专利名称：治疗肝炎的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝炎的药物制剂及其制备方法，属于中药技术的领域。
背景技术：
慢性肝炎、肝硬化是多发病，常见病，以病程长，症状迁延，肝功能不同程度受损等为主要特点。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；通过检索，我所以员工张慧芳同志的名义向中国专利局申请了“一种治疗肝炎的药物组合物及制备方法”、申请号为02153441的发明专利申请。在该专利申请文件中，由于提及的剂型仅为颗粒剂，我们在深入的研究、开发过程中发现该产品易受潮，易氧化变质，光线、空气、水分等对其影响较大；运输、储存、携带不便；不能口服药物的病人无法使用，应用面小，不能指导生产。所以这份申请提供的药物尽管能够治疗所叙述的病症，但是在实际使用过程中存在上述问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种临床疗效显著、服用方便的无毒副作用的治疗肝炎的药物制剂的制备方法及制剂。本发明选用片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂，注射制剂，包括普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂，其他特殊制剂；包括缓控释制剂。片剂剂量准确，内容物含量差异小，质量稳定，某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；口服液吸收快，生物利用度高，使用人群广；胶囊剂可掩盖不适的苦味，利于服用，不透光胶囊与较好的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线的影响，从而提高药物的稳定性；注射剂生物利用度高，起效速度快，无首过效应，适用于不能口服的患者；缓控释制剂使用方便，提供平衡持久的有效血药浓度，尤其适用于需长期用药的患者。
本发明是这样构成的药物制剂由党参150～450份、制柴胡60～180份、白芍150～450份、当归90～270份、茯苓150～450份、炒白术60～180份、炒枳壳90～270份、蒲公英150～450份、虎杖120～360份、夏枯草150～450份、丹参90～270份、桃仁30～90份、鳖甲15～45份制备而成，所制备的制剂为所有医学上允许的制剂可以是片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂，注射制剂；包括普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂，其他特殊制剂；包括缓控释制剂、凝胶剂。所制备的制剂最好为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、丸剂。
制剂的制备方法按照给定的重量组分取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用40％～80％乙醇回流提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.35的稠膏，再用不同的方法制成不同的制剂。
制剂的制备方法还可以是取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，3～15倍量40％～80％乙醇渗漉，过滤，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.35的稠膏，再用不同的方法制成不同的制剂。
药物制剂中胶囊剂这样制备按比例取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用40％～60％乙醇回流提取1～2次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.35的稠膏，粉碎，干燥，浓度为8％的淀粉浆料，混匀，制粒，整粒，充填，即得胶囊。
药物制剂中片剂这样制备按比例取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用60％～80％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.35的稠膏，粉碎，烘干，加入浓度为5％的淀粉浆，粉碎，混匀，制粒，干燥，整粒，加入3％羧甲基淀粉钠，压片，即得。
药物制剂中口服液这样制备取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用3～15倍量40％～80％乙醇渗漉，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，再加1％山梨酸，使混合均匀，过滤，灌装，即得口服液体制剂。
根据祖国医学的理论，柴胡苦辛微寒，归肝胆经，功善疏肝解郁，党参甘而微温，入脾经，功能健脾益气，两药合用，共为君药，达疏肝健脾之功；肝为刚脏，以柔为顺，方中当归，其味甘而重，气轻而辛，功能养血柔肝，活血止痛，诚血中气药，白芍养血柔肝，缓急止痛，茯苓、白术健脾益气祛湿，枳壳行气宽中，消胀除痞，是为臣药，取逍遥丸、四逆散、归芍六君子汤意，助疏肝健脾，养血柔肝，枳壳、白术相伍，消补兼施；蒲公英、虎杖、夏枯草清肝化湿解毒，紫丹参、桃仁、鳖甲养血活血，软坚化瘀，共为佐药，其中，丹参一味，功同四物，又能助柴胡解郁而宁心安神。全方寒温并用，疏肝不过于辛散，益气不过于滋腻，清热不过于苦寒，活血不过于攻逐，扶正而不留邪，祛邪而不伤正，共奏疏肝健脾，清化散瘀之功。与现有技术相比，本发明用于对慢性肝炎、肝硬化的治疗，剂量准确、效果明显，片剂内容物含量差异小，质量稳定，某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；口服液吸收快，生物利用度高，使用人群广；胶囊剂可掩盖不适的苦味，利于服用，不透光胶囊与较好的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线的影响，从而提高药物的稳定性；注射剂生物利用度高，起效速度快，无首过效应，适用于不能口服的患者；缓控释制剂使用方便，提供平衡持久的有效血药浓度，尤其适用于需长期用药的患者；达到了发明的目的。
