专利名称：三七总皂甙肠溶型制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以植物皂甙为原料制备的药品，尤其是特殊剂型的药品。
背景技术：
中国专利申请号98106597.X公开了一种“血塞通软胶囊及其制备工艺”，该产品由药液和囊壳两大部分构成，其特征是药液按重量每粒含有三七总皂甙40-250毫克、并含有溶剂和稳定剂，囊壳中含有明胶10份，甘油3.25-3.35份(重量比)和防腐剂。
中国专利申请号99114718.9公开了一种“三七总皂甙软胶囊及其制备方法”，该产品由药液和囊壳两大部分构成，每粒软胶囊内的药液包含有三七总皂甙10～100毫克，以重量为三七总皂甙的2-10倍的高粘度食用植物油或醇作为辅料；囊壳中包含有明胶1份，甘油0.35-0.65份和水分。
三七总皂甙为药材三七的提取物，系一种混合物，市面有售，在现有技术中已将其作为主要药用成分与其它辅料制成口服型药用制剂。但现有的用三七总皂甙制成的口服型药用制剂均为胃溶型制剂，以三七总皂甙作为主要药用成分的肠溶型制剂尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种三七总皂甙肠溶型制剂。
三七总皂甙又名血塞通，还可称为三七总皂苷，主要成分为人参三醇型皂甙和人参二醇型皂甙，它们的代表性成分为人参皂甙Rg1和人参皂甙Rb1。在三七总皂甙中不仅两者的含量最高(约占三七总皂甙的60～70％)，而且两者的药理作用也具有代表性。人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1更是控制三七、三七总皂甙质量优劣的重要指标。
对三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1性质研究表明，三七总皂甙及人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1不够稳定，尤其在酸性条件下易发生水解
如果酸性较强，还容易发生构型转化，由20(S)-构型部分转化为20(R)-构型，同时发生侧键的环合、双键的水合、氧化。
口服三七总皂甙胃溶性制剂，各种皂甙成分在胃酸作用下，发生类似以上的反应。一些研究表明，人参皂甙Rg1原形吸收率约为2％左右，人参皂甙Rb1原形吸收率不到1％。特别是侧键的环合，双键水合、氧化等，改变人参皂甙的基本结构骨架，影响了药理的作用。近年来研究表明，人参皂甙Rg1在肠内菌和酶的作用下，其代谢途径为人参皂甙Rg1→人参皂甙Rh1→原人参三醇人参皂甙Rb1在同样条件下其代谢途径为 没有发现侧键的环合和双键的水合、氧化等改变人参皂甙基本骨架的产物。
药理学研究表明，人参皂甙Rh1的免疫增强作用和抗肿瘤作用，比其前体人参皂甙Rg1强；同样人参皂甙Rg3、人参皂甙Rh2、化合物K的抗肿瘤作用也较其前体人参皂甙Rb1、人参皂甙Rd强，其中人参皂甙Rg3已被批准为抗肿瘤新药，人参皂甙Rh2和化合物K的抗肿瘤研究和新药研发，也引起许多厂家重视。
根据以上研究资料，我们用高效液相色谱法测定三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1分别在水、人工胃液、人工肠液中的稳定性，发现三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1在水和人工肠液中比较稳定，而在人工胃液中不稳定。在此基础上制备了三七总皂甙片、三七总皂甙糖衣片、三七总皂甙肠溶颗粒，按照《中国药典2000版》方法检查合格后，用三七总皂甙片、三七总皂甙肠溶颗粒两种剂型，分别给犬灌胃后，测定各时段血浆中人参皂甙Rg1的血药浓度，发现在给药后的1小时以内，两种制剂型犬血浆中人参皂甙Rg1血药浓度接近，而三七总皂甙片略高于三七总皂甙肠溶颗粒，可能与三七总皂甙片在胃中崩介，进入肠道后很快就被吸收，而三七总皂甙肠溶颗粒在胃中不崩介，进入肠道后先崩介然后吸收有关，但随着时间的推移，三七总皂甙片在胃酸作用下，不断受到降解、破坏，进入肠道后能被吸收的人参皂甙Rg1越来越少，故血浆中人参皂甙Rg1的浓度很底，并且在2小时时已无法测出。而三七总皂甙肠溶颗粒由于在胃中不崩介，进入肠道的颗粒不断崩解，肠道内药物浓度增高，被肠道吸收的药物增加，使人参皂甙Rg1血药浓度较高，并能维持较长的时间。
