可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物的制作方法

专利名称：可用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡咯并三嗪化合物，更具体地讲，涉及可用于治疗p38激酶相关性疾病的环烷基、杂环基和杂芳基吡咯并三嗪苯胺化合物。本发明进一步涉及包含至少一种可用于治疗p38激酶相关性疾病的本发明化合物的药用组合物以及抑制哺乳动物的p38激酶活性的方法。
背景技术：
大量细胞因子参与炎性反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。细胞因子如IL-1和TNF-α的过度产生牵涉许多疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素休克、骨质疏松症、阿耳茨海默氏病和充血性心力衰竭等[Henry等，Drugs Fut.，241345-1354(1999)；Salituro等，Curr.Me d.Chem.，6807-823(1999)]。人类患者的证据显示细胞因子的蛋白拮抗剂可有效治疗慢性炎性疾病，例如用于TNF-α的单克隆抗体(Enbrel)[Rankin等，Br.J.Rheumatol.，34334-342(1995)]，可溶性TNF-α受体-Fc融合蛋白(Etanercept)[Moreland等，Ann.Intern.Med.，130478-486(1999)]。
许多细胞类型由于应答外部刺激(例如促细胞分裂剂、传染性微生物或外伤)而发生TNF-α生物合成。TNF-α产生的重要介导剂是促细胞分裂剂激活性蛋白(MAP)激酶，特别是p38激酶。这些激酶对不同的压力刺激物应答而激活，压力刺激物包括但不限于促炎细胞因子、内毒素、紫外线和渗透压休克。p38的活化需要上游MAP激酶(MKK3和MKK6)对p38同工酶特有的Thr-Gly-Tyr模体中的苏氨酸和酪氨酸双磷酸化。
p38有四种已知同工型，即p38-α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎性细胞中表达，并且是产生TNF-α的关键介导剂。抑制细胞中的p38α和p38β酶导致TNF-α表达水平降低。此外，对炎性疾病动物模型给予p38α和p38β抑制剂证实了这样的抑制剂可有效治疗那些疾病。因此，p38酶在IL-1和TNF-α介导的炎性过程中具有重要的作用。据报道，用于治疗炎性疾病的抑制p38激酶和细胞因子(例如IL-1和TNF-α)的化合物在以下文献中公开US专利号6,277,989和6,130,235，Scios，Inc；US专利号6,147,080和5,945,418，Vertex Pharmaceuticals Inc；US专利号6,251,914、5,977,103和5,658,903，Smith-Kline Beecham Corp.；US专利号5,932,576和6,087,496，G.D.Searle & Co.；WO 00/56738和WO 01/27089，AstraZeneca；WO 01/34605，Johnson & Johnson；WO 00/12497(为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于同样目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(阐述了p38激酶抑制剂间的关系)；WO00/12074(用作p38抑制剂的哌嗪和哌啶化合物)。
本发明提供某些吡咯并三嗪化合物，特别是用作激酶(尤其是激酶p38α和p38β)抑制剂的吡咯并三嗪苯胺化合物。用作酪氨酸激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物在2000年5月18日申请的US专利申请09/573,829中公开，该申请已转让给本受让人。治疗p38激酶相关性疾病的方法以及可用于该目的的吡咯并三嗪化合物在美国专利申请10/036,293中介绍，该申请已转让给本受让人并且与此申请有共同发明人，该申请要求受益于2000年11月17日申请的U.S.临时申请60/249,877以及2001年8月7日申请的U.S.临时申请60/310,561。报道的具有sPLA2-抑制活性的酸性基团取代的吡咯并三嗪化合物在WO 01/14378 A1(Shionogi & Co.，Ltd，2001年3月1日在日本公开)中公开。本文提到的各个专利申请、专利以及出版物通过引用结合到本文。
发明概述本发明涉及下式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐及溶剂合物 其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、卤素、硝基和氰基，或者X不存在；Z为-C(＝O)NR10-Bb、-(CH2)-C(＝O)NR10-Bc、-NR10aC(＝O)-Ba、-(CH2)-NR10aC(＝O)-Bc、-NR10aC(＝O)NR10-B、-NR10SO2-B、-SO2NR10-B、-C(＝O)-Ba、-CO2-Be、-OC(＝O)-Ba、-C(＝O)NR10-NR10a-Bd、-NR10CO2-Ba或-C(＝O)NR10-(CH2)C(＝O)Ba；B为(a)任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；或(b)被1个R11和0-2个R12取代的芳基；Ba为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Bb为(a)任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；(b)被1个R11和0-2个R12取代的芳基；或
(c)-C(＝O)R13、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13a；Bc为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Bd为氢、-C(＝O)R13或-CO2R13；Be为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R1和R5独立选自氢、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、卤素、硝基和氰基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4选自(a)氢，前提条件是当X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-时，R4不为氢；(b)烷基、链烯基和链炔基，均任选被酮基和/或1-4个R17独立取代；(c)芳基和杂芳基，均可任选被1-3个R16独立取代；(d)杂环基和环烷基，均可任选被酮基和/或1-3个R16独立取代；或(e)当X为卤素、硝基或氰基时，R4不存在；R6连接在苯环A的任何有效碳原子上，并且各个存在的R6独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺酰基、氨磺酰基、苯基、苄基、芳氧基和苄氧基，其中各个R6基团又可被1-2个R18进一步取代；
R8和R9独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；R10和R10a独立选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；R11选自(a)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-SO2烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，所有基团可以任选被取代；或(b)卤基、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R12选自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3个R17取代的C1-4烷基；R13和R13a独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；R14、R14a和R14b独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，除了当R14连接以下基团中的磺酰基时-S(＝O)R14、-SO2R14和-NR14aSO2R14，R14不为氢；R16选自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3个R17取代的C1-4烷基；R17选自(a)卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR23、-OR23、-NR23R24、-NR23SO2R25、-SO2R25、-SO2NR23R24、-CO2R23、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)R23、-OC(＝O)NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23CO2R24；(b)芳基或杂芳基，两者均可任选被1-3个R26取代；或(c)环烷基或杂环基，均任选被酮基(＝O)和/或1-3个R26取代；R18和R26独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、C1-4烷硫基、芳基、杂环基、(芳基)烷基、芳氧基和(芳基)烷氧基；
R23和R24各自独立选自氢、烷基、链烯基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；R25选自烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；m为0、1、2或3。
本发明进一步涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及治疗p38激酶(α和β)相关性疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物药学上可接受量的式(I)化合物。
发明说明以下为描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下有其它限定，否则不管是单独的还是作为较大基团的一部分，这些术语的定义在整个说明书都适用。
术语“烷基”是指1-20个碳原子(优选1-7个碳原子)的未取代的直链或支链烃基。“低级烷基”是指1-4个碳原子的未取代烷基。当下标用于烷基或其它基团时，下标是指该基团可以包含的碳原子数量。例如，术语“C0-4烷基”包括化学键和1-4个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”是指被1-4个选自以下的取代基取代的烷基卤素、羟基、烷氧基、酮基(＝O)、链烷酰基、芳氧基、链烷酰氧基、NRaRb、链烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基链烷酰基氨基、取代的链烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳基链烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、-SO2NRaRb、硝基、氰基、-CO2H、-CONRaRb、烷氧基羰基、芳基、胍基以及杂芳基或杂环基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)，其中Ra和Rb选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基。烷基上的取代基又任选进一步被取代，在这种情况下它将被一个或多个以下基团取代C1-4烷基、C2-4链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和/或苄氧基。
术语“链烯基”是指2-20个碳原子、优选2-15个碳原子、最优选2-8个碳原子的直链或支链烃基，其中含有至少一个双键，并且根据碳原子数量，可达4个双键。
术语“取代的链烯基”是指被1-2个上述用于取代的烷基的取代基取代的链烯基。
术语“链炔基”是指2-20个碳原子、优选2-15个碳原子、最优选2-8个碳原子的直链或支链烃基，其中含有至少一个三键，并且根据碳原子数量，可达4个三键。
术语“取代的链炔基”是指被1-2个上述用于烷基的取代基取代的链炔基。
当术语烷基用于连接另一个基团时，例如杂环基烷基或环烷基烷基，是指标识(术语前部的)基团直接通过烷基连接，烷基可以为支链或直链(例如环丙基C1-4烷基是指环丙基通过1-4个碳原子的直链或支链烷基连接)。在有取代基的情况下，例如“取代的环烷基烷基”，该基团的烷基部分除可以为支链或直链外，还可以被上述用于取代的烷基的取代基取代，和/或术语前部的基团(例如环烷基)可以被此处列举的用于该基团的取代基被取代。
术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”是指在环中有6-12个碳原子的取代或未取代的单环或双环芳族烃基，例如苯基、萘基和联苯基。芳基可以任选包含与其稠合的1-3个其它环(不管是环烷基、杂环基还是杂芳基)。例如以下的基团
芳基的各个环可以任选被1-3个Rc基团取代，其中所出现的各个Rc选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-SR、-OR、-NRR′、-NRSO2R′、-SO2R、-SO2NRR′、-CO2R′、-C(＝O)R′、-C(＝O)NRR′、-OC(＝O)R′、-OC(＝O)NRR′、-NRC(＝O)R′、-NRCO2R′、苯基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基，其中各个R和R′选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、苯基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基，但在为磺酰基时，R不为氢。各个取代基Rc又任选被一个或多个(优选0-2个)Rd取代，其中Rd选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯基乙基、苯氧基和苄氧基。
术语“芳烷基”是指直接通过烷基连接的芳基，例如苄基，其中烷基可以为支链或直链。为“取代的芳烷基”时，该基团的烷基部分除可为支链或直链外，还可以被上述用于取代的烷基的取代基取代，和/或芳基部分可以被上述用于芳基的取代基取代。由此，术语“任选取代的苄基”是指基团 其中各个R可以为氢，或者也可选自以上定义的Rc，Rc又任选被一个或多个Rd取代。以上“R”基团至少有两个应该为氢，优选至少5个“R”基团为氢。优选的苄基涉及烷基部分为支链的定义 术语“杂芳基”是指取代的或未取代的芳族基团，例如为4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系，它有含至少一个杂原子以及至少一个碳原子的环。杂芳基的含杂原子的各个环可以包含1个或2个氧或硫原子和/或1-4个氮原子，前提条件是各个环中杂原子的总数量为4个或4个以下，并且各个环含至少一个碳原子。构成双环或三环基团的稠合环可以包含仅一个碳原子并且可以为饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化。双环或三环杂芳基必须包括至少一个完整的芳族环，而其它稠合环可以为芳族环或非芳族环。杂芳基可以连接在任何环的任何有效氮原子或碳原子上。它可任选被1-3个(优选0-2个)以上用于芳基的Rc基团取代，Rc基团又可被一个或多个(优选0-2)以上列举的Rd基团取代。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基(即 噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基(benzoxaxolyl)、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的非芳族环烃环系，优选包含1-3个环并且每个环有3-7个碳原子，它可以为取代或未取代的和/或可以与C3-C7碳环、杂环稠合，或者它可以有3-4个碳原子的桥。在任何稠合环或桥环上包含任何有效碳原子或氮原子的环烷基可以任选含有0-3个(优选0-2个)选自上述Rc基团的取代基，和/或选自酮基(适当时)，取代基又可被1-3个上述Rd基团取代。由此，当提到碳-碳桥可以被任选取代时，是指桥环中的碳原子可以任选被Rc基团取代，Rc优选C1-4烷基、C2-4链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环庚烷、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。
术语“杂环”和“杂环基”是指取代或未取代的完全饱和或部分不饱和的非芳族环基，例如为4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系，它有含至少一个碳原子和至少一个杂原子的环。含杂原子的杂环的各个环可以有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，氮原子和硫原子还可任选被氧化，氮杂原子还可任选被季铵化。优选两个相邻杂原子不同时为氧和氮。杂环基团可以在任何氮或碳原子连接。杂环基任选有0-3个(优选0-2个)选自以下的取代基酮基(＝O)和/或一个或多个上述Rc基团，Rc基团又可被1-3个上述Rd基团取代。
示例性单环杂环包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基磺基、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫化三亚甲基、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。
示例性二环杂环基包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、肉啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基磺基、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、萘啶基、2，3-二氮杂萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
