专利名称：Mglur5拮抗剂在治疗gerd中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂在抑制瞬时食管下端括约肌松弛中的用途。本发明的另一方面涉及代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在治疗胃食管回流症和反胃中的用途。
背景技术：
代谢型谷氨酸受体(mGluR)是G蛋白偶联受体，其涉及中枢神经系统(CNS)中的许多突触的调节和活性。已经鉴定出8种代谢型谷氨酸受体亚型，并且根据序列相似性将其细分成三个组。组I由mGluR1和mGluR5组成。这些受体激活磷脂酶C并且增加神经元的兴奋性。由mGluR2和mGluR3组成的组II以及由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8组成的组III能够抑制腺苷酸环化酶的活性和减少突触传递。有几种受体还以各种异型形式存在，通过备选的剪接而出现(Chen，C-Y et al.，Journal of Physiology(2002)，538.3，pp.773-786；Pin，J-P et aL，European Journal of Pharmacology(1999)，375，pp.277-294；Brduner-Osborne，H et al.Journalof Medicinal Chemistry(2000)，43，pp.2609-2645；Schoepp，D.D，Jane D.E.Monn J.A.Neuropharmacology(1999)，38，pp.1431-1476)。
食管下端括约肌(LES)易于间歇性地松弛。结果，由于在这些时间暂时性地失去机械性屏障，使得胃中的液体可以进入食管，以下简称为″回流″现象。
胃-食管回流症(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。目前的药物治疗的目的是减少胃酸分泌，或者目的是中和食管中的酸。回流后的主要机理被认为依赖于一种低渗性食管下端括约肌。但是，例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535已经表明大多数回流事件发生在瞬时的食管下端括约肌松弛(TLESRs)期间，即不是由于吞咽引起的松弛。也已经表明在GERD患者中，胃酸分泌通常是正常的。
根据Blackshaw L.A.等人，在Neurogastroenterology &Motility，Madison，威斯康星，2001年11月14日的会议上提出，组II和组III的代谢型谷氨酸受体，即mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8可能与外周机械感觉神经末梢的选择性抑制调节有关。
本发明的目的是找到一种新的抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)从而预防回流的方法。本发明的更具体的目的是找到一种新的改进的治疗胃-食管回流症(GERD)的方法，以及找到一种新的改进的治疗反胃的方法。
发明概述现已令人惊讶地发现代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂可以用于抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)，并因此用于治疗胃-食管回流症(GERD)。
因此，本发明涉及代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备用于抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的用途。
本发明的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于预防回流的药物中的用途。
本发明的另外一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗胃-食管回流症(GERD)的药物中的用途。
由于抽出了反流的胃内容物，有效地预防反胃将是一种预防和治疗肺病的重要方法，并且用于控制发育停滞。由此，本发明的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗反胃的药物中的用途。
本发明还有一个方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗或预防肺病的药物中的用途。
本发明的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于控制发育停滞的药物中的用途。
本发明的另外一个方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗或预防哮喘，例如与回流相关的哮喘的药物中的用途。
本发明的另一方面是代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在制备一种用于治疗或预防慢性喉炎的药物中的用途。
本发明的另一方面是一种抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)的方法，其中给予需要这种抑制的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
本发明的另一方面是一种预防回流的方法，其中给予需要这种预防的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
本发明的另一方面是一种治疗胃-食管回流症(GERD)的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
本发明的另一方面是一种治疗反胃的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
本发明的另一方面是一种治疗或预防哮喘，例如与回流相关的哮喘的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
本发明的另一方面是一种治疗慢性喉炎的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
本发明的另一方面是一种治疗肺病的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
本发明的另一方面是一种控制发育停滞的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂。
对于本发明来说，术语″拮抗剂″应该被理解为包括完全的拮抗剂、反激动剂、非竞争性拮抗剂或竞争性拮抗剂以及部分拮抗剂，其中″部分拮抗剂″应该被理解为一种能够部分地，而不是全部地使代谢型谷氨酸受体5失活的化合物。
用语″TLESR″，瞬时食管下端括约肌松弛，在此根据Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610进行定义。
用语″回流″被定义为由于在这些时间上暂时性地失去机械性屏障，胃中的液体能够进入食管。