实验内容如下一、三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1在水、人工胃液(PH1的盐酸溶液)、人工肠液(PH6.8磷酸盐缓冲液)中的稳定性(一)、高效液相色谱法的测定条件1、仪器Shimadzu SPD-10A高效液相色谱仪2、测定样品三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1，其中三七总皂甙以测定其中人参皂甙Rb1的含量计算三七总皂甙的量。
3、定量对照品人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1定量对照品(中国药品生物制品检定所)4、测定条件人参皂甙Rg1波长203nm，温度室温，流速1.0ml/min，流动相乙腈-水25∶75)人参皂甙Rb1流动相乙腈-水(35∶65)，其余条件同人参皂甙Rg1。三七总皂甙同人参皂甙Rb1。
5、实验方法采用ZRS-智能溶出试验仪，精密称取三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1每份样品均为30mg，置于200ml介质(蒸馏水、人工肠液、人工胃液)中，温度37℃，搅拌速度100转/min，每隔一段时间测定介质中药物浓度，通过药物浓度随时间变化考察该药物在不同介质的稳定性。
(二)结果
1、三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1在水和人工肠液中0.5～8小时范围内浓度未见明显降低，说明三者在水和人工肠液中在0.5～8小时内是稳定的。
2、三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1在人工胃液中0.5～2小时检测峰面积很小，2小时后至3小时已无法检测人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1，说明三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1在人工胃液中不稳定，很快发生降解、破坏。
二、血塞通片(市售)、三七总皂甙肠溶片灌胃后，用高效液体相色谱仪测定犬血浆中人参皂甙Rg1的含量。
实验所用血塞通片按常规方法制备，三七总皂甙肠溶片是本发明所述产品。
(一)血塞通片、三七总皂甙肠溶片崩解时限和溶出度测定1、崩解时限的测定(参照《中国药典》2000年版)血塞通片分别在蒸馏水、人工胃液、人工肠液三种介质中检查。10分钟内全部崩解。
三七总皂甙肠溶片在人工胃液PH1中2小时无裂缝、软化、崩解现象；在人工肠液(PH6.8)中20分钟全部崩解。
两者均符合片剂和肠溶片的质量要求。
2、溶出度测定(参照《中国药典》2000版)在人工胃液中(PH1)中，血塞通片45min时能检出少量人参皂甙Rb1，2小时已无法测出。三七总皂甙肠溶片在考察至4小时，均无人参皂甙Rb1检出。
在人工肠液(PH6.8)中三七总皂甙肠溶片45min测定溶出度在98％以上。
(二)血塞通片、三七总皂甙肠溶片灌胃后用高效液体相色谱法测定犬血浆中人参皂甙Rg1的浓度1、犬血浆样品处理考察了用乙醇、甲醇、硫酸锌、饱和硫酸铵、水饱和正丁醇及小柱固相萃取等血浆处理方法，最后确定用水饱和正丁醇1.5ml、1ml、1ml萃取，合并上清液用正丁醇饱和水1ml洗一次，氮气吹干，用甲醇200ml溶解，作为供试品，回收率测定在86～100％之间。
2、测试方法同前述人参皂甙Rg13、结果见下表 结论以上体外，体内实验结果证明，三七总皂甙、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1的口服给药制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂等)肠溶型剂型明显优于胃溶型剂型。
由于人参总皂甙、西洋参总皂甙的主要成分与三七总皂甙相似，以上三七总皂甙口服制剂的结论，同样适用于人参总皂甙和西洋参总皂甙的口服制剂。
本发明依据以上的研究结论，利用十二指肠PH值约为6，小肠最高PH值约为7.4，一般药物在此环境中吸收，防止血塞通、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rb1口服胃溶型制剂在胃酸及酶的破坏，在这类药物外面包上一层在胃液中不溶解而在PH6以上的十二指肠和小肠液中溶解的保护层衣，使药物在肠溶液中崩解、吸收，发挥疗效。