还包括较小的杂环基，例如环氧化物和环乙亚胺。
除非另有说明，否则在涉及具体的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基(例如吡咯烷基)或杂芳基(例如吲哚基)时，所涉及具体基团包括含有(适当时)0-3个(优选0-2个)选自以上用于芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基的取代基的环。此外，当涉及具体的杂芳基或杂环基时，所涉及的基团包括具有最多非累积性双键或少于最大双键数的体系。因此，例如术语“异喹啉”是指异喹啉和四氢异喹啉。
另外，应该理解的是本领域熟练技术人员可以对芳基、环烷基、杂环基和杂芳基的取代基作适当的选择，以得到稳定的化合物以及可用作药学上可接受的化合物和/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。因此，例如在式(I)化合物中，当B为环丙环时，优选该环的取代基不超过2个，并且优选所述取代基不包括硝基(NO2)、一个以上的氰基或三个卤素。类似地，当m为3时，优选苯环A上的取代基R6不全为硝基等。
术语“杂原子”应该包括氧、硫和氮。
术语“卤代烷基”是指含一个或多个卤基取代基的烷基。
术语“全氟甲基”是指被1、2或3个氟取代的甲基，即CH2F、CHF2和CF3。术语“全氟烷基”是指含1-5个氟原子的烷基，例如五氟乙基。
术语“卤代烷氧基”是指含一个或多个卤基的烷氧基。例如“卤代烷氧基”包括-OCF3。
术语“碳环”是指饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环原子为碳。因此，该术语包括环烷基环和芳基环。碳环可以被取代，此时取代基选自上述用于环烷基和芳基的取代基。
本文使用的术语“不饱和”涉及某个环或基团时，是指该环或基团完全不饱和或部分不饱和。
与上述取代的烷基、取代的链烯基、芳基、环烷基等有关的各种其它基团的定义如下烷氧基为-ORe，链烷酰基为-C(＝O)Re，芳氧基为-OAr，链烷酰氧基为-OC(＝O)Re，氨基为-NH2，烷基氨基为-NHRe或-N(Re)2，芳基氨基为-NHAr或-NReAr，芳烷基氨基为-NH-Rf-Ar，链烷酰基氨基为-NH-C(＝O)Re，芳酰基氨基为-NH-C(＝O)Ar，芳基链烷酰基氨基为-NH-C(＝O)Rf-Ar，巯基为-SH，烷硫基为-SRe，芳硫基为-SAr，芳基烷硫基为-S-Rf-Ar，烷基硫羰基为-S(＝O)Re，芳基硫羰基为-S(＝O)Ar，芳烷基硫羰基为-S(＝O)Rf-Ar，烷基磺酰基-SO(q)Re，芳基磺酰基为-SO(q)Ar，芳基磺酰氨基为-NHSO(q)Ar，烷基磺酰氨基为-NHSO2Re，芳烷基磺酰基为-SO(q)RfAr，氨磺酰基为-SO2NH2，取代的氨磺酰基为-SO2NHRe或-SO2N(Re)2，硝基为-NO2，羧基为-CO2H，氨基甲酰基为-CONH2，取代的氨基甲酰基为-C(＝O)NHRg或-C(＝O)NRgRh，烷氧羰基为-C(＝O)ORe，羧基烷基为-Rf-CO2H，磺酸基为-SO3H，芳基磺酰氨基为-NHSO(q)Ar，胍基为-NH-C(＝NH)-NH2，脲基为-NH-C(＝O)-NH2，其中Re为以上定义的烷基或取代的烷基，Rf为以上定义的烯基或取代的烯基，Rg和Rh选自烷基、取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基以及杂芳基；Ar为以上定义的芳基，q为2或3。
在整个说明书中，本领域熟练技术人员可以选择基团和取代基得到稳定部分和化合物。
本发明化合物可以生成盐，盐也属于本发明范围。尽管其它盐也是有用的，例如在分离或提纯本发明化合物时，但是优选药学上可接受的(即无毒生理学上可接受的)盐。
本发明化合物可以与碱金属(例如钠、钾和锂)、碱土金属(例如钙和镁)、有机碱(例如二环己胺、三丁胺、吡啶以及氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等)形成盐。这样的盐可以按照本领域熟练技术人员已知的方法形成。
本发明化合物可以与各种有机酸和无机酸形成盐。这样的盐包括与氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乙二酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐以及各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这样的盐可以按照本领域熟练技术人员已知的方法形成。本发明化合物的盐形式可能有利于改善化合物溶解速率和口服生物利用度。
另外，可能形成两性离子(“内盐”)。
本发明化合物包括其所有的立体异构体，无论是为混合物还是为纯净形式或基本纯净形式。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体以及它们的混合物。包括外消旋形式以及具有特定活性的单独的旋光异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，例如通过部分结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或者通过手性柱色谱分离。单独的旋光异构体可以用外消旋体通过常规方法获得，例如与旋光性酸生成盐，然后结晶。
本发明化合物也可以为前体药物形式。能在体内转化为生物活性试剂(即式I化合物)的任何化合物是属于本发明范畴和实质的前体药物。
前体药物的各种形式在本领域中是众所周知的。这样的前体药物衍生物的例子参见a)Design of Prodrugs，编辑H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，编辑K.Widder等。(Acamedic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，编辑Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)，以上文献通过引用结合本文。
还应当理解的是式(I)化合物的溶剂合物(例如水合物)也属于本发明的范畴。溶剂化方法在本领域是众所周知的。
优选的式(I)化合物包括具有以下结构的化合物 优选的化合物包括具有下式(I*)结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐以及溶剂合物
其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、卤素、硝基和氰基，或者X不存在；Y为-C(＝O)NR10-、-NR10aC(＝O)NR10-、-NR10SO2-、-SO2NR10-、-C(＝O)-、-CO2-或-OC(＝O)-；B为任选取代的环烷基、杂环基或杂芳基；或被1个R11和0-2个R12取代的芳基；或当Y为-C(＝O)NR10-时，B也可选自-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R1和R5独立选自氢、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、卤素、硝基和氰基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4选自a)氢，前提条件是当X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-时，R4不为氢；b)烷基、链烯基和链炔基，均任选被酮基和/或1-4个R17取代；c)芳基和杂芳基，均任选被1-3个R16取代；
d)杂环基和环烷基，均任选被酮基和/或1-3个R16取代；或e)当X为卤素、硝基或氰基时，R4不存在；R6连接在苯环A的任何有效碳原子上，并且各个存在的R6独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺酰基、氨磺酰基、苯基、苄基、芳氧基和苄氧基，其中各个R6基团又可被1-2个R18进一步取代；R8和R9独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；R10和R10a独立选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；R11选自任选取代的环烷基、杂环基和杂芳基；R12选自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3个R17取代的C1-4烷基；R13和R13a选自氢、烷基和取代的烷基；R14、R14a和R14b独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，除了当R14连接以下基团中的磺酰基时-S(＝O)R14、-SO2R14和-NR14aSO2R14，R14不为氢；R16选自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3个R17取代的C1-4烷基；R17选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR23、-OR23、-NR23R24、-NR23SO2R25、-SO2R25、-SO2NR23R24、-CO2R23、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)R23、-OC(＝O)NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23CO2R24、任选被1-3个R26取代的芳基或杂芳基；或任选被酮基(＝O)和/或1-3个R26取代的环烷基或杂环基；R18和R26独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R23和R24各自独立选自氢、烷基、链烯基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；R25选自烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；m为0、1、2或3。
优选的式(I*)化合物为具有下式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂合物 其中R3为甲基、-CF3或-OCF3；X为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-或-C(＝O)NR8-，其中R8为氢或C1-4烷基；Y为-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)-或-NHSO2-；B为任选取代的单环或二环环烷基、杂芳基或杂环、被至少1个R11和0-2个R12取代的芳基，或者当Y为-C(＝O)NH-时，B也可选自-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R4为氢、C2-6烷基、任选被1-3个R17取代的C1-4烷基、任选被1-3个R16取代的芳基或杂芳基、或者任选被酮基(＝O)和/或1-3个R16取代的环烷基或杂环；R6a和R6b独立选自氢、C1-6烷基、取代的C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR27、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR27R28、-SR27、-NO2、-CN、-CO2R27、-CONH2、-SO3H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-芳基-R27、-SO2NHR27、-CONHR27和-NHC(＝O)NHR27；R11为任选被1-2个R16取代的环烷基、杂环基或杂芳基；R13和R13a为氢、烷基或取代的烷基；R12和R16独立选自C1-4烷基、R17以及被酮基和/或1-2个R17取代的C1-4烷基；R17选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C3-7环烷基以及5元或6元杂芳基或杂环；R27和R28选自氢、C1-4烷基、苯基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基。
更优选这样的上述式(Ia)化合物，其中R3为甲基、-CF3或-OCF3；X为-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)N(C1-4烷基)-；Y为-C(＝O)NH-；B为任选被1-2个R7取代的C3-7环烷基、任选被1-2个R7取代的五元杂芳基、任选被1-2个R7取代的五元或六元杂环基、被至少1个R11取代并且任选被0-2个R12取代的芳基，或者当Y为-C(＝O)NH-时，B也可选自-C(＝O)(烷基)、-CO2(烷基)和-C(＝O)NH(烷基)；R4为氢、C2-6烷基、任选被1-3个R17取代的C1-4烷基、任选被1-3个R16取代的芳基或杂芳基、或者任选被酮基(＝O)和/或1-3个R16取代的环烷基或杂环；R6a和R6b独立选自氢、C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、氰基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2；R7选自C1-6烷基、取代的C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、-SR20、-OR20、-NR20R21、-NR20SO2R21、-SO2R19、-SO2NR20R21、-CO2R20、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR20R21、-NR20C(＝O)R21、-NR20CO2R21、苯基、苄基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基；
R11为任选被1-2个R16取代的环烷基、杂环基或杂芳基；R13和R13a为氢、烷基或取代的烷基；R12和R16独立选自C1-4烷基、R17以及被酮基和/或1-2个R17取代的C1-4烷基；R17选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、环戊基、环己基或者5元或6元杂芳基或杂环；R19为C1-4烷基、苯基、C3-7环烷基或者5-6元杂环基或杂芳基；R20和R21选自氢、C1-4烷基、苯基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基；R27和R28选自氢、C1-4烷基、苯基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基。
在式(I)化合物中，R3优选甲基、-CF3或-OCF3，更优选甲基；X优选-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；Y优选-C(＝O)NH-。当X为-C(＝O)NH-时，R4优选C2-6烷基或取代的C1-4烷基，更优选C1-4烷基或任选取代的苄基。当X为-C(＝O)-时，R4优选任选取代的芳基或杂芳基。
当R4为杂环基时，它优选自二吖庚因基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基，所述杂环任选被1-2个以下基团取代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、苯基和/或苄基。
当X为-C(＝O)-时，R4为芳基或杂芳基，R4优选苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，任选被以下基团取代C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、环戊基、环己基或者5元或6元杂芳基或杂环。
在式(I)化合物中，苯环A优选为未取代的或者含一个取代基。所述任选取代基R6a或R6b优选自C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、硝基和氰基，更优选所述取代基为R6a，并且为甲基或乙基。
在式(I)化合物中，优选B环选自以下的环烷基、杂芳基或杂环基 和 其中E、G、J和K选自O、S、NH和CH2，前提条件是当q为0时，则J和K不同时选自O和S；M为N或CH；其中E、G、J、K和M的各个氢原子可任选被R7置换；R7选自C1-6烷基、取代的C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、苄基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基；n为0、1或2；p和q选自0、1、2、3或4，前提条件是p和q加在一起不超过4。
在式(I)化合物中，也优选化合物中B环为环丙基、噁唑基或异噁唑基，B环为未取代的或者含一个取代基R7。所述取代基R7优选自C1-6烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、苯基、苄基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基，或者被羟基、氨基、烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代的C1-4烷基。更优选R7不存在或者为-C1-4烷氧基。
还优选下式(2a)和(2b)的化合物及其药学上可接受的的盐、前体药物和溶剂合物
其中R3为甲基或CF3；B为含至少1个R11取代基和0-2个R12取代基的苯基，或者B可以选自 和 其中E、G、J和K选自O、S、NH和CH2，前提条件是当q为0时，则J和K不同时选自O和S；M为N或CH；其中E、G、J、K和M的各个氢原子可任选被R7置换；R4a为任选被最多2个R16取代的苯基或者5元或6元杂芳基；R4b为直链或支链C2-6烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的环烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的杂环；或被最多三个以下基团取代的C1-4烷基卤素、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中所述苯基又任选被1-2个R26取代；R6a为低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或氰基；R7为C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基；R11为任选被1-2个R16取代的环烷基、杂环基或杂芳基；