本申请人作了一系列实验，可以证实本发明提供的方法有效可控，制剂疗效好。
实验例1对四氯化炭引起家兔实验性肝损伤的影响家兔随机分为6组正常对照组、ccl4(0.1ml/kg)模型组、ccl4+联苯双酯(60mg/kg)组、ccl4+本发明药物组合物3个剂量组。腹腔注射ccl4后，各组动物连续灌胃给药5天，末次给药后1小时处死动物，取血并立即解剖，取肝脏进行组织化学及病理学检查。结果表明本发明药物组合物大剂量组有降低SGPT值趋势；病理检查高剂量组肝组织中LDH含量较损伤组有明显增加，肝小叶中央带LDH含量有所增加，肝糖原分布均匀，肝小叶中央带及周围带糖原比损伤组有所增加；高剂量组对肝细胞胞浆疏松、脂肪样变、嗜酸性及坏死均有明显保护作用。本发明药物组合物的保护作用与联苯双酯组相似，见下表。
分组 动物数 SGPT(X±SD) P值正常对照组 10 33.43±7.83模型对照组 10 505.06±33.22联苯双酯组 9 211.41±50.42 ＜0.01颗粒剂对照组 10 230.38±38.90 ＜0.01本发明片剂组 10 240.38±36.90 ＜0.01本发明胶囊剂组 9 245.68±45.24 ＜0.01本发明口服剂组 10 230.91±64.90 ＜0.01结论本发明制剂的临床药效优于颗粒剂组实验例2水分测定取供试品5g，平铺于干燥至恒重的扁型称瓶中，精密称定，打开瓶盖在105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止，根据减失的重量，计算含有的水分百分数，数值越低，越利于药物的稳定。
分组 结果％ 平均值颗粒剂对照组1 4.8％颗粒剂对照组2 4.6％ 4.7％颗粒剂对照组3 4.7％片剂实验组1 2.9％片剂实验组2 3.1％ 3.2％片剂实验组3 3.5％实验例3服用量考查分组 次数(次/天)剂量(g/次)剂量(g/天)颗粒剂对照组1 1 3030颗粒剂对照组2 2 1530颗粒剂对照组3 3 1030胶囊剂实验组1 1 4.5 4.5胶囊剂实验组2 2 2.2 4.5胶囊剂实验组3 3 1.5 4.5考察结果表明，胶囊制剂的服用量大大低于颗粒制剂，方便了病人的确使用。
实验例4吸湿性实验取供试品，约2g，置称量瓶中，精密称定，将称量瓶盖打开，分别放入相对湿度为20％、33％、43％、60％、75％、92％的环境中，于25℃恒温培养箱内放置84小时，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算吸湿百分率。
恒湿溶液(25℃) CH3COOK MgCl2K2CO3NaBr NaCl KNO3RH(％) 20 33 43 60 75 92颗粒剂平衡吸湿量(％)1.1 2.2 4.47.515.1 26.5片剂平衡吸湿量(％) 0.7 1.8 3.97.111.9 19.8胶囊剂平衡吸湿量(％)0.8 1.9 4.06.912.3 20.1实验结果表明片剂和胶囊剂的吸湿性较颗粒剂小，有利于药物的稳定。
实验例5辅料筛选休止角测定采用倾斜箱法于矩形盒内装满细粉，其松实程度适宜，将盒逐步倾斜至微粉开始流出为止。盒子倾斜的角度即为休止角。若结果大于45％流动性差，易松散。
吸湿性实验取供试品，约2g，置称量瓶中，精密称定，将称量瓶盖打开，分别放入相对湿度为92％的环境中，于25℃恒温培养箱内放置84小时，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算吸湿百分率。结果数值越低说明不易吸湿，有利于药物的稳定。
崩解性能检查采用转篮法，升降式崩解仪，片剂取6片，胶囊剂取6粒，观察30分钟内通过筛网的情况。丸剂取6丸，观察60分钟内通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
胶囊剂黏合剂乙醇 糖浆淀粉浆浓度(％) 20 55 8030 50 70 5 8 10休止角(°) 54 45 4245 46 51 45 40 44吸湿性实验(％) 25 26 2725 22 24 25 20 24崩解时限 3 1 2 3 1 31 0 4片剂 黏合剂乙醇 糖浆淀粉浆浓度(％) 20 55 8030 50 70 5 8 10休止角(°) 51 45 4645 47 53 41 45 44吸湿性实验(％) 25 24 2822 25 24 19 21 24
崩解时限 3 1 2 3 1 20 0 4口服液 防腐剂山梨酸苯甲酸用量％11.5 2 1 1.5 2放置1个月 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液放置6个月 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 浑浊 浑浊稍浑浊放置12个月 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 浑浊 浑浊 浑浊结合经济和成本核算，选用山梨酸1％为口服液的防腐剂。
通过辅料筛选实验，采用本发明选择的辅料所制成的制剂，质量更加稳定，产品可控，成型性好。
具体实施例方式本发明的实施例1党 参150g制柴胡60g 白 芍150g当 归90g 茯 苓150g炒白术60g炒枳壳90g 蒲公英150g虎 杖120g夏枯草90g 丹 参90g 桃 仁30g鳖 甲15g取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用40％乙醇回流提取1次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为60℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.30～1.35的稠膏，干燥，加入浓度为8％的淀粉浆料，混匀，制粒，整粒，充填，即得胶囊。