本发明所述的三七总皂甙肠溶型制剂是由5-95％的三七总皂甙和余量的药用辅料制成普通制剂，在其外表包肠溶衣制成。
本发明的三七总皂甙肠溶片，可按已知的方法，制成三七总皂甙片，然后包肠溶衣制成，所述的肠溶衣也可为现有的肠溶衣。
本发明的三七总皂甙肠溶胶囊可用胶囊生产厂生产的以肠溶材料制成的各种肠溶空心胶囊灌装制成；也可用普通胶囊灌装后再用肠溶材料作外层包衣制成肠溶胶囊剂。
本发明三七总皂甙肠溶软胶囊可用添加药用的肠溶性辅料制成肠溶软胶囊材料，制备三七总皂甙肠溶软胶囊；也可先制成普通软胶囊再用肠溶材料作外层包衣制成肠溶软胶囊。
本发明的三七总皂甙肠溶颗粒，可按已知的方法，制成三七总皂甙颗粒，然后包肠溶衣制成。
本发明的三七总皂甙肠溶丸剂、滴丸剂，可按已知的方法，制成三七总皂甙丸剂、滴丸剂，然后包肠溶衣制成。
本发明所指的药用肠溶性辅料包括1、丙烯酸树脂类(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或乙酯或丁酯的共聚物)包括国产的丙烯酸树脂I号II号III号，以及国外的类似品种，如Eudragit L型、S型、L30D型等产品。
2、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)。
3、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。
4、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)。
5、苯乙烯马来酸共聚物(StgMA)。
6、琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
7、虫胶等。
以及1-7用适当的溶剂如乙醇、丙酮、水等单独或混合制成溶液、乳浊液等。
本发明所述的三七总皂甙肠溶型制剂主要功能为活血祛瘀、通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量。用于脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛属上述证候者。毒性极低，安全有效。其服用量可与胃溶型剂型相同或略低。
具体实施例方式
实施例1、取三七总皂甙25份，73份普通片剂药用辅料，2份肠溶包衣料，三七总皂甙和片剂药用辅料按常规方法制成片剂，肠溶包衣料为聚丙烯酸树脂1号乳胶液 10份三醋酸甘油 0.3份蒸馏水 10份制成水乳胶液，作为肠溶材料进行包衣。
2、取三七总皂甙80份，20份普通胶囊药用辅料，三七总皂甙和胶囊药用辅料按常规方法制成颗粒，装入肠溶空心胶囊中，即得。
3、取三七总皂甙10份，80份普通颗粒剂药用辅料，10份肠溶包衣料，三七总皂甙和颗粒剂药用辅料按常规方法制成颗粒剂，肠溶包衣料为聚丙烯酸树脂II号 2.5Kg95％药用乙醇 35Kg邻苯二甲酸二乙酯 1Kg蓖麻油 0.75Kg吐温-80 0.35Kg制成肠溶衣液进行包衣。
4、取三七总皂甙6份，86份普通滴丸剂药用辅料，8份肠溶包衣料，三七总皂甙和滴丸剂药用辅料按常规方法制成滴丸剂，肠溶包衣料为聚丙烯酸树脂II、III号6.5％95％药用乙醇 90％吐温-80 1.5％邻苯二甲酸二乙酯 1％蓖麻油 1％制成肠溶衣液作为肠溶材料进行包衣。
以上仅仅选录了部分代表性肠溶衣处方，实际上由于选择各用辅料不同，主要肠溶材料与组合不同，辅料用量、配比不同，可作为肠溶材料的处方很多。
权利要求
1.一种三七总皂甙肠溶型制剂，其特征在于是由5-95％的三七总皂甙和余量的药用辅料制成普通制剂，在其外表包肠溶衣制成。
全文摘要
本发明涉及以植物皂甙为原料制备的药品，尤其是特殊剂型的药品。本发明所述的三七总皂甙肠溶型制剂是由5－95％的三七总皂甙和余量的药用辅料制成普通制剂，在其外表包肠溶衣制成。本发明所述制剂防止了其有效成分在胃酸及酶的作用下被破坏，在这类药物外面包上一层在胃液中不溶解而在pH6以上的十二指肠和小肠液中溶解的保护层衣，使药物在肠溶液中崩解、吸收，发挥疗效。
文档编号A61K31/7028GK1596902SQ200410040279
公开日2005年3月23日 申请日期2004年7月20日 优先权日2004年7月20日
发明者王永发 申请人:王永发