各个存在的R12和R16独立选自氢、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R26选自C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；n为0、1或2；p和q为0、1、2、3或4，前提条件是p和q加在一起不超过4。
最优选上述式(2a)或(2b)化合物及其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂合物，其中R3为甲基；B选自a)任选被1-2个R7取代的环丙基或环丁基；b)被5元或6元杂环基和0-2个R12取代的苯基；或c)B选自以下基团之一 和 R4a为任选被最多2个以上定义的R16取代的苯基或吡啶基；R4b为直链或支链C2-6烷基或任选取代的苄基；R6a为甲基、乙基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基或氰基；
R7、R12和R16选自C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；n为0或1。
发明用途本发明化合物为p38激酶(特别是同工型p38α和p38β)活性的选择性抑制剂。因此，式(I)化合物具有治疗p38激酶活性相关性疾病的效能。这样的疾病包括经由p38的细胞内信号传导导致的细胞因子水平调节的疾病，特别是与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α过度产生相关的疾病。本文使用的术语“治疗”包括应答性和/或预防性方法，例如用于抑制或延迟疾病或病症的发作、实现完全或部分减轻症状或疾病状态、和/或缓和、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状的方法。当本文提及抑制“p-38α/β激酶”时，是指p38α和/或p38β激酶被抑制。由此，提到抑制p-38α/β激酶的IC50值时，是指该化合物可有效抑制p38α和/或p38β激酶。
鉴于它们作为p-38α/β激酶抑制剂的活性，所以式(I)化合物可用于治疗p-38相关性疾病，包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、增生性疾病、血管生成性疾病、传染性疾病、神经变性疾病和病毒性疾病。
更详细地讲，本发明化合物可以治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变应性、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、Grave氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症、血小板减少症、变应性湿疹、慢性活性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结膜炎、克罗恩氏病、牛皮癣、移植物抗宿主疾病、内毒素诱发的炎性反应、顿挫性结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞病；特征在于大量嗜中性白细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎以及其它关节炎病、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺类肉瘤病、骨再吸收病、同种移植排斥反应、感染性发热和肌痛、感染继发性恶病质、骨髓(meloid)形成、疤痕组织形成、溃疡性结膜炎、pyresis、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关性骨病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波济氏肉瘤、多发性骨髓瘤、脓毒症、脓毒性休克和志贺氏菌病；阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、外伤性脑局部缺血或神经变性病；血管生成性疾病，包括实体瘤、眼部新血管形成和婴幼儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎和C型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤以及疱疹；中风、心肌局部缺血、心脏病发作性局部缺血(ischemia in stroke heart attacks)、器官缺氧(organ hyposia)、血管增生、心脏和肾的再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶性血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、以及前列腺素内过氧化物合酶-2相关性疾病。
此外，本发明p38抑制剂抑制诱导性前炎性蛋白(例如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称为环氧合酶-2(COX-2))的表达。因此，另外的p38相关性疾病包括水肿、痛觉缺失、发热和痛苦(例如神经肌肉痛、头痛、癌痛、牙痛和关节炎性疼痛)。本发明化合物还可用于治疗兽医病毒性感染，例如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或反转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛的免疫缺陷病毒以及犬的免疫缺陷病毒。
本文使用的术语“p38相关性疾病”或“p38相关性疾病或病症”包括包括上述所有疾病以及受p38激酶活性影响的任何其它疾病。
由此，本发明提供治疗这样疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。治疗p38激酶相关性疾病的方法可以包括单独给予式(I)化合物或者联合给予一种或多种用于治疗这样疾病的治疗药物。示例性的其它治疗药物包括皮质类固醇、咯利普兰、calphostin、CSAID、美国专利4,200,750公开的4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮以及其它免疫抑制剂；核易位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾族抗炎药物(NSAID)，例如布洛芬、塞来考昔和罗非考昔；类固醇，例如泼尼松或地塞米松；抗病毒药，例如阿巴卡韦；抗增殖药，例如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，Prograf)；细胞毒素药物，例如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普、抗-TNF抗体或溶解性TNF受体以及雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)或其衍生物。
当以上其它治疗药物与本发明化合物联合应用时，可以按照例如Physicians′Desk Reference(PDR)指出的剂量或本领域普通技术人员确定的其它剂量使用。在本发明方法中，这样的其它治疗药物可以在给予本发明化合物之前、同时或之后给予。
本发明还提供能够治疗p38-激酶相关性疾病(包括上述TNF-α、IL-1和/或IL-8介导性疾病)的药用组合物。本发明组合物可以包含上述其它治疗药物，并且可以根据例如药物配制领域众所周知的技术配制，例如使用常规固体或液体溶媒或稀释剂以及适合所需给药类型的药用添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)。
式(I)化合物通过适合所治疗疾病的任何方式给药，给药方式取决于所需的位置特异性治疗或给药量。尽管也可使用其它给药方式，但是通常局部给药优选用于皮肤相关性疾病，系统性治疗优选用于癌症或癌症前期病症。例如，本发明化合物可以口服给药，例如为片剂、胶囊剂、粒剂、散剂或液体制剂(包括糖浆剂)形式；局部给药，例如为溶液剂、混悬剂、凝胶或软膏；舌下给药；口腔给药；胃肠外给药，例如皮下、静脉、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如无菌注射水溶液或者非水性溶液或悬浮液)；鼻内给药，例如吸入喷雾；局部给药，例如为乳膏或软膏形式；直肠给药，例如为栓剂形式；或脂质体给药。可以给予包含无毒性、药学上可接受的溶媒或稀释剂的剂量单位制剂。本发明化合物可以适合直接释放或延期释放的形式给药。直接释放或延期释放可以用合适的药用组合物实现，或者特别在延期释放时，使用例如皮下植入物或渗透泵。
局部给药的示例性组合物包括局部载体例如PLASTIBASE(用聚乙烯凝胶化的矿物油)。
口服给药的示例性组合物包括混悬剂，它可包含例如赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘性增强剂的甲基纤维素、以及诸如本领域已知的甜味剂或调味剂；直接释放片剂，它可包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或诸如本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物还可以通过舌下和/或口腔口服给药，例如服用模塑、压缩或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可以包含速溶性稀释剂，例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。在这样的制剂中还可包含高分子量赋形剂，例如纤维素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘连的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧基甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如GANTREZ)；以及控制释放的制剂，例如丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL 934)。为了方便制造和使用，还可加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。
鼻内气溶胶或吸入给药的示例性组合物包括溶液剂，它可以包含例如苄基醇或其它合适的防腐剂、增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂、和/或诸如本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
胃肠外给药的示例性组合物包括注射用溶液剂或混悬剂，它们可以包含例如合适的胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、Ringer氏溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或二酯以及脂肪酸(包括油酸)。
直肠给药的示例性组合物包括栓剂，它可以包含例如合适的无刺激赋形剂，例如椰子油、合成的甘油酯或聚乙二醇，它在常温是固体，但在直肠腔液化和/或溶解，以释放药物。
本领域普通技术人员可以确定本发明化合物的有效量，有效量包括用于哺乳动物的示例性剂量，每天约0.05-100mg活性化合物/kg体重，可以单一剂量或独立的分剂量形式给药，例如每天1-4次。应当理解的是针对任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可能是不同的，这取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、患者的种类、年龄、体重、一般健康状况、性别和日常饮食、给药模式和给药时间、排泄速率、药物组合以及具体疾病的严重程度。优选治疗的患者包括动物、最优选哺乳动物类(例如人)以及驯养动物(例如狗、猫、马等)。由此，本文使用术语“患者”时，包括所有的受p38酶水平介导影响的患者，最优选哺乳动物类。
对式(I)化合物(包括有关实施例介绍的化合物)作了一种或多种以下的分析，证实其具有作为p38α/β酶和TNF-α抑制剂的活性。
生物学分析产生p38激酶通过PCR克隆人p38α、β和γ同工酶的cDNA。这些cDNA在pGEX表达载体(Pharmacia)亚克隆。GST-p38融合蛋白在大肠杆菌(E.Coli)中表达，用谷胱甘肽琼脂糖通过亲和色谱法从细菌沉淀中提纯。用组成型活性MKK6温育而激活p38融合蛋白。通过亲和色谱法从MKK6分离出活性p38。按照Raingeaud等的方法产生组成型活性MKK6[Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996)]。
通过LPS-刺激性PBMC产生TNF-α从健康志愿者获得肝素化人全血。外周血单核细胞(PBMC)用人全血如下提纯Ficoll-Hypaque密度梯度离心，在分析培养基(含10％胎牛血清的RPMI培养基)中以5×106/ml的浓度重新悬浮。在室温，将50ul细胞悬浮液用50ul受试化合物(在含0.2％DMSO的分析培养基中为4X浓度)在96-孔组织培养板中温育5min。然后将100ul LPS(200ng/ml母液)加入细胞悬浮液，将板在37℃温育6h。温育后，收集培养基，在-20℃贮存。培养基中TNF-α浓度用标准ELISA试剂盒(Pharmingen-San Diego，CA)定量。通过线性回归分析计算TNF-α浓度和受试化合物的IC50值(抑制50％的LPS-刺激性TNF-α产生的化合物浓度)。
p38分析此分析在V型底的96-孔板中进行。最终的分析体积为60μl，三次加入20μ含酶、底物(MBP和ATP)以及受试化合物的分析缓冲液(50mM Tris pH7.5，10mM MgCl2，50mM NaCl和1mM DTT)。细菌表达的激活的p38用受试化合物预温育10min，然后用底物引发反应。将反应物在25℃温育45min，在各个样品中加入5μl 0.5MEDTA终止反应。用Skatron Micro96 Cell Harvester(Skatron，Inc.)将反应混合物抽吸到预先润湿的filtermat，然后用PBS洗涤。将filtermat在微波炉中干燥1min，用MeltilLex A闪烁蜡(Wallac)处理，然后用1450型Microbeta闪烁计数器(Wallac)计数。抑制作用数据用Prizm(GraphPadSoftware)通过非线性最小平方回归分析。分析中试剂的最终浓度为ATP，1μM；[γ-33P]ATP，3nM；MBP(Sigma，#M1891)，2μg/孔；p38，10nM；DMSO，0.3％。
LPS-刺激性小鼠产生TNF-α在小鼠(Balb/c雌性，6-8周龄，Harlan Labs；n＝8/处理组)腹膜内注射悬浮于无菌盐水的50ug/kg脂多糖(LPS；大肠杆菌菌株0111B4，Sigma)。90分钟后，使小鼠吸入CO2:O2镇静，收集血液样品。分离出血清，按照制造商的说明(R & D Systems，Minneapolis，MN)用商业ELISA检测法分析TNF-α浓度。
在不同的时间口服给予受试化合物，然后LPS注射。化合物以在不同溶媒或增溶剂中的悬浮液或者溶液形式给予。
缩写词为了便于使用，在本文(包括制备方法以及随后的实施例)中使用以下缩写词Ph＝苯基Bz＝苄基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基Pr＝丙基Iso-P＝异丙基MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯Boc＝叔丁氧基羰基DCM＝二氯甲烷DCE＝1，2-二氯乙烷DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐KOH＝氢氧化钾K2CO3＝碳酸钾POCl3＝三氯氧化磷EDC或EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐DIPEA＝二异丙基乙胺HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物m-CPBA＝间氯过苯甲酸NaH＝氢化钠NaOH＝氢氧化钠Pd＝钯Pd/C＝碳载钯min＝分钟L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩尔mmol＝毫摩尔meq＝毫当量RT或rt＝室温ret.t.＝HPLC保留时间(分钟)sat或sat′d＝饱和的aq.＝水溶液TLC＝薄层色谱法HPLC＝高效液相色谱法RP HPLC＝反相HPLCLC/MS＝高效液相色谱法/质谱法
MS＝质谱法NMR＝核磁共振mp＝熔点在实施例中，与HPLC数据相关的指定反映以下条件a.色谱柱YMC ODSA S-5 5u C18 4.6×50mm；溶剂溶剂A＝10％MeOH/90％水/0.1％THF，溶剂B＝90％MeOH/10％水/0.1％THF；方法4min梯度；b.色谱柱YMC s5 ODS 4.6×50mm；溶剂溶剂A＝10％MeOH/90％水/0.2％H3PO4，溶剂B＝90％MeOH/10％水/0.2％H3PO4；方法4min梯度。
制备方法式I化合物通常可以根据以下流程和本领域熟练技术人员的知识制备，和/或根据US专利申请10/036,293和/或09/573,829介绍的方法制备，以上专利申请通过引用结合到本文。在各流程中，基团R1-R7、X、Y、m、n和p为本文中式(I)化合物的定义。提到的“B”包括式(I)中任选取代的环烷基、杂环基或杂芳基环，包括但不限于以下的环 和 流程1 市售化合物(1)可以与乙二酰氯在加热下反应，然后真空浓缩，在碱(例如二异丙胺)存在下，在有机溶剂(例如DCM)中与胺B-NH2反应获得化合物(2)。在催化剂(例如Pd)存在下，在醇溶剂(例如EtOH)中，化合物(2)可以与氢在室温反应获得化合物(3)。化合物(3)可以用于流程2制备流程2的化合物(8)。
流程2 3-甲基-1-吡咯-2，4-二乙酯可以与氯胺在乙醚中反应制备化合物(4)。使化合物(4)的甲酰胺溶液与乙酸反应产生化合物(5)。化合物(5)可以与DIPEA和POCl3在甲苯中反应得到化合物(6)。化合物(6)可以与DIPEA和化合物(3)在DMF中反应制备化合物(7)。化合物(7)可以与NaOH在THF中反应产生酸中间体，将其用HOBt、EDCI和适当胺(NR2R10)在DMF中处理后得到化合物(8)。