用语″GERD″，胃-食管回流症，根据van Heerwarden，M.A.，SmoutA.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux diseaseBailliere′s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774进行定义。
因此根据本发明，对代谢型谷氨酸受体5具有拮抗亲和力的化合物的一个例子是化合物2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(通常缩写为MPEP)。MPEP是可从市场上买到的，例如从Tocris买到，或者可以根据公知的方法合成，例如根据K.Sonogashira等人在TetrahedronLett.(1975)，50，4467-4470中公开的方法合成。
因此根据本发明，对代谢型谷氨酸受体5具有拮抗亲和力的化合物的另一个例子是化合物3-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-(甲氧基甲基)苄腈，具有结构式 因此根据本发明，对代谢型谷氨酸受体5具有拮抗亲和力的化合物的还有另一个例子是化合物3-氟-5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄腈，具有结构式 代谢型谷氨酸受体5拮抗剂的药学上可接受的盐的用途同样被包括在本发明的范围内。这些盐例如是与无机酸例如盐酸形成的盐；碱金属盐例如钠盐或钾盐；或者是碱土金属盐例如钙盐或镁盐。
具有一个不对称碳原子的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是手性化合物，并且取决于不对称原子的存在，该代谢型谷氨酸受体5拮抗剂可以以异构体混合物的形式，特别是外消旋体的形式存在，或者以纯异构体例如特定的对映体的形式存在。代谢型谷氨酸受体5拮抗剂的光学异构体的用途同样也被包括在本发明的范围内。
药物制剂对于临床使用，根据本发明，可以将代谢型谷氨酸受体5拮抗剂合适地配制成口服给药的药物制剂。对于制剂领域的熟练技术人员来说，还可以考虑直肠、非肠胃或任何其它的给药途径。因此，将该代谢型谷氨酸受体5拮抗剂与至少一种药学上和药理学上可接受的载体或助剂一起配制。载体可以是固体、半固体或液体稀释剂。
在制备本发明的口服药物制剂的过程中，代谢型谷氨酸受体5拮抗剂与固体、粉末组分例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一种合适的组分，以及与崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇石蜡混合。然后，将该混合物加工成粒剂或压缩成片剂。
软明胶胶囊用含本发明的活性化合物或活性化合物的混合物、植物油、脂肪、或软明胶胶囊的其它合适的赋形剂的胶囊进行制备。硬明胶胶囊可以含有活性化合物以及固体粉末组分例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。
直肠给药的剂量单位可以以(i)栓剂的形式制备，其含有与一种中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)以明胶直肠胶囊的形式制备，其含有活性物质以及用于明胶直肠胶囊的植物油、石蜡油或其它合适的赋形剂；(iii)以现成的微型灌肠剂形式制备；或者(iv)以干燥的微型灌肠剂的形式制备，给药前，在合适的溶剂进行重构。
口服给药的液体制剂可以以糖浆剂或悬浮液例如溶液或悬浮液的形式制备，制剂含有活性化合物并且该制剂的其余部分由糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，这些液体药剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服给药的液体药剂还可以被制备成干粉的形式，在使用前用合适的溶剂进行重构。
可以把非肠胃给药的溶液配制成作为本发明的化合物在一种药学上可接受的溶剂中的溶液。这种溶液还可以含有稳定组分和/或缓冲组分，以及以安瓿剂或管瓶形式分配成单位剂量。非肠胃给药的溶液还可以以干制剂的形式制备，在使用前，用一种合适的溶剂临时重构。
在本发明的一方面中，代谢型谷氨酸受体5拮抗剂可以每天给予一次或两次，取决于病情的严重程度。
代谢型谷氨酸受体5拮抗剂的典型日剂量为0.1-100mg/kg所治疗的患者的体重，但是取决于各种因素例如给药途径、患者的年龄和体重以及病情的严重程度。
生物学评价有效地抗TLESR的化合物的筛选使用两种性别的成年Labrador猎狗，训练它们，让它们站在Pavlov吊索中。形成粘膜-至-皮肤食管造口术，让犬在做任何实验前彻底恢复。
运动性测定简言之，在自由供应水的情况下禁食约17h后，通过食管造口术引入多腔筒/侧孔装置(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)以测定胃、食管下端括约肌(LES)和食管压力。使用低-顺应性测压灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水对装置进行灌注。将一个灌注空气的管子经口方向穿过，以测量吞咽，在超过LES 3cm的地方用一个锑电极监测pH。放大全部信号，并在个人电脑上在10Hz处获得信号。
当已经得到没有禁食胃/LES阶段III运动活动的基线测定值时，在前腿静脉中静脉内(i.v.，0.5ml/kg)给予安慰剂(0.9％的NaCl)或测试化合物。在静脉内给药十分钟后，通过该装置的中央腔以100ml/分钟向胃中灌注营养食物(10％的蛋白胨、5％的右旋葡萄糖、5％的英脱利匹特(Intralipid)，pH3.0)，使最终容积达到30ml/kg。灌注食物后，立即以40ml/min吹入空气。在一种可供选择的模型(恒压器(Barostat)模型)中，灌注营养食物后，紧接着以500ml/min的速度灌注空气直到胃内压力达到10±1mmHg为止。然后，在整个实验期间，使用该灌流泵将压力维持在该水平上，灌注另外的空气或从胃中排出空气。从灌注营养物开始到吹入空气结束的实验时间是45分钟。该方法经验证是一种引起TLESRs的可靠方法。
TLESRs被定义为食管下端托约肌压力(根据胃内压力)以＞1mmHg/s的速度的减少。松弛不应该在咽信号开始之前≤2s的时间内出现，在这样情况下，松弛被分为由吞咽引起的这一类。在LES和胃之间的压力差应该小于2mmHg，完全松弛的持续时间要长于1s。
实施例实施例1根据K.Sonogashira等人在Tetrahedron Lett.(1975)，50，4467-4470中公开的方法制备2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)。通过柱层析(SiO2)提纯后，通过将HCl(g)引入到用冰冷却的产物的Et2O溶液中，制得盐酸盐(2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶的盐酸盐也可以市场上买到，例如从Tocris买到)。根据如上所述的测试模型，对MPEP的盐酸盐在两种性别的Labrador猎狗身上进行了测试。
关于五个针对前面每只狗的对照实验，计算TLESRs的抑制数，结果列于下表1.1和1.2中。
表1.1-标准模型
N＝测试的狗的数目，SEM＝平均数的标准误差表1.2-标准模型