本发明的实施例2党 参300g制柴胡120g白 芍300g当 归180g茯 苓300g炒白术120g炒枳壳180g蒲公英300g虎 杖240g夏枯草300g丹 参180g桃 仁60g鳖 甲30g取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用80％乙醇回流提取3次，每次3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为60℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.30～1.35的稠膏，烘干，粉碎，加入浓度为5％的淀粉浆，混匀，制粒，干燥，整粒，加入3％羧甲基淀粉钠，压片，即得。
本发明的实施例3党 参450g制柴胡180g白 芍450g当 归270g茯 苓450g炒白术180g炒枳壳270g蒲公英450g虎 杖360g夏枯草450g丹 参270g桃 仁90g鳖 甲45g取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用15倍量80％乙醇渗漉，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，再加1％山梨酸，使混合均匀，过滤，灌装，即得口服液体制剂。
本发明的实施例4党 参400g制柴胡150g白 芍400g当 归250g茯 苓400g炒白术150g炒枳壳250g蒲公英350g虎 杖260g夏枯草350g丹 参170g桃 仁50g鳖 甲35g取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用3倍量80％乙醇渗漉，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，再加蜂蜜、淀粉，使混合均匀，制丸机制丸。
权利要求
1.一种治疗肝炎的药物制剂，其特征在于按照重量组分计算它由党参150～450份、制柴胡60～180份、白芍150～450份、当归90～270份、茯苓150～450份、炒白术60～180份、炒枳壳90～270份、蒲公英150～450份、虎杖120～360份、夏枯草150～450份、丹参90～270份、桃仁30～90份、鳖甲15～45份制备成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂，注射制剂；包括普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂，其他特殊制剂；包括缓控释制剂、凝胶剂。
2.按照权利要求1所述的治疗肝炎的药物制剂，其特征在于所制备的制剂为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、丸剂。
3.如权利要求1、2所述的治疗肝炎的药物制剂的制备方法，其特征在于按照给定的重量组分取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用40％～80％乙醇回流提取1～3次，每次1～3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.35的稠膏，再用不同的方法制成不同的制剂。
4.按照权利要求3所述的治疗肝炎的药物制剂的制备方法，其特征在于取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，3～15倍量40％～80％乙醇渗漉，过滤，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.35的稠膏，再用不同的方法制成不同的制剂。
5.按照权利要求3、4所述的治疗肝炎的药物制剂的制备方法，其特征在于胶囊剂这样制备按比例取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用40％～60％乙醇回流提取1～2次，每次1～2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.35的稠膏，粉碎，干燥，浓度为8％的淀粉浆料，混匀，制粒，整粒，充填，即得胶囊。
6.按照权利要求3、4所述的治疗肝炎的药物制剂的制备方法，其特征在于片剂这样制备按比例取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用60％～80％乙醇回流提取2～3次，每次2～3小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，滤液浓缩至相对密度约为1.25～1.35的稠膏，粉碎，烘干，加入浓度为5％的淀粉浆，粉碎，混匀，制粒，干燥，整粒，加入3％羧甲基淀粉钠，压片，即得。
7.按照权利要求3、4所述的治疗肝炎的药物制剂的制备方法，其特征在于口服液这样制备取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖，用3～15倍量40％～80％乙醇渗漉，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05～1.25的清膏，测定温度为50℃，备用；酵提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次，每次1～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20，测定温度为60℃，兑入上述清膏，再加1％山梨酸，使混合均匀，过滤，灌装，即得口服液体制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肝炎的药物制剂及其制备方法，由党参、制柴胡、白芍、当归、茯苓、炒白术、炒枳壳等制备而成；本发明用于对慢性肝炎、肝硬化的治疗，剂量准确、效果明显，本发明提供的制剂内容物含量差异小，质量稳定，某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；生物利用度高，使用人群广，适用于需长期用药的患者。
文档编号A61P1/16GK1562175SQ20041002206
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月17日 优先权日2004年3月17日
发明者于文勇 申请人:北京奇源益德药物研究所