化合物(3)可以如下制备1)市售的4-氨基-3-甲基苯甲酸和N-(叔丁氧基羰基)酸酐在THF中反应得到Boc-保护的苯胺中间体；2)使苯胺中间体与-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBt和DMF反应，接着加入甲氧基胺盐酸盐和DIPEA得到BOC-保护的N-甲氧基酰胺中间体；3)使该甲氧基酰胺中间体在HCl的二噁烷溶液中反应得到化合物(3)的盐酸盐。或者，化合物(3)可以按照流程1制备。
流程3 取代的异羟肟酸酯(9)可以与酸(例如HCl)在无水MeOH中反应获得化合物(10)。化合物(10)可以与碱的水溶液(例如KOH)在加热下反应形成化合物(11)。在偶合剂(例如HATU)和碱(例如二异丙胺)存在下，化合物(11)与胺B-NH2在有机溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)中反应获得化合物(12)。异羟肟酸酯(9)可以按照流程1和2和/或美国专利申请10/036,293介绍的方法制备。
流程4 在碱(例如TEA)存在下，市售化合物(13)可以与磺酰氯在有机溶剂(例如DCM)中反应获得化合物(14)。在催化剂(例如Pd)存在下，化合物(14)与氢在溶剂(例如MeOH)中反应获得化合物(15)。化合物(15)与氯化物(6)(参见流程2)在有机溶剂(例如DMF)中于室温反应获得化合物(16)。
化合物(16)与KOH水溶液在加热下反应获得化合物(17)。在偶合剂(例如EDCI)和碱(例如二异丙胺)存在下，化合物(17)可以与胺R2NH2在有机溶剂(例如DMF)中反应获得化合物(18)。
流程5 氯吡咯并三嗪(6)(参见流程2)可以与苯胺(13)(例如参见流程4)在无水DMF中于室温下反应获得化合物(19)。化合物(19)与碱水溶液(例如NaOH)在加热下反应获得化合物(20)。在偶合剂(例如HOBt)存在下，有或没有碱(例如二异丙胺)存在下，化合物(20)可以与胺R4NH2在有机溶剂(例如DMF)中反应获得化合物(21)。在催化剂(例如Pd/C)存在下，化合物(21)可以与氢在有机溶剂(例如MeOH)中反应获得化合物(22)。化合物(22)与异氰酸酯在有机溶剂(例如DCE)中反应得到化合物(23)。
流程6 市售化合物(13)可以与羰基二咪唑和胺B-NH2在有机溶剂(例如DCE)中反应获得化合物(24)。化合物(24)与氢在催化剂(例如Pd)存在下在醇溶剂(例如EtOH)中反应得到化合物(25)。(25)与氯化物(6)在有机溶剂(例如DMF)中反应得到化合物(26)。(26)与aq.NaOH在加热下反应得到产物(27)。在偶合剂(例如EDCI)和碱(例如二异丙胺)存在下，产物(27)可以与胺R4NH2在有机溶剂(例如DMF)中反应获得化合物(28)。
流程7 X1为卤素流程7指出了制备化合物(4a)(参见流程2)的方法，其中R3为氨基(4b)、卤素(4c)或氰基(4d)。在室温至80℃，可将甘氨酸乙酯(29)加入烷氧基亚甲基氰基乙酸烷基酯得到化合物(30)。在-78℃至室温，在有机溶剂(例如THF)中，将化合物(30)用强碱(例如六甲基二硅氮烷基锂)处理后环化形成吡咯(4b)。在有机溶剂(例如DMF)和卤化物源(例如CuBr)中，用亚硝酸钠可将吡咯(4b)转化为卤化物获得化合物(4c)。在有机溶剂(例如NMP)中，用CuCN可将化合物(4c)在高温转化为化合物(4d)。或者，在有机溶剂(例如DMF)和氰化物源(例如CuCN)中，用亚硝酸钠可将化合物(4b)直接转化为化合物(4d)。可以按照前面流程(例如流程2)介绍的方法，用化合物(4a)-(4d)生成本发明式(I)化合物。
流程8 在质子惰性有机溶剂(例如THF)中，将吡咯并三嗪5的酯基团(参见流程2)用合适的还原剂(例如LAH)还原得到醇(31)。用合适的氧化剂(例如Jones Reagent)将醇(31)氧化为醛(32)。醛(32)与合适的有机金属试剂(例如苯基溴化镁)反应获得中间体仲醇产物，随后用合适的氧化剂(例如Jones Reagent)将其氧化为酮(33)。用氯化剂(例如POCl3)将(33)转化为氯化物(34)。在合适的溶剂(例如DMF)中，在室温或高温下，氯化物(34)与苯胺反应得到一种式(I)化合物产物(35)。
流程9 化合物(6)(参见流程2)与适当的氨基苯甲酸在DMF中偶合得到化合物(36)。在质子惰性有机溶剂(例如THF)中，化合物(36)的酯基团用合适的还原剂(例如DIBAL-H)还原得到醇(37)。在偶合剂(例如BOP)存在下，醇(37)可以与胺RNH2在有机溶剂(例如DMF)中反应获得产物(38)。用适当的氧化剂(例如MnO2)将产物(38)在有机溶剂(例如THF)中氧化为醛(39)。醛(39)与合适的有机金属试剂(例如苯基溴化镁)反应获得中间体仲醇产物，随后用合适的氧化剂(例如PCC)将其氧化为酮(40)。
另外，其它式I化合物可以按照通常本领域熟练技术人员已知的方法制备。特别地，以下实施例提供了制备本发明化合物的其它方法。
通过以下操作实施例(它们为本发明的优选实施方案)，进一步介绍本发明。HPLC提纯使用C 18反相(RP)柱，用水/MeOH混合物以及TFA作为缓冲溶液。这些实施例是示例性，而非限制性的。可能有其它实施方案落入所附权利要求限定的本发明精神和范畴内。
实施例1 步骤A 在0℃，3-氨基-4-甲基苯甲酸(5.12g，33.9mmol，1.0eq.)、EDC(9.97g，52.0mol，1.5eq.)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.89g，7.3mol，0.2eq.)的DMF(100mL)溶液中滴加环丙胺(4.0mL，57.7mol，1.7eq.)。在搅拌15min后，撤去冷却浴，在室温搅拌反应混合物过夜。在50℃减压除去挥发分。残余物用水稀释，用DCM(3x)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩获得油状物。硅胶色谱法(DCM∶MeOH 20∶1)得到黄色油状化合物1A(6.98g，108％收率)。HPLCRet.t.＝0.637min；LC/MS(M+H)+＝191.09+。
步骤B 在室温，向初始氧代吡咯并三嗪(3.00g，13.6mmol)的甲苯(45mL)悬浮液中依次滴加三氯氧化磷(1.90mL，20.4mmol)和N，N-DIPEA(2.37mL，13.6mmol)。回流加热所得混合物36h，让其冷却至室温，然后倾入饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和甲苯(60mL)的冰冷混合物中。分离出有机层，水层用甲苯(3×50mL)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到黄色固体化合物1B(3.26g，100％收率)。
步骤C实施例1将产物1A(1.60g，8.40mmol，1.6eq.)和1B(1.30g，5.40mmol，1.0eq.)的DMF(13mL)溶液在室温搅拌过夜。加入水，过滤收集沉淀，用水洗涤，然后干燥。用乙醚研磨得到乳白色固体实施例1(1.70g，80％收率)。HPLC Ret.t.＝3.190min；LC/MS (M+H)+＝394.31+。
实施例2 将实施例1(0.86g，2.20mmol，1.0eq.)在THF(4.0mL)和1NNaOH水溶液(9.0mL，4.1eq.)中的溶液在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物真空蒸发，但不蒸发至干。在0℃向溶液中加入1N盐酸水溶液直到变为酸性，收集沉淀，干燥获得粗制的实施例2(0.51g，64.0％收率)。HPLC Ret.t.＝2.400min；LC/MS(M+H)+＝366.06+。然后将滤液用EtOAc(3x)萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩获得实施例2(0.035g，4.4％收率)。
实施例3 将实施例2(0.026g，0.071mmol，1.0eq.)、EDC(0.021g，0.11mmol，1.5eq.)、HOBt(0.015g，0.11mmol，1.5eq)、正丁胺(0.015mL，0.15mmol，2.1eq.)和DIPEA(0.040mL，0.23mmol，3.2 q.)的DMF(0.20mL)溶液在室温振荡过夜。加入水(1mL)，过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥获得实施例3(0.021g，70％收率)；HPLC Ret.t.＝2.883min；LC/MS(M+H)+＝421.18+。
实施例4-22 用适当的胺代替正丁胺，按照实施例3的相同方法制备R4具有下表所列值的式(Id)化合物。


实施例23-24 用哌嗪基胺和吗啉基胺代替正丁胺，按照实施例3的相同方法制备R4具有下表所列值的式(Ie)化合物。
实施例25-27 R4具有下表所列值的式(If)化合物按照实施例1至3的相同方法制备，用适当的胺替代正丁胺，并将步骤1A中的环丙胺替换为(±)-反式-乙氧基环丙胺，它按照以下步骤A-D制备。
步骤A 在室温下、8小时内，通过注射泵在充分搅拌的乙基乙烯基醚(47.9mL，0.500moL)和乙酸铑(II)二聚物(0.221g，0.500mmol)的乙醚(10mL)混合物中缓慢加入重氮乙酸乙酯(10.5mL，0.100mol)的乙醚(30mL)溶液。通过Celite过滤除去不溶物，真空蒸发过量的乙基乙烯基醚以及溶剂。将残余物真空蒸馏获得无色油状产物25A(10.3g，65％收率)，它为顺式和反式异构体的混合物，比例为约1∶1。
步骤B 产物25A(10.3g，65.4mmol)的MeOH(200mL)溶液中一次性加入NaOH溶液(7.85g，196.2mmol)，将所得溶液回流加热5h。真空浓缩混合物。残余物用6N HCl酸化至pH＝2，用EtOAc(5x)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到无色油状产物25B(8.46g，99％收率)，它为顺式和反式异构体的混合物，比例为约1∶1。
将产物25B(1.00g，7.68mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.82mL，8.44mmol)和TEA(1.18mL，8.47mmol)的无水t-BuOH(30mL)混合物在90℃加热27h。真空蒸发挥发分。残余物用10％Na2CO3溶液(30mL)稀释，用乙醚(4×30mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶液。硅胶色谱法(40％Et2O/己烷)处理残余物得到无色油状产物25C(0.901g，58％收率)，它为顺式和反式异构体的混合物，比例为约15∶85，反式异构体占多数。
步骤D将产物25C(0.881g，4.38mmol)和1N HCl(20mL)的混合物回流加热5h。在冷却至室温后，混合物用乙醚萃取。水层用1N NaOH溶液调节至pH＝11，然后用乙醚(4x)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发溶剂获得微黄色油状(±)-反式-乙氧基环丙胺(0.224g，50％收率)。
实施例28 在0℃，向实施例27(30.0mg，0.0585mmol)的DCE(6mL)溶液中加入BBr3。在室温搅拌所得混合物20min，然后用水猝灭。混合物用饱和Na2CO3溶液调节至pH＝9，用EtOAc(3x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩溶液，硅胶色谱法(6％MeOH/CHCl3)处理残余物得到白色固体实施例28(3.2mg)。HPLCRet.t.＝3.09min。(b)；LC/MS(M+H)+＝485.38+。
实施例29-30 在步骤1A中使用适当的取代环丙胺，并且用乙胺替代正丁胺，按照实施例1和3的相同方法制备B具有下表所列值的式(Ig)化合物。
实施例31 步骤A 化合物31A按照转让给本受让人的美国专利申请10/036,293的方法制备，将该申请通过引用结合到本文。
步骤B将化合物31A 3-氨基异噁唑(0.30mL，4.06mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.720g，1.63mmol)和N-甲基吗啉(0.54mL，4.91mmol)的DMF(4mL)混合物在65℃加热2天。混合物用EtOAc稀释，用水(2x)、10％Na2CO3溶液和盐水洗涤。真空蒸发溶液，通过制备型HPLC分离产物。HPLC Ret.t.＝2.48min.(a)；LC/MS(M+H)+＝434.11+。
实施例32-38用乙胺替代丙胺制备初始化合物并且在步骤B中用适当的氨基杂芳基替代氨基异噁唑，按照实施例31的相同方法制备B具有下表所列值的以上式(Ig)化合物。
实施例39
步骤A 在室温，向LAH(13.7g，362mmol)的THF(800mL)溶液分几次加入具有下式结构的酯(8g，36.2mmol) 将反应混合物加热至回流30min，然后冷却至室温，将其倾入冰水(1L)中小心猝灭，然后快速搅拌1h。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得化合物39A(5.60g，86％)。
步骤B 在0℃，向化合物39A(1.0g，5.58mmol)的丙酮(80mL)悬浮液中滴加Jones Reagent(1.9mL)。在0℃搅拌反应物1h，然后用2-丙醇小心猝灭。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，混合物用EtOAc(5×100mL)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)、水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得化合物39B(647mg，65％)。HPLC Ret.t.(min)1.50，MW177.16，LCMS[M+H]+＝178。
步骤C 在0℃于5min内，向化合物39B(600mg，3.39mmol)的THF(80mL)溶液滴加苯基溴化镁(3M，2.94mL，8.8mL)。在0℃搅拌30min后，在1h内将反应物升至室温，用饱和氯化铵水溶液猝灭。混合物用EtOAc萃取，干燥萃取液，过滤，然后浓缩获得苄基醇中间体。将粗制苄基醇溶于丙酮(50mL)，冷却至0℃。滴加Jones Reagent(1mL)，在0℃搅拌反应物1h，然后用2-丙醇小心猝灭。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，混合物用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得化合物39C(563mg，2个步骤66％)。HPLC Ret.t.(min)2.82，MW253.26，LCMS[M+H]+＝254。
步骤D 将酮39C(152mg，0.6mmol)加入POCl3(5mL)，加热至100℃1.75h。将反应物冷却至室温，真空蒸发过量POCl3。将残余物溶于无水DCM(10mL)，在0℃滴加到快速搅拌的sat’d aq.碳酸氢钠(50ml)和DCM(50mL)溶液。搅拌混合物1h，然后将水相用DCM(3×50mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得氯化物39D(163mg，100％)。
步骤E氯化物39D(31.5mg，0.116mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基-苯甲酰胺(化合物1A)(44mg，0.23mmol)，将溶液加热至60℃3h。将水(5mL)加入析出的产物，过滤收集产物，用水洗涤，风干获得实施例39。HPLC Ret.t.(min)3.34，MW425.49，LCMS[M+H]+＝426。
实施例40-42 在步骤E中使用适当的胺，按照以上实施例39的相同或类似方法制备Y和B具有下表所列值的式(Ih)化合物。

实施例43 步骤A 化合物39D(60mg，0.221mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸(66.8mg，0.442mmol)，将溶液加热至60℃3h。加入水(5mL)以沉淀出产物，过滤收集产物，用水洗涤，让其风干获得化合物43A(75mg，88％)。HPLC Ret.t.(min)3.38，MW386.41，LCMS[M+H]+＝387。
步骤B在室温下，向酸43A(30mg，0.078mmol)、HATU(44mg，0.117mmol)和DIPEA(L 7pL，0.1mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入3-氨基-异噁唑。在室温搅拌反应物1h，加入水(5mL)以沉淀出产物，过滤收集产物，通过制备型HPLC提纯获得实施例43。HPLC Ret.t.(min)3.39，MW452.48，LCMS[M+H]+＝453。
实施例44 步骤A 在0℃，于5min内向化合物39B(160mg，0.90mmol)的THF(10mL)溶液中滴加6-甲基-2-吡啶基溴化镁(0.25M，14.4mL，3.6mM)。在0℃搅拌30min后，将反应物升至室温，搅拌16h。加入另外的6-甲基-2-吡啶基溴化镁等分试样以完成初始原料的转化，反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭。混合物用EtOAc萃取，干燥萃取液，过滤，然后浓缩获得红棕色半固体产物。将此产物溶于丙酮(10mL)，冷却至0℃。滴加Jones Reagent(0.4mL)，在0℃搅拌反应物1h，然后然后用2-丙醇小心猝灭。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，混合物用EtOAc(4×20mL)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(1×20mL)、水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得化合物44A(145mg，2个步骤60％)。