N＝测试的狗的数目，SEM＝平均数的标准误差实施例2根据WO02/068417中所述的方法，制备3-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-(甲氧基甲基)苄腈。根据如上所述的恒压器模型，将3-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-(甲氧基甲基)苄腈在两种性别的Labrador猎狗身上进行测试。
表2.1-恒压器模型
N＝测试的狗的数目，SEM＝平均数的标准误差实施例3根据WO01/12627中所述的方法，制备3-氟-5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄腈。根据如上所述的恒压器模型，将3-氟-5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄腈在两种性别的Labrador猎狗身上进行测试。
表3.1-恒压器模型
N＝测试的狗的数目，SEM＝平均数的标准误差结果如上面的实施例中所示，说明代谢型谷氨酸受体5拮抗剂可以用于抑制TLESRs，并因此用于治疗GERD。
权利要求
1.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的用途。
2.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗胃-食管回流症的药物中的用途。
3.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于预防回流的药物中的用途。
4.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗或预防反胃的药物中的用途。
5.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗或预防哮喘的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的哮喘是与回流相关的哮喘。
7.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗或预防慢性喉炎的药物中的用途。
8.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体在制备用于治疗或预防肺病的药物中的用途。
9.代谢型谷氨酸受体5拮抗剂、或其药学上可接受的盐或其旋光异构体的用途，用于制备用于管理发育停滞的药物。
10.根据前面权利要求中任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。
11.根据权利要求10的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶的盐酸盐。
12.根据权利要求1-9中任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体拮抗体是3-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-(甲氧基甲基)苄腈。
13.根据权利要求1-9中任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体拮抗体是3-氟-5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄腈。
14.根据前面权利要求中任意一项的用途，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂的日剂量为0.1-100mg/公斤所治疗患者的体重。
15.一种抑制瞬时食管下端括约肌松弛(TLESRs)的方法，其中给予需要这种抑制的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
16.一种治疗胃-食管回流症(GERD)的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
17.一种预防回流的方法，其中给予需要这种预防的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
18.一种治疗或预防反胃的方法，其中给予需要这种治疗或预防的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
19.一种治疗或预防肺病的方法，其中给予需要这种治疗的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
20.一种控制发育停滞的方法，其中给予需要这种控制的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
21.一种治疗或预防哮喘的方法，其中给予需要这种治疗或预防的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
22.根据权利要求21的方法，其中所述的哮喘是与回流相关的哮喘。
23.一种治疗或预防慢性喉炎的方法，其中给予需要这种治疗或预防的患者一种药学上和药理学上有效量的代谢型谷氨酸受体5拮抗剂或其药学上可接受的盐或其旋光异构体。
24.根据前面权利要求15-23中任意一项的方法，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶。
25.根据权利要求24的方法，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂是2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶的盐酸盐。
26.根据权利要求15-23中任意一项的方法，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗体是3-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-(甲氧基甲基)苄腈。
27.根据权利要求15-23中任意一项的方法，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗体是3-氟-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄腈。
28.根据权利要求15-27中任意一项的方法，其中代谢型谷氨酸受体5拮抗剂的日剂量为0.1-100mg/公斤所治疗患者的体重。
全文摘要
本发明涉及代谢型谷氨酸受体5拮抗剂在抑制瞬时食管下端括约肌松弛中的用途。本发明的另一方面涉及代谢型谷氨酸受体5拮抗剂中治疗胃、食管回流症以及治疗反胃和哮喘中的用途。
文档编号A61K31/4427GK1662235SQ03814176
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月19日 优先权日2002年6月20日
发明者A·勒曼恩, J·马特森, T·M·茨多曼 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司, Nps药物有限公司