
(2)同实施例1步骤(2)。
(3)将步骤(2)所得稠膏，加入糊精19.6公斤、糖粉30.1公斤混合均匀，70℃恒温减压干燥，得干浸膏68.4公斤。
(4)上述干浸膏粉成细粉，用步骤(1)留取备用的乙醇浸渍液制粒，70℃干燥，整粒。能通过65目筛(250μm±9.9μm)和不能通过10目筛(2000μm±70μm)的颗粒重量之和占总量的3.8％，水分4.1％，补骨脂素含量0.8081mg/g。
(5)将步骤(4)所的干颗粒分装成每袋7克，得补肾通淋颗粒9700袋。
实施例2表明在适当范围内改变用于浸渍补骨脂的溶剂中乙醇浓度，对补骨脂素的提取效果影响不大，所得肾通淋颗粒各项质量指标符合规定。
实施例3处方补骨脂(盐水炒制)10.38kg，黄芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黄柏6.93kg，柴胡(醋炒制)6.93kg。
制备工艺(1)补骨脂粉碎成最粗粉，加3倍量(L/KG药材)72％乙醇水溶液浸渍3次，每次8小时，第一次乙醇浸渍液留取14L留作制粒用，其余与后面浸渍所得液合并，回收乙醇后得浓缩药液备用。
(2)同实施例1步骤(2)。
(3)将步骤(2)所得稠膏，加入糊精19.6公斤、糖粉30.1公斤混合均匀，70℃恒温减压干燥，得干浸膏69.5公斤。
(4)上述干浸膏粉成细粉，用步骤(1)留取备用的乙醇浸渍液制粒，70℃干燥，整粒，能通过65目筛(250μm±9.9μm)和不能通过10目筛(2000μm±70μm)的颗粒重量之和占总量的3.9％，水分4.3％，补骨脂素含量0.8029mg/g。
(5)将步骤(4)所的干颗粒分装成每袋7克，得补肾通淋颗粒9800袋。
实施例3表明在适当范围内改变用于浸渍补骨脂的溶剂中乙醇浓度和浸渍次数，对补骨脂素的提取效果影响不大，所得肾通淋颗粒各项质量指标符合规定。
实施例4处方补骨脂(盐水炒制)10.38kg，黄芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黄柏6.93kg，柴胡(醋炒制)6.93kg。
制备工艺(1)同实施例1步骤(1)。
(2)取步骤(1)经乙醇浸渍后剩余的药渣，与其余10味药一并加水煎煮3次，第一次加8倍量(L/KG药材)水，以后每次加6倍量(L/KG药材)水，每次煎煮2小时，合并煎液，加入步骤(1)所得浓缩药液，减压蒸馏，浓缩成相对密度为1.32(60℃)的深棕色稠膏。
(3)将步骤(2)所得稠膏，加入糊精19.6公斤、糖粉30.1公斤混合均匀，70℃恒温减压干燥，得干浸膏70.5公斤。
(4)上述干浸膏粉成细粉，用步骤(1)留取备用的乙醇浸渍液制粒，70℃干燥，整粒。能通过65目筛(250μm±9.9μm)和不能通过10目筛(2000μm±70μm)的颗粒重量之和占总量的4.3％，水分4.0％，补骨脂素含量0.829mg/g。
(5)将步骤(4)所得的干颗粒分装成每袋7克，得补肾通淋颗粒9900袋。
实施例4表明在适当范围内改变水提取步骤的溶剂用量和提取次数，对补骨脂素的提取效果影响不大，所得肾通淋颗粒各项质量指标符合规定。
实施例5处方补骨脂(盐水炒制)10.38kg，黄芪10.38kg，赤芍8.65kg，桃仁6.93kg，海藻8.65kg，王不留行(炒制)8.65kg，茯苓8.65kg，牛膝6.93kg，肉桂6.93kg，黄柏6.93kg，柴胡(醋炒制)8.65kg。
制备工艺同实施例1。
权利要求
1.一种补肾通淋口服制剂，其特征在于它的主药原料组成和配比包括补骨脂100-200g，黄芪105-190g，赤芍100-150g，桃仁75-130g，海藻95-155g，王不留行80-160g，茯苓100-160g，牛膝70-150g，肉桂75-150g，黄柏50-150g，柴胡20-200g。
2.根据权利要求1所述的补肾通淋口服制剂，其特征在于所述的补肾通淋口服制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软胶囊剂、滴丸剂或液体制剂口服剂型。
3.根据权利要求1所述的补肾通淋口服制剂，其特征在于所述的补骨脂为盐水炒制；所述的王不留行为炒制；所述的柴胡为醋炒制。
4.权利要求1所述的补肾通淋口服制剂的制备方法，其特征在于它是经过下述步骤1)取补骨脂最粗粉，加2-4倍量的65-95％乙醇水溶液常温下浸渍2-3次，每次8-24小时，第一次乙醇浸渍液留取30％-65％备用，其余与后面浸渍所得浸渍液合并，回收乙醇后得浓缩药液备用；2)取步骤(1)经乙醇浸渍后剩余的药渣，与其余10味药一并加水煎煮2-3次，第一次加5-20倍量水，以后每次加3-15倍量水，每次煎煮0.5-3.5小时，合并煎液，加入步骤(1)所得的浓缩药液，减压蒸馏，浓缩成相对密度为1.25-1.40(60℃)的稠膏；3)取步骤(2)所得稠膏，与常用的辅料包括糊精、淀粉或糖粉中一种或几种的混合，及其其它适宜辅料混合，然后再用步骤(1)留取备用的乙醇浸渍液、水或乙醇作为溶剂制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软胶囊剂、滴丸剂或液体制剂口服剂型。
5.根据权利要求4所述的补肾通淋口服制剂的制备方法，其特征在于所述的补肾通淋颗粒剂的制备方法是1)取权利要求4步骤(2)所得稠膏，与适量糊精、糖粉混合均匀，70℃恒温减压干燥，得干浸膏；2)将上述干浸膏粉成细粉，用权利要求4步骤(1)留取备用的乙醇浸渍液、水或乙醇作溶剂制粒，干燥，整粒，即可。
6.根据权利要求4所述的补肾通淋口服制剂的制备方法，其特征在于所述的补骨脂最粗粉是指能全部通过10目筛，但混有能通过50目筛不超过20％的粉末。
全文摘要
本发明是补肾通淋口服制剂及制备方法。本发明的主药原料组成和配比包括补骨脂100－200g，黄芪105－190g，赤芍100－150g，桃仁75－130g，海藻95－155g，王不留行80－160g，茯苓100－160g，牛膝70－150g，肉桂75－150g，黄柏50－150g，柴胡20－200g；本发明通过加入淀粉、蔗糖、乳糖或糊精等辅料制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软胶囊剂、滴丸剂等剂型，是一类用于治疗慢性前列腺炎的新型中药制剂产品，对慢性前列腺炎有明确的疗效。
文档编号A61P13/00GK1530127SQ0311949
公开日2004年9月22日 申请日期2003年3月14日 优先权日2003年3月14日
发明者宋德成 申请人:天津太平洋制药有限公司