步骤B 将酮44A(75mg，0.28mmol)加入POCl3(4mL)，加热至100℃过夜。将反应物冷却至室温，真空蒸发过量POCl3。将残余物溶于无水DCM(10mL)，在0℃滴加到快速搅拌下的饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和DCM(50mL)的溶液。搅拌混合物1h，然后将水相用DCM(3×50mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得氯化物44B(64mg，79％)。
步骤C实施例44化合物44B(53mg，0.18mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入化合物1A(84mg，0.44mmol)，将溶液加热至60℃2h。加入水(5mL)析出产物，过滤收集产物，用水洗涤，让其风干获得实施例44(34.2mg，41％)。HPLC Ret.t.(min)3.39，MW452.48，LCMS[M+H]+＝453。
实施例45 在步骤C中使用不同的苯甲酰胺，按照实施例44的相同方法制备实施例45。HPLC Ret.t.(min)3.22，MW467.49，LCMS[M+H]+＝468。
实施例46 步骤A 在室温下，向具有下式结构的氯化物(10g，41.8mmol)的DMF(60mL)溶液中加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸(6.3g，41.8mmol) 搅拌反应混合物16h，倾入水(500mL)中，快速搅拌1h。过滤固体，用水(500mL)洗涤，然后风干获得浅粉红色固体化合物46A(13.6g，92％)。MS[M+H]+＝355。
步骤B 在-78℃，向化合物46A(1g，2.8mmol)的DCM(6mL)溶液中滴加DIBAL-H(1M，8.5mL，8.5mmol)。在-78℃将反应物搅拌2h，在1.5h内升至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，然后加入HCl(1N)调节pH到4，将溶液用EtOAc萃取。在干燥有机相并浓缩后，获得粉红色固体化合物46B(874mg，100％)。HPLC Ret.t.(min)1.74，MW312.33，LCMS[M+H]+＝313。
步骤C实施例46化合物46B(1.8g，5.9mmol)的DMF(10mL)溶液中加入BOP(2.9g，615mmol)、环丙胺(2mL，29.8mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后倾入水(60mL)中析出产物。过滤收集固体，用制备型HPLC提纯获得实施例46(1.5g，74％)。HPLC Ret.t.(min)1.64，MW351.41，LCMS[M+H]+＝352。
实施例47 在室温下，实施例46(1.5g，4.3mmol)的THF(30mL)溶液中加入MnO2(5.4g，64mmol)。在搅拌40min后，完全反应。过滤收集产物，用乙腈洗涤沉淀。在干燥滤液并浓缩后，获得黄色油状实施例47(1.5g，定量)。HPLC Ret.t.(min)2.52，MW349.40，LCMS[M+H]+＝350。
实施例48 在-78℃，2-溴吡啶(54μl，0.57mmol)和TMEDA(85μl，0.57mmol)的THF(10mL)溶液中滴加nBuLi(1.6M，356μl，0.57mmol)。此溶液中加入实施例47(50mg，0.14mmol)。将反应物在-78℃搅拌0.5h，然后升至室温，用水猝灭。混合物用EtOAc萃取，干燥萃取液，过滤，然后浓缩获得粗制中间体醇。在室温下，粗制醇的DCM(5mL)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(24.1mg，0.11mmol)。在搅拌1h后，反应物用水(2mL)猝灭。所需产物用EtOAc萃取，干燥。在用制备型HPLC提纯后，获得黄色固体实施例48(24.6mg，40％)。HPLC Ret.t.(min)2.95，MW426.48，LCMS[M+H]+＝427。
实施例49-68用适当的胺替代正丁胺，按照实施例3的方法制备具有以下结构的化合物


实施例69 步骤1，中间体A 在室温下，向3-氟吡啶(5.0g)在二氯甲烷(25mL)和30％过氧化氢水溶液(10mL)中的溶液加入甲基三氧代铼(25mg)，将所得混合物搅拌过夜。加入氧化锰(25mg)，将溶液在室温再搅拌1h。加入氯化钠至水层饱和，分离各层。水溶液部分再用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩得到浅黄色油状物，静置固化得到浅黄色固体产物A(4.92g，84％)。HPLC Ret.t.0.30min。
步骤2，中间体B 在室温下，中间体A(2.85g，25.2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰(10.0mL，75.6mmol)，将混合物回流10h。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，所得混合物用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩得到浅褐色油状粗制产物(4.60g)。此产物用硅胶快速柱色谱法提纯(用30％乙酸乙酯的己烷洗脱)得到浅黄褐色油状物，静置固化获得浅黄褐色固体产物B(2.48g，84)。HPLC Ret.t.1.03min。
步骤3，中间体C 中间体B(1.40g)的乙醇(50ml)溶液中依次加入10％碳载钯(500mg)，浓缩氯化氢(2.9ml)，将所得混合物在氢气氛下(40psi)振荡20h。通过硅藻土垫过滤溶液，真空浓缩滤液获得1.80g白色固体产物C。HPLC Ret.t.0.19min。
步骤4，标题化合物将中间体D(40mg，0.11mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)和HOBt(16mg，0.12mmol)的0.3mL无水DMF混合物在室温搅拌2h，然后依次加入胺盐酸盐C(0.13mmol)和Hunig氏碱(38μL，0.22mmol)。在室温搅拌过夜后，粗制反应混合物通过反相制备型HPLC提纯得到标题化合物。
实施例70和71 实施例70和71按照实施例23-24的相同方法制备。
实施例72
步骤1，中间体F 在室温、氩气氛下，中间体E(10.0g，45.2mmol)的POCl3(30mL)溶液中缓慢加入无水DMF(7.0mL，90.4mmol)，将所得混合物在95℃加热15h。冷却至室温后，将内含物缓慢倾入充分搅拌的1L饱和碳酸氢钠水溶液和200mL碎冰混合物中。在室温将此不均匀浆状物搅拌2.5h，真空过滤收集所得固体，将固体用两份150mL水洗涤，然后在漏斗中部分干燥。最后，将固体用二氯甲烷(每次100mL)洗涤两次，所得有机滤液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色固体产物F(5.35g，47％)，直接使用无需再提纯。HPLC Ret.t.2.96min。
步骤2，中间体G 将中间体F(3.19g，11.9mmol)和相应的苯胺盐酸盐(3.52g，15.5mmol)的40mL无水DMF溶液在室温搅拌过夜，然后用200mL水和30mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释。在室温搅拌1h后，真空过滤收集所得固体，用水洗涤，真空干燥获得橙色固体产物G(4.2g，84％)，直接使用无需再提纯。HPLC Ret.t.2.97 min.MH+＝422.1(m/z)。
步骤3，标题化合物在室温、氩气氛下，中间体G(0.8g，1.90mmol)的无水THF(10mL)溶液中依次加入1-甲基哌嗪(0.24g，2.47mmol)和NaBH(OAc)3(1.21g，5.70mmol)，接着在室温搅拌3h。加入50mL甲醇猝灭反应混合物，在室温再搅拌1h，然后浓缩，在50mL饱和碳酸氢钠水溶液和200mL乙酸乙酯间分配。分离各层，水溶液部分加入氯化钠至饱和，再用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到浅黄色固体标题化合物(1.02g，收率89％)。HPLC Ret.t.2.25min.MH+(m/z)506.2。
实施例73-80以下化合物按照实施例72的相同方法制备。
实施例结构保留时间 MH+73 2.23493.274 2.26451.275 2.40479.276 2.38491.277 2.32477.3782.26507.379 3.29499.380 2.13492.2
实施例81-83步骤1，中间体H 在室温下，化合物4(0.80g，1.67mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入6N氢氧化钠水溶液(1.8mL，10.8mmol)，将混合物回流20h。冷却至室温后，真空除去甲醇，用1N HCl将混合物调节至pH6，冷冻干燥获得1.02g浅黄色固体粗产物H，其中含残余氯化钠。此产物在随后的反应中直接使用，无需再提纯。HPLC Ret.t.1.65min.MH+(m/z)478.14。
步骤2，标题化合物将中间体H(40mg，0.083mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)和HOBt(16mg，0.12mmol)在室温搅拌2h，然后依次加入相应的胺RNH2(0.13mmol)和Hunig氏碱(38μL，0.22mmol)，接着在室温搅拌过夜。所得混合物用反相制备型HPLC处理获得标题化合物。
实施例 结构保留时间 MH+81 1.43491.2821.61505.283 1.82519.2实施例84-86实施例84-86用中间体H如下制备将中间体H(40mg，0.083mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)和HOBt(16mg，0.12mmol)在室温搅拌2h，然后依次加入相应的醇ROH(1mL)和Hunig氏碱(38μL，0.22mmol)，接着在室温搅拌过夜。所得混合物用反相制备型HPLC处理获得标题化合物。
实施例结构保留时间MH+84 2.00492.3852.54520.686 2.45520.3
实施例87 在室温下，醛[实施例47](0.040g，0.114mmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-氯喹喔啉(0.0188g，0.114mmol)、氢化钠(0.0054mg，0.138mmol)、N，N′-二甲基咪唑鎓(imadizolium)碘(0.084mg，0.038mmol)和对甲苯亚磺酸钠(0.008mg，0.044mmol)。在室温搅拌过夜后，将溶液加热至80℃，再次加入N，N′-二甲基咪唑鎓碘和氢化钠。在1h后，将反应物冷却至室温，加入水。收集所得沉淀，通过制备型反相HPLC进一步提纯获得标题化合物(0.003g)。HPLC Ret.t.(min)3.61，MW477.5，LCMS[M+H]+＝478。
实施例88
步骤A 在室温下，实施例2(500mg)中加入亚硫酰氯(6mL)。在室温搅拌30min后，减压蒸发亚硫酰氯获得88A白色固体(HCl盐，580mg)步骤B在0℃，酰氯88A(0.020g，0.048mmol)和苯甲醚(0.026mL，0.238mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中加入三氯化铝(0.0095g，0.071mmol)。在0℃2小时后，将溶液升至室温，再加入三氯化铝(0.140g)。在室温搅拌过夜后，反应物用水(0.2mL)猝灭，蒸发溶剂。残余物用最少量甲醇/水重结晶，过滤收集获得标题化合物(0.0065g)。HPLC Ret.t.(min)3.29，MW455.5，LCMS[M+H]+＝456。
实施例89-96以下化合物按照实施例88的类似方法制备。
HPLC ret.tEx. 结构 MWMS(MH+)(min)89 464.53.0046590 414.52.8441591 428.53.0842992 478.63.1947893 428.52.6842994478.62.8947895 415.52.9441696414.52.49415实施例97
步骤A 将3-氟硝基苯(10.0g，71mmol)、吗啉(27mL)和DMSO(118mL)的混合物在110℃搅拌36h，然后冷却至室温，倾入800mL水中。将所得混合物搅拌20min，真空过滤收集固体，真空干燥获得13.6g(92％)嫩黄色固体97A。LCMS(M+H+)＝209.1。HPLC Ret.t.1.48min。
步骤B 在室温下，97A(13.6g，65mmol)的甲醇(225mL)浆状物中依次加入甲酸铵(20.5g，326mmol)和10％碳载钯(2.0g)，将混合物在室温搅拌48h。通过硅藻土垫过滤所得混合物，真空浓缩澄清滤液，所得残余物在间水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)分配。分离各层，水溶液部分再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得10.8g(93％)黄褐色固体97B。LCMS(M+H+)＝179.2。
步骤C 在室温下，2.0g(4.2mmol)以下化合物 (按照WO 02/40486介绍的方法合成)的12mL无水甲醇浆状物中加入18mL 4N无水盐酸的二噁烷溶液。将所得澄清溶液在室温搅拌16h，真空蒸发反应混合物。将所得油状物溶于16mL 1.5N氢氧化钾水溶液，加热至50℃3h。在冷却至室温后，混合物用50mL水稀释，加入10％盐酸水溶液直到pH约为3或4。真空过滤收集所析出的产物，用50mL水洗涤，真空干燥获得1.47g(99％)白色固体97C。97C的分析用样品如下制备用10％乙腈水溶液重结晶。1H NMR(CD3OD)δ8.21(br s，1H)，8.11(br s，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.67(br s，1H)，7.44(d，1H)，3.40(q，2H)，2.86(s，3H)，2.36(s，3H)，1.25(s，3H)。LCMS(M+H+)＝354.2。HPLC2.24min。
步骤D标题化合物将97C(40mg，0.11mmol)、HATU(65mg，0.17mmol)、二异丙胺(20μL，0.11mmol)和97B(39mg，0.22mmol)的0.3mL N-甲基吡咯烷酮混合物在80℃加热16h，反应混合物通过反相制备型HPLC提纯获得41mg(74％)浅黄褐色固体标题化合物。1H NMR(CD3ODw/TFA)δ8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(d，1H)，8.11(d，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58(t，2H)，7.47(d，1H)，3.44(q，2H)，2.94(s，3H)，2.47(s，3H)，1.26(t，3H)。LCMS(M+H+)＝497.5。HPLCRet.t.3.30min。
实施例98 标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤C中将97C*用WO 02/40486的实施例化合物70替代。LCMS(M+H+)＝590.2。HPLCRet.t.3.26min。
实施例99 标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤C中将97C*用WO 02/40486的实施例化合物70替代，并且将步骤D中的97B用4-氨基吡啶替代。LCMS(M+H+)＝506.4。HPLC Ret.t.2.95min。
实施例100 标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤C中将97C*用WO 02/40486的实施例化合物70替代，并且在步骤D中将97B用2-氨基吡啶替代。LCMS(M+H+)＝590.2。HPLC Ret.t.3.01min。
实施例101-104以下化合物按照实施例100的类似方法制备。
实施例105
步骤A 3-硝基-4-甲基苯甲酰氯(215mg，1.08mmol)和N-甲苯基-3-叔丁基-5-氨基吡唑盐酸盐(287mg，1.08mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DIPEA(0.38mL，2.2mmol)，搅拌反应混合物2h。将反应物浓缩至油状物，将其溶于EtOAc(50mL)，连续用aq.NaHCO3、水、1NHCl、水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，将其通过柱色谱法提纯(10％，然后30％EtOAc/己烷)获得硝基酰胺(420mg，99％)。
将以上固体溶于EtOH(156mL)，加入5％Pd-C(湿的，10035mg)，排空，重新充入氢气。将反应物搅拌32h，过滤，浓缩至白色固体，直接使用无需再提纯(403mg，99％)，LRMS 363.6(M+H)。
步骤B标题化合物用步骤A中获得的中间体按照实施例1和2的方法制备标题化合物。
实施例106
步骤A 将3，5-二氟硝基苯(4.1g，26mmol)和吗啉(11mL)的混合物加热至100℃16h，然后冷却至室温过夜。真空过滤收集所得固体，溶于二氯甲烷(250mL)，将溶液依次用1N HCl水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得4.0g(69％)黄色固体106A。LCMS(M+H+)＝227.2。HPLC Ret.t.2.85min。
步骤B 在室温、氢气氛下，将106A(4.0g，18mmol)和10％碳载钯(0.4g)的150mL乙醇混合物搅拌16h。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液获得3.4g(96％)乳白色固体106B。LCMS(M+H+)＝197.1。HPLC Ret.t.0.92min。
步骤C标题化合物标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤D中将97B用106B替代。LCMS(M+H+)＝532.0。HPLC Ret.t.3.04min。
实施例107 标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤C中将97C*用WO 02/40486的实施例化合物70替代，并且在步骤D中将97B用106B替代。LCMS(M+H+)＝608.5。HPLC Ret.t.3.52min。
实施例108 步骤A 将3-氟硝基苯(1.0g，7.1mmol)和1-甲基哌嗪(5mL)的混合物加热至130℃3天。冷却至室温后，将混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(4×40mL)萃取。浓缩合并的萃取液得到深红色油状物，将其溶于二氯甲烷(75mL)，用1N HCl水溶液(3×25mL)洗涤。加入3N氢氧化钾水溶液将合并的酸性水层萃取液中和至pH～7，用二氯甲烷(3×40mL)萃取。合并的萃取液用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得0.92g(59％)深褐色油状物108A。LCMS(M+H+)＝222.1。HPLC Ret.t.0.97min。
步骤B 108B按照106B的方法制备。LCMS(M+H+)＝192.3。HPLC Ret.t.0.17min。
步骤C标题化合物标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤D中将97B用108B替代。LCMS(M+H+)＝527.3。HPLC Ret.t.2.14min。
实施例109 标题化合物按照实施例97的方法制备。LCMS(M+H+)＝571.4。HPLC Ret.t.2.22min。
实施例110
步骤A 将3-氟硝基苯(1.0g，7.1mmol)、吡唑(0.58g，8.5mmol)和碳酸铯(2.8g，8.5mmol)的4mL N-甲基吡咯烷酮混合物加热至100℃17h。冷却至室温后，将混合物用水(75mL)稀释，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，合并的萃取液用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得1.7g(71％)深红色油状物110A。LCMS(M+H+)＝190.1。HPLC Ret.t.2.42min。
步骤B 将110A(0.95g，5.0mmol)和10％碳载钯(0.27g)的10mL乙酸乙酯混合物在室温、氢气氛下搅拌17h。通过硅藻土垫过滤所得混合物，真空浓缩所得滤液获得0.73g(91％)浅黄色油状物110B。LCMS(M+H+)＝160.1。HPLC Ret.t.0.74min。
步骤C标题化合物标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤D将97B用110B替代。LCMS(M+H+)＝495.3。HPLC Ret.t.2.91min。
实施例111 标题化合物按照实施例97的方法制备。LCMS(M+H+)＝539.3。HPLC Ret.t.2.97min。
实施例112 步骤A 将3-溴硝基苯(1.0g，5.0mmol)、咪唑(0.51g，7.5mmol)、1，10-菲咯啉(0.89g，5.0mmol)、二亚苄基丙酮(0.06g，0.25mmol)、碳酸铯(1.8g，5.5mmol)和三氟甲磺酸铜(II)苯加合物(0.12g，0.25mmol)的1mL二甲苯混合物在120℃加热36h。冷却至室温后，混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(2×50mL)和1N HCl水溶液(2×75mL)洗涤。加入3N KOH水溶液将合并的酸性水层中和至pH～7，然后用二氯甲烷(3×40mL)萃取。有机萃取液用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得0.55g(58％)深红色半固体112A。LCMS(M+H+)＝190.1。HPLC Ret.t.0.44min。
步骤B 将112A(0.55g，2.9mmol)和10％碳载钯(0.15g)的15mL甲醇混合物在室温、氢气氛下搅拌17h。通过硅藻土垫过滤所得混合物，真空蒸发所得滤液获得0.36g(77％)浅黄色固体112B。LCMS(M+H+)＝160.1。HPLC Ret.t.0.19min。
步骤C标题化合物标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤D中将97B用112B替代。LCMS(M+H+)＝495.2。HPLC Ret.t.2.12min。
实施例113 标题化合物按照实施例97的方法制备。LCMS(M+H+)＝539.3。HPLC Ret.t.2.32min。
实施例114
步骤A 3-溴硝基苯(1.0g，5.0mmol)、2-吡咯烷酮(0.50g，5.9mmol)、碳酸钾(1.37g，9.9mmol)和反式-1，2-环己烷二胺(0.06mL，0.50mmol)的混合物中依次加入2.5mL无水1，4-二噁烷和碘化铜(I)(94mg，0.50mmol)，将内含物加热至110℃24h。冷却至室温后，使混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)间分配。水层再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的萃取液用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得深褐色固体粗产物。通过硅胶快速色谱法提纯(用70％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，在真空浓缩后获得0.68g(68％)浅黄色固体114A。LCMS(M+H+)＝208.1。HPLC Ret.t.2.11min。
步骤B 将114A(0.68g，3.3mmol)和10％碳载钯(0.35g)的10mL甲醇混合物在室温、氢气氛下搅拌17h。通过硅藻土垫过滤所得混合物，真空浓缩所得滤液获得0.55g(95％)乳白色固体114B。LCMS(M+H+)＝177.1。HPLC Ret.t.0.34min。
步骤C标题化合物标题化合物按照实施例97的方法制备，在步骤D中将97B用114B替代。LCMS(M+H+)＝512.2。HPLC Ret.t.2.68min。
实施例115 标题化合物按照实施例97的方法制备。LCMS(M+H+)＝556.3。HPLC Ret.t.2.77min。
实施例116 步骤A 在室温、氩气氛下，4-甲基-3-硝基苯胺(3.93g，25.8mmol)的200mL二氯甲烷溶液中加入2-氯吡啶-4-羰基氯(5.00g，28.4mmol)，然后用注射器加入三乙胺(8.0mL，56.7mmol)，将所得混合物搅拌2h。真空除去溶剂，残余物用20mL二氯甲烷研磨，过滤收集固体获得7.50g(99.6％)黄色固体116A。HPLC Ret.t.3.13min。MH+(m/z)292.3。
步骤B 116A(7.50g)中加入50mL吗啉，在氩气氛下将混合物加热至100℃20h，然后冷却至室温，缓慢倾入搅拌下的冰-水(600mL)中。将此混合物在室温搅拌15min，过滤收集所得固体，真空干燥获得5.50g(62.5％)浅黄色固体116B。HPLC Ret.t.2.39min.MH+(m/z)343.4。
步骤C 化合物116B(1.50g)的无水乙醇(100mL)中加入10％碳载钯(200mg)，将混合物在氢气氛下(30psi)振荡6h。将溶液通过硅藻土垫过滤，真空除去溶剂获得1.33g浅黄色固体116C。HPLC Ret.t.0.94min。MH+(m/z)313.3。
步骤D 将化合物116C(0.20g，.58mmol)和4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-乙基甲酸酯(0.14g，0.58mmol)的无水DMF溶液在室温搅拌20h。反应物用冰冷的水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，收集所析出的固体，用水洗涤获得0.30g浅黄色固体116D。HPLC Ret.t.2.96min。MH+(m/z)516.2。
步骤E 将116D(0.30g，0.58mmol)的3mL 1N氢氧化钠和2mL甲醇在60℃加热4h。真空除去甲醇，水性混合物用1N HCl水溶液酸化至pH～2。收集所得固体，用水洗涤获得0.24g浅黄色固体116E。HPLCRet.t.2.26min。MH+(m/z)488.2。
步骤F 标题化合物将116E(40mg，0.082mmol)、EDAC(19mg，0.098mmol)、HOBt(13mg，0.098mmol)和Hunig氏碱(43μL，0.25mmol)在室温搅拌0.5h，加入乙胺盐酸盐(13mg，0.16mmol)，然后搅拌过夜。将粗制反应混合物通过反相制备型HPLC提纯得到28mg白色固体标题化合物。HPLC Ret.t.2.12min。MH+(m/z)515.1。
实施例117 标题化合物用116E按照实施例116步骤F的方法制备。HPLC Ret.t.2.82min MH+(m/z)591.2。
实施例118 标题化合物用116E按照实施例116步骤F的方法制备。HPLC Ret.t.1.82min。MH+(m/z)592.2。
实施例119 步骤A 将3-氟苯甲腈(10.0g，82.6mmol)和吗啉(40mL，0.45mol)的DMSO(70mL)溶液在100℃加热3天。将混合物冷却至室温，倾入500mL冷水中。过滤收集所得固体获得9.52g粉红色固体119A。HPLC Ret.t.2.30min。MH+(m/z)189.2。
步骤B 将119A(9.50g)与6N硫酸水溶液(80mL)的混合物回流20h。在冷却至0℃后，缓慢加入氢氧化钠水溶液(50％w/w)将混合物调节至pH2。在搅拌15min后，过滤收集所得固体，用水洗涤，然后用乙酸乙酯(600ml)研磨。水性滤液再用乙酸乙酯(450ml)萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩获得9.50g浅粉红色固体119B。HPLC Ret.t.1.94min。MH+(m/z)208.1。
步骤C 在室温下，119B(10.3g，50.0mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中缓慢加入乙二酰氯(5.2mL，60.0mmol)，然后加入1滴无水DMF。将反应物在室温搅拌3h，真空除去溶剂获得油状物，将其溶于无水二氯甲烷(200mL)。此溶液中加入4-甲基-3-硝基苯胺(50mmol)，然后缓慢加入三乙胺(20mL，140mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。反应物用二氯甲烷(400mL)稀释，用水(150mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(150mL×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩获得粗产物，将其用乙酸乙酯重结晶获得9.57g(56％)黄色固体119C。HPLC Ret.t.3.07min。MH+(m/z)342.1。
步骤D 化合物119D按照用于化合物116C的方法制备。
步骤E 119E用4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-乙基甲酸酯按照用于116D的方法制备，用化合物119D替代化合物116C。HPLC Ret.t.3.39min。MH+(m/z)515.1。
步骤F 119F用119E按照用于116E的方法制备。HPLC Ret.t.2.78min。MH+(m/z)487.2。
步骤G标题化合物标题化合物用119F按照实施例116步骤F的方法制备。HPLC Ret.t.2.68min。MH+(m/z)514.1。
实施例120-123实施例120-123按照实施例119的方法制备。
实施例124
步骤A 用3，5-二氟苯甲酰氯替代2-氯吡啶-4-羰基氯，用4-甲基-3-硝基苯胺按照用于化合物114A的相同方法制备化合物124A。
步骤B 将化合物124A(12.2g)的80mL吗啉溶液在氩气氛下回流3天。将所得混合物冷却至室温，倾入搅拌下的冰-水(1000mL)中。将混合物在室温搅拌15min，过滤收集所得固体，真空干燥获得14.6g浅黄色固体124B。HPLC Ret.t.3.35min。MH+(m/z)360.1。
步骤C 用氢和Pd/C催化剂通过氢化制备化合物124C。
步骤D 用化合物124C替代化合物119D，用4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-乙基甲酸酯按照用于116D的方法制备124D。HPLC Ret.t.3.59min。MH+(m/z)533.3。
步骤E 用124D按照用于116E的方法制备124E。HPLC Ret.t.3.06min。MH+(m/z)505.0。
步骤F标题化合物用124E按照实施例116步骤F的方法制备标题化合物。HPLC Ret.t.2.93min。MH+(m/z)532.1。
实施例125-147实施例125-147按照实施例124的方法制备。



实施例148 步骤A 用2-甲基-5-硝基苯胺替代化合物119D，用4-氯-5-甲基吡咯并三嗪-6-乙基甲酸酯按照用于116D的方法制备148A。HPLC Ret.t.3.55min MH+(m/z)356.3。
步骤B 用148A按照用于116E的方法制备148B。HPLC Ret.t.2.89min。MH+(m/z)328.1。
步骤C 乙胺盐酸盐用(S)-(α)-(-)-甲基苄基胺替代，用148B按照实施例116步骤F的方法制备化合物148C。HPLC Ret.t.3.32min。MH+(m/z)431.2。
步骤D 化合物148D通过氢和Pd/C催化剂氢化制备。HPLC Ret.t.2.37min。MH+(m/z)401.3。
步骤E标题化合物向室温下的148D(30mg，0.075mmol)的无水DMF(0.3mL)溶液依次加入三乙胺(0.14mmol)和2-甲基苯甲酰氯(0.11mmol)，将所得混合物搅拌过夜。粗制反应混合物通过反相制备型HPLC提纯获得标题化合物。HPLC Ret.t.3.37min。MH+(m/z)519.2。
实施例149-206以下化合物按照实施例148的方法制备，在步骤C中将(S)-(α)-(-)-甲基苄基胺用适当的胺替代，并且在步骤E将2-甲基苯甲酰氯用适当的酰氯替代。





实施例207 步骤A 将氯代吡咯并三嗪(2.03g，8.47mmol)和3-硝基-5-甲基苯胺(1.41g，9.3mmol)的DMF(25mL)悬浮液在室温搅拌24h。在30min内加入水(125mL)，用NaHCO3饱和水溶液将pH调节至中性后，搅拌溶液1h。过滤固体，用水洗涤，干燥获得淡黄褐色固体化合物A(2.589g，85％收率)。
步骤B 化合物A(825mg，2.32mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中加入1N NaOH(6mL)，将反应物在60℃加热24h。冷却反应混合物，浓缩除去有机溶剂，用1N HCl将pH调节至中性。过滤固体，用水洗涤，干燥获得化合物B。LCMS(M+H+)＝328.1。HPLC(条件A)3.40min。
步骤C 将化合物B(2.32mmol)、EDCI(489mg，2.55mmol)和HOBt(345mg，2.55mmol)的DMF(6mL)溶液在室温搅拌1h，然后加入正丙胺(0.38mL，6.4mmol)。将反应物搅拌4h，加入水以析出产物。过滤固体，通过二氧化硅柱色谱法提纯(33％乙酸乙酯\己烷)获得白色固体化合物C(0.79g，93％收率)。1H NMR(CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.92(m，2H)，7.71(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(br m，1H)，3.34(q，J＝6.7Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.41(s，3H)，1.58(m，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS(M+H+)＝369.3。HPLC(条件A)3.42min。
步骤D 将化合物C(794mg，2.16mmol)和10％Pd/C(250mg，湿的)的MeOH(20mL)溶液脱气并充入氢气三次，搅拌2h。过滤溶液，浓缩获得化合物D(691mg，95％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.73(s，1H)，7.53(s，1H)，7.23(m，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)5.86(br m，1H)，3.43(q，J＝6.6Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.27(s，3H)，1.68(m，2H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(M+H+)＝339.2。HPLC(条件A)2.39min。
步骤E标题化合物在室温下，2.5g(7.4mmol)化合物D的50mL CH2Cl2悬浮液中加入1.42μL DIPEA。将反应混合物冷却至0℃，加入氯甲酸乙酯(0.77mL)。将反应物在室温搅拌2h，然后用MeOH猝灭。除去溶剂，加入水(40mL)而析出产物。真空过滤收集产物，用水(2x)洗涤，然后溶于热MeOH，用木炭脱色，用EtOH重结晶获得2.10g(70％)为纯净产物的标题化合物。
实施例208-233用适当的酰氯、氯甲酸酯或异氰酸酯，按照实施例1的相同方法制备W和Ba具有下表所列值的下式化合物。



实施例234 步骤A 在冰浴冷却下，对甲苯基乙酸(0.6g，4.1mmol)中加入H2SO4(5.5mL)。缓慢加入NaNO3(0.35g，4.1mmol)，将混合物在0-5℃搅拌8h。将溶液小心倾在冰上，滤出固体，用水洗涤获得3-硝基对甲苯基乙酸(0.59g，74％)。
在10％Pd-C存在下，在室温将粗制固体(160mg)在氢气氛下于MeOH(15mL)中氢化2h。过滤得到黄色固体3-氨基对甲苯基乙酸(131mg，97％)。
步骤B 将3-氨基对甲苯基乙酸(131mg，0.8mmol)和1B(220mg，0.92mmol)在DMF(2mL)中搅拌18h。加入水析出产物，然后用aq.NaHCO3将pH调节至6。过滤固体，用水洗涤，干燥获得以上酯(62％)。
步骤C标题化合物以上酸(86mg，0.23mmol)的DMF(2mL)溶液中加入EDC(49mg，0.26mmol)和HOBt(35mg，0.26mmol)。搅拌混合物1h，然后加入甲基胺(0.25ml，2M THF溶液)。将反应物搅拌18h，然后加入水(12mL)。滤出固体获得标题化合物(75mg，84％)。(M+H)+395.2，HPLC保留时间2.85min。
实施例235和236
用实施例234，按照实施例2和3的方法制备实施例235和236。
实施例237
步骤A 用标准的皂化方法将化合物1B水解，用EDC/HOBt方法与正丙胺偶合获得C-6正丙基氨酰基氧代吡咯并三嗪。此化合物(1.65g，7mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入POCl3(0.8mL，8.45mmol)和DIPEA(1mL，5.6mmol)，将溶液加热回流10h。冷却反应物，倾入冰冷的NaHCO3水溶液中。溶液用EtOAc(3x)萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得黄色固体氯化物(1.65g，93％)，直接使用无需再提纯。
步骤B 3-硝基-4-甲基苯甲酰胺(402mg，2.2mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入丙酸酐(2.45mmol)和DMAP(381mg，3.1mmol)，将反应混合物在55℃加热。再加入丙酸酐(2.45mmol)和DMAP(1.4eq)，将反应物温度升至85℃2h。冷却反应容器，倾入CH2Cl2(50mL)和水(25mL)中。有机层用1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至油状物，将其通过柱色谱法提纯(15％，然后30％EtOAc/己烷)获得硝基亚胺(333mg，63％)。
将以上化合物(152mg，0.6mmol)溶于EtOH(6mL)，加入5％Pd-C(湿的，35mg)，排空，重新充入氢气。将反应物搅拌2h，过滤，浓缩至白色固体，直接使用无需再提纯(132mg，99％)。
将以上苯胺(20mg)和氯化物(20mg)在DMF(0.25mL)中混合，搅拌18h。溶液中滴加水(1mL)，用稀NaHCO3水溶液中和。将固体快速搅拌2h，然后滤出，用水洗涤获得33.6mg，98％收率。
实施例238 步骤A 将3-硝基-4-甲基苯甲酰胺(0.2g，1.1mmol)悬浮于二氯乙烷(6mL)，在0℃加入乙二酰氯(0.12mL，1.3mmol)。将溶液升至室温，搅拌1h，然后回流加热18h。冷却反应物，浓缩除去挥发分，真空干燥得到所需产物，直接使用无需再提纯。
步骤B 粗制酰基异氰酸酯中加入CH2Cl2(5mL)和无水EtOH(1mL)，将反应物搅拌1h。真空除去溶剂，用EtOAc滤出固体，用乙醚洗涤获得白色固体(203mg，73％)。将粗制固体溶于MeOH(25mL)，在5％Pd-C存在下，在氢气氛下氢化2h，过滤获得白色固体(174mg，97％)。
步骤C标题化合物前一步骤的固体与以上吡咯并三嗪氯在标准条件下偶合得到标题化合物，55％收率。
实施例239-267按照实施例238的方法，使酰基异氰酸酯与适当的胺反应制备实施例239-267。


实施例268-284步骤A 4-甲基-3-硝基苄基氯(1.09g，5.87mmol)的DMF(10mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(0.86g，5.87mmol)、Bu4NI(50mg)和K2CO3(0.97g)，将反应混合物快速搅拌4h。滴加水(40mL)，搅拌浆状物15min。过滤固体，用水洗涤获得受保护的胺(1.68g，97％)。
将以上固体(0.75g)悬浮于EtOH(25mL)，加入肼(0.39mL)。将反应混合物加热至60℃8h，然后冷却。加入MeOH(25mL)，将悬浮液快速搅拌使固体破碎。滤出产物，用MeOH(2x)冲洗获得产物(0.38g，90％)。
步骤B 将胺(0.38g，2.3mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，冷却至0℃，加入DIPEA(0.44mL，2.5mmol)。加入氯甲酸乙酯(0.22mL，2.3mmol)，将反应物搅拌5min，然后加入MeOH(0.1mL)。将混合物浓缩至油状物，溶于EtOAc(30mL)，然后用水、稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩至油状物。通过柱色谱法提纯(25％EtOAc/己烷)得到硝基产物(500mg，92％)。
将以上产物溶于EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)，加入5％Pd-C(湿的)，然后排空并充入氢(3x)。搅拌混合物1h，过滤获得产物(177mg，99％)。
然后，将此胺按照实施例1介绍的类似方式偶合、加工获得下表中的实施例。


实施例285-290以下化合物按照实施例31介绍的方法制备。
实施例291-293步骤A 3-硝基-4-甲基苯乙酮(0.4g，2.23mmol)的EtOH(12mL)溶液中加入5％Pd-C(湿的，100mg)。将烧瓶排空后充入氢气(3x)。将反应物搅拌3h，过滤，浓缩获得3-氨基-4-甲基苯乙酮(330mg，99％)。
步骤B然后，3-氨基-4-甲基苯乙酮与1B按照实施例1的方法偶合，按照与实施例2和3完全相同的方式加工为C-6酰胺得到下表所列的化合物。
实施例294
步骤A 3-硝基-4-甲基苯乙酮(0.1g，0.53mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Accufluor，将溶液加热回流18h。冷却反应物，浓缩，然后悬浮于CH2Cl2。过滤溶液，有机滤液用sat.NaHCO3和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩为油状物，将其通过柱色谱法提纯(10％，25％EtOAc/己烷)获得以上产物(70mg，54％)。
步骤B标题化合物按照与以上实施例完全相同的方式将此产物还原获得60mg胺(98％)，使其与实施例237步骤A得到的中间体直接偶合获得73mg粗制酮缩醇，将其用3N HCl(0.1mL)的丙酮(3mL)溶液处理2天。将反应物用饱和NaHCO3水溶液中和，用水(3mL)稀释。滤出固体获得55.3mg标题化合物。
实施例295 步骤A 在0℃，3-硝基-4-甲基苯甲酰氯(1.6g)的THF(50mL)和MeCN(50mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(5mL，2M己烷溶液)和TEA(1.4mL)。在0℃搅拌反应混合物24h。真空除去挥发分获得3.3g粗制的黄色固体。一部分通过柱色谱法提纯(25％EtOAc/己烷)。
将以上重氮甲酮(44mg，0.22mmol)溶于CH2Cl2(1mL)和EtOH(0.09mL)，加入BF3OEt2(0.006mL)。搅拌混合物90min，再次加入BF3OEt2(0.005mL)。搅拌反应混合物16h，通过硅胶填料直接提纯获得酮(42.1mg，88％)。
步骤B 按照与以上实施例完全相同的方式将酮还原为氨基-醇，然后按照实施例1的方法偶合为氯吡咯并三嗪获得醇(58mg)。
步骤C标题化合物将醇(56mg，0.14mmol)溶于CH2Cl2，加入PCC(36.3mg，0.17mmol)。在室温搅拌反应物24h，通过硅藻土过滤，用柱色谱法提纯(25％EtOAc/己烷)获得酮(44mg，79％)。
实施例296-305实施例296-305按照实施例31介绍的方法制备。

实施例306-307实施例306-307按照实施例3的相同方法制备。
实施例308-311实施例308-311按照类似实施例48的方法制备。

权利要求
1.一种下式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐及溶剂合物 其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、卤素、硝基和氰基，或者X不存在；Z为-C(＝O)NR10-Bb、-(CH2)-C(＝O)NR10-Bc、-NR10aC(＝O)-Ba、-(CH2)-NR10aC(＝O)-Bc、-NR10aC(＝O)NR10-B、-NR10SO2-B、-SO2NR10-B、-C(＝O)-Ba、-CO2-Be、-OC(＝O)-Ba、-C(＝O)NR10-NR10a-Bd、-NR10CO2-Ba或-C(＝O)NR10-(CH2)C(＝O)Ba；B为(a)任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；或(b)被1个R11和0-2个R12取代的芳基；Ba为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Bb为(a)任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；(b)被1个R11和0-2个R12取代的芳基；或(c)-C(＝O)R13、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13a；Bc为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Bd为氢、-C(＝O)R13或-CO2R13；Be为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R1和R5独立选自氢、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、卤素、硝基和氰基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4选自(a)氢，前提条件是当X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-时，R4不为氢；(b)烷基、链烯基和链炔基，均任选被酮基和/或1-4个R17独立取代；(c)芳基和杂芳基，均可任选被1-3个R16独立取代；(d)杂环基和环烷基，均可任选被酮基和/或1-3个R16独立取代；或(e)当X为卤素、硝基或氰基时，R4不存在；R6连接在苯环A的任何有效碳原子上，并且各个存在的R6独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺酰基、氨磺酰基、苯基、苄基、芳氧基和苄氧基，其中各个R6基团又可被1-2个R18进一步取代；R8和R9独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；R10和R10a独立选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；R11选自(a)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-SO2烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，所有基团可以任选被取代；或(b)卤基、氰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R12选自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3个R17取代的C1-4烷基；R13和R13a独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的芳基；R14、R14a和R14b独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，除了当R14连接以下基团中的磺酰基时-S(＝O)R14、-SO2R14和-NR14aSO2R14，R14不为氢；R16选自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3个R17取代的C1-4烷基；R17选自(a)卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR23、-OR23、-NR23R24、-NR23SO2R25、-SO2R25、-SO2NR23R24、-CO2R23、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)R23、-OC(＝O)NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23CO2R24；(b)芳基或杂芳基，两者均可任选被1-3个R26取代；或(c)环烷基或杂环基，均任选被酮基(＝O)和/或1-3个R26取代；R18和R26独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、C1-4烷硫基、芳基、杂环基、(芳基)烷基、芳氧基和(芳基)烷氧基；R23和R24各自独立选自氢、烷基、链烯基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；R25选自烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；m为0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐和溶剂合物，其具有下式(I*)结构 其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-、-CO2-、-NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)NR9-、-NR8CO2-、-NR8SO2-、-NR8SO2NR9-、-SO2NR8-、-C(＝O)NR8-、卤素、硝基和氰基，或者X不存在；Y为-C(＝O)NR10-、-NR10aC(＝O)NR10-、-NR10SO2-、-SO2NR10-、-C(＝O)-、-CO2-或-OC(＝O)-；B为任选取代的环烷基、杂环基或杂芳基；或被1个R11和0-2个R12取代的芳基；或当Y为-C(＝O)NR10-时，B也可选自-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R1和R5独立选自氢、烷基、取代的烷基、-OR14、-SR14、-OC(＝O)R14、-CO2R14、-C(＝O)NR14R14a、-NR14R14a、-S(＝O)R14、-SO2R14、-SO2NR14R14a、-NR14SO2NR14aR14b、-NR14aSO2R14、-NR14C(＝O)R14a、-NR14CO2R14a、-NR14C(＝O)NR14aR14b、卤素、硝基和氰基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基、NH2或NH(CH3)；R4选自a)氢，前提条件是当X为-S(＝O)-、-SO2-、-NR8CO2-或-NR8SO2-时，R4不为氢；b)烷基、链烯基和链炔基，均任选被酮基和/或1-4个R17取代；c)芳基和杂芳基，均任选被1-3个R16取代；d)杂环基和环烷基，均任选被酮基和/或1-3个R16取代；或e)当X为卤素、硝基或氰基时，R4不存在；R6连接在苯环A的任何有效碳原子上，并且各个存在的R6独立选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基、磺酸基、烷磺酰基、氨磺酰基、苯基、苄基、芳氧基和苄氧基，其中各个R6基团又可被1-2个R18进一步取代；R8和R9独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基；R10和R10a独立选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基和芳基；R11选自任选取代的环烷基、杂环基和杂芳基；R12选自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3个R17取代的C1-4烷基；R13和R13a选自氢、烷基和取代的烷基；R14、R14a和R14b独立选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，除了当R14连接以下基团中的磺酰基时-S(＝O)R14、-SO2R14和-NR14aSO2R14，R14不为氢；R16选自烷基、R17以及被酮基(＝O)和/或1-3个R17取代的C1-4烷基；R17选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR23、-OR23、-NR23R24、-NR23SO2R25、-SO2R25、-SO2NR23R24、-CO2R23、-C(＝O)R23、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)R23、-OC(＝O)NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23CO2R24、任选被1-3个R26取代的芳基或杂芳基；或任选被酮基(＝O)和/或1-3个R26取代的环烷基或杂环基；R18和R26独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R23和R24各自独立选自氢、烷基、链烯基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；R25选自烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；m为0、1、2或3。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中B为任选被1-2个R7取代的C3-7环烷基、任选被1-2个R7取代的五元杂芳基、任选被1-2个R7取代的五元或六元杂环基、被1个R11和0-2个R12取代的芳基；或当Y为-C(＝O)NR10-时，B也可选自-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R7连接B环的任何有效碳原子或氮原子，并且各个存在的R7独立选自酮基(＝O)、烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、脲基、氰基、-SR20、-OR20、-NR20R21、-NR20SO2R21、-SO2R19、-SO2NR20R21、-CO2R20、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR20R21、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR20R21、-NR20C(＝O)R21、-NR20CO2R21、芳基、环烷基、杂环和杂芳基；和/或当B为环烷基时，两个R7可以结合构成任选取代的3-4个碳原子的碳-碳桥，或者两个R7可以结合构成稠合的碳环、杂环或杂芳环，所述稠合环又可任选被1-3个R22取代；R20和R21选自氢、烷基、链烯基、取代的烷基、取代的链烯基、苯基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基；R12和R22独立选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基。
4.权利要求2的化合物、或其药学上可接受的盐、前体药物或溶剂合物，其具有下式(Ia)结构 其中R3为甲基、-CF3或-OCF3；X为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-或-C(＝O)NR8-，其中R8为氢或C1-4烷基；Y为-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-或-NHSO2-；R4为氢、C2-6烷基、任选被1-3个R17取代的C1-4烷基、任选被酮基(＝O)和/或1-3个R16取代的环烷基或杂环；或任选被1-3个R16取代的芳基或杂芳基；R6a和R6b独立选自氢、C1-6烷基、取代的C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR27、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR27R28、-SR27、-NO2、-CN、-CO2R27、-CONH2、-SO3H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-芳基-R27、-SO2NHR27、-CONHR27和-NHC(＝O)NHR27；R16选自C1-4烷基、R17和被酮基(＝O)和/或1-2个R17取代的C1-4烷基；R17选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C3-7环烷基或者5元或6元杂芳基或杂环；R27和R28选自氢、C1-4烷基、苯基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基。
5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B环为被杂环和0-1个R12取代的苯基，或者为选自以下的环烷基、杂芳基或杂环基 和 其中E、G、J和K选自O、S、NH和CH2，前提条件是当q为0时，则J和K不同时选自O和S；M为N或CH；其中E、G、J、K和M的各个氢原子可任选被R7置换；R7和R12独立选自C1-6烷基、取代的C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、苄基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基；n为0、1或2；p和q选自0、1、2、3和4，前提条件是p和q加在一起不超过4。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)N(C1-4烷基)-；Y为-C(＝O)NH-；R4为氢、C2-6烷基、任选被1-3个R17取代的C1-4烷基、任选被1-3个R16取代的芳基或杂芳基、或者任选被酮基(＝O)和/或1-3个R16取代的环烷基或杂环；R16选自C1-4烷基、R17以及被酮基和/或1-2个R17取代的C1-4烷基；R17选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2。
7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R5独立为氢或CH3。
8.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为氢。
9.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为甲基、-CF3或-OCF3。
10.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为-C(＝O)-或-C(＝O)NH-。
11.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或溶剂合物，其中Y为-C(＝O)NH-。
12.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为-C(＝O)NH-；R4为C2-6烷基、任选取代的苄基，或者选自以下的杂环或杂芳环二吖庚因基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基，所述杂环任选被1-2个C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、苯基和/或苄基取代。
13.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或溶剂合物，其中X为-C(＝O)-；R4为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，任选被1-2个以下基团取代C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2和/或被1-2个以下基团取代的C1-4烷基卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NH2、NH(C1-4烷基)和/或N(C1-4烷基)2。
14.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B为任选被1-2个R7取代的环丙基或环丁基、被5元或6元杂环和0-2个R12取代的苯基，或者B选自以下基团之一 和 R7和R12独立选自C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；n为0、1或2。
15.一种下式化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐及溶剂合物 其中R3为甲基或CF3；X为-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；R4为直链或支链C2-6烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的环烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的杂环或杂芳基；被最多三个以下基团取代的C1-4烷基卤素、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中所述苯基任选被1-2个R26取代；或任选被0-2个R16取代的苯基；R6a和R6b选自低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和氰基；B为任选被1-2个R7取代的C3-7环烷基、任选被1-2个R7取代的五元杂芳基、任选被1-2个R7取代的五元或六元杂环基、被R11和0-2个R12取代的苯基、-C(＝O)R13、-CO2R13和-C(＝O)NR13R13a；R7连接B环的任何有效碳原子或氮原子，并且各个存在的R7独立选自烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、脲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CON2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、苄基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基；和/或当B为环烷基时，两个R7基团可以结合构成任选取代的3-4个碳原子的碳-碳桥，或者两个R7基团可以结合构成稠合的碳环、杂环或杂芳环，所述稠合环还可任选被1-3个R22取代；R11为任选被1-2个R15取代的环烷基、杂环基或杂芳基；R13和R13a选自氢和C1-4烷基；各个存在的R12、R15和R16独立选自氢、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R20和R21选自氢、烷基、链烯基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；R22和R26选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基。
16.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B为被杂环基和1-2个R12取代的苯基；任选被1-2个R7取代的环丙基或环丁基；或B选自以下基团之一 和 R7为C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基；n为0、1或2。
17.一种下式(2a)或(2b)化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐和溶剂合物 其中R3为甲基或CF3；R4a为任选被最多2个R16取代的苯基或者5元或6元杂芳基；R4b为直链或支链C2-6烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的环烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的杂环；或被最多三个以下基团取代的C1-4烷基卤素、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中所述苯基或苄基还任选被1-2个R26取代；R6a为低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或氰基；B选自被杂环基或杂芳基和最多2个R12取代的苯基，可任选被1-2个R7取代的环丙基或环丁基，或者B选自以下基团之一 和 R7为C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基；各个存在的R12、R16和R17独立选自氢、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R26选自C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；n为0或1。
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或溶剂合物，其中B为任选被1-2个R7取代的环丙基，或者B选自 和
19.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
20.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求15的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
21.一种治疗炎性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者权利要求19的药用组合物。
22.权利要求21的方法，其中所述炎性疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、糖尿病、炎性肠病、骨质疏松症、牛皮癣、移植物抗宿主排斥反应、动脉粥样硬化以及关节炎，包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、痛风性关节炎和骨关节炎。
23.一种下式化合物、其对映异构体、非对映异构体、盐及溶剂合物 其中R3为甲基或CF3；X为-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；R4为直链或支链C2-6烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的环烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的杂环或杂芳基；被最多三个以下基团取代的C1-4烷基卤素、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中所述苯基任选被1-2个R26取代；或任选被0-2个R16取代的苯基；R6a和R6b选自低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和氰基；B为任选被1-2个R7取代的C3-7环烷基、任选被1-2个R7取代的五元杂芳基、任选被1-2个R7取代的5元或6元杂环基、被R11和0-2个R12取代的苯基、-C(＝O)R13、-CO2R13以及-C(＝O)NR13R13a；R7连接B环的任何有效碳原子或氮原子，并且各个存在的R7独立选自烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、脲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、苄基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基；和/或当B为环烷基时，两个R7基团可以结合构成任选取代的3-4个碳原子的碳-碳桥，或者两个R7基团可以结合构成稠合的碳环、杂环或杂芳环，所述稠合环还可任选被1-3个R22取代；R11为任选被1-2个R15取代的环烷基、杂环基或杂芳基；R13和R13a选自氢和C1-4烷基；各个存在的R12、R15和R16独立选自氢、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R20和R21选自氢、烷基、链烯基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；R22和R26选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基。
24.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B为被杂环基和1-2个R12取代的苯基；任选被1-2个R7取代的环丙基或环丁基；或者B选自以下基团之一 和 R7为C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基；n为0、1或2。
25.一种下式化合物其对映异构体、非对映异构体、盐及溶剂合物 其中R3为甲基或CF3；X为-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；R4为直链或支链C2-6烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的环烷基；任选被酮基和/或最多2个R16取代的杂环或杂芳基；被最多三个以下基团取代的C1-4烷基卤素、三氟甲基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中所述苯基任选被1-2个R26取代；或任选被0-2个R16取代的苯基；R6a和R6b选自低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基和氰基；B为任选被1-2个R7取代的C3-7环烷基、任选被1-2个R7取代的五元杂芳基、任选被1-2个R7取代的五元或六元杂环基、被R11和0-2个R12取代的苯基、-C(＝O)R13、-CO2R13以及-C(＝O)NR13R13a；R7连接B环的任何有效碳原子或氮原子，并且各个存在的R7独立选自烷基、取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、脲基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、-C1-4烷氧基、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2烷基、-CONH2、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、苯基、苄基、C3-7环烷基以及5-6元杂环基或杂芳基；和/或当B为环烷基时，两个R7基团可以结合构成任选取代的3-4个碳原子的碳-碳桥，或者两个R7基团可以结合构成稠合的碳环、杂环或杂芳环，所述稠合环还可任选被1-3个R22取代；R11为任选被1-2个R15取代的环烷基、杂环基或杂芳基；R13和R13a选自氢和C1-4烷基；各个存在的R12、R15和R16独立选自氢、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；R20和R21选自氢、烷基、链烯基、取代的烷基、取代的链烯基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基；R22和R26选自C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基。
26.权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B为被杂环基和1-2个R12取代的苯基；任选被1-2个R7取代的环丙基或环丁基；或B选自以下基团之一 和 R7为C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、羟基、C1-4烷氧基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基；n为0、1或2。
27.权利要求1的化合物，其选自以下化合物 和 ，其盐和溶剂合物。
28.权利要求1的化合物，其选自以下化合物 和 ，其对映异构体、非对映异构体、盐和溶剂合物。
29.权利要求1的化合物，其选自以下化合物 和 ，其对映异构体、非对映异构体、盐和溶剂合物。
全文摘要
式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂合物可用作激酶抑制剂，其中R
文档编号A61P19/08GK1662509SQ03814293
公开日2005年8月31日 申请日期2003年4月15日 优先权日2002年4月23日
发明者A·戴克曼, J·海因斯, K·莱夫特里斯, C·刘, S·T·弗鲁布莱斯基 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司