氮－取代的六氢吡嗪并[1,2－a]嘧啶－4,7－二酮衍生物、制备方法以及它们作为药物的用途的制作方法

专利名称：氮－取代的六氢吡嗪并[1,2－a]嘧啶－4,7－二酮衍生物、制备方法以及它们作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物以及它们生理上可耐受的盐。
本发明以提供可以减轻哺乳动物体重并且适于预防和治疗肥胖症的化合物为目标。因此，本发明涉及式I化合物以及它们生理上可耐受的盐， 其中A为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、双-或螺二环，并且所述3-12元环可以进一步被下列基团取代例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立为H、(C1-C6)-烷基或杂环；n为0或1；m为0、1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中亚烷基部分可以被F取代；R8、R9彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环和环系可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为NH2、NO2、N(R13)(R14)、NH-SO2-CH3、NH-SO2-R12、NR11-SO2-R12、N(CO)R11、含氮杂环(所述杂环通过氮原子连接)、NHCONR11、N(C1-C6-烷基)N+(C1-C4-烷基)3；R3、R4、R5彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
优选具有Ia结构的式I化合物以及它们生理上可耐受的盐
其中A为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、双-或螺二环，并且所述3-12元环可以进一步被下列基团取代例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立为H、(C1-C6)-烷基或杂环；m为0、1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9或(C1-C4-烷基)-杂环；R8、R9彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环和环系可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为NH2、NO2、N(R13)(R14)、NH-SO2-CH3、NH-SO2-R12、NR11-SO2-R12、N(CO)R11、含氮杂环(其中所述杂环通过氮原子连接)、NHCONR11、N(C1-C6-烷基)N+(C1-C4-烷基)3；R3、R4、R5彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
特别优选这样的式Ia化合物以及它们生理上可耐受的盐，其中A为芳基，其中所述芳环可以任选被下列基团取代F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立为H、(C1-C6)-烷基或杂环；m为1；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环；R8、R9彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环和环系可以被下列基团至多取代3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为NH2、NO2、N(R13)(R14)、NH-SO2-CH3、NH-SO2-R12、NR11-SO2-R12、N(CO)R11、含氮杂环(其中所述杂环通过氮原子连接)、NHCONR11、N(C1-C6-烷基)N+(C1-C4-烷基)3；R3为H；R4、R5彼此独立为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
更特别优选式Ia化合物以及它们生理上可耐受的盐，其中A为芳基，其中所述芳基环任选被下列基团取代F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立为H、(C1-C6)-烷基或杂环；m为1；R1为(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8；R8、R9彼此独立为F、Cl、Br、I、OH、CF3；R2为NH2、NO2、CN、N(R13)(R14)、NH-SO2-CH3、NH-SO2-R12、NR11-SO2-R12、N(CO)R11、含氮杂环(其中所述杂环通过氮原子连接)、NHCONR11、N(C1-C6-烷基)N+(C1-C4-烷基)3；R3为H；R4为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
如果基团或取代基在式I化合物中不只出现一次，例如CON(R11)(R12)，它们每一个均可以互相独立，具有所述定义，并且可以相同或不同。
本发明涉及外消旋物、对映体富集混合物和纯对映体形式的式I化合物，以及它们的非对映异构体和混合物。
取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15中的烷基、链烯基和炔基基团可以为直链、支链或任选卤代。
术语“芳基”意指苯基或萘基基团。
杂环或杂环基团意指环系，除了碳，也包含杂原子例如氮、氧或硫。该定义也包括环系，其中杂环或杂环基团与苯核稠合。
适当的“杂环”或“杂环基团”为吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基(imidazalinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基可以为2-、3-和4-吡啶基。噻吩基可以为2-和3-噻吩基。呋喃基可以为2-和3-呋喃基。
也包括这些化合物的相应的N-氧化物，即，例如1-氧-2-、3-或4-吡啶基。
也包括这些杂环的被苯并稠合一次或多次的衍生物杂环或杂环基团可以被适当的基团取代一次或多次，例如，F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个或多个或所有氢可以被氟取代；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，且苯基基团可以被下列基团多至两次取代F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，且其中苯环可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
药学上可接受的盐特别适于药物应用，因为它们的水溶性高于最初的即碱性化合物。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐为无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐和硫酸盐，以及有机酸盐如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、p-甲苯磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。特别优选将盐酸盐用作药物。适当的药学上可接受的碱性盐为铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)以及碱土金属盐(如镁和钙盐)。
具有药学上不可接受的阴离子的盐同样也在本发明发明的范围内，可以用作制备或纯化药学上可接受的盐的中间体和/或用于非治疗，例如体外应用。
此处使用的术语“生理功能衍生物”意指本发明式I化合物的任何生理上可耐受的衍生物，例如酯，这些化合物在给予哺乳动物如人类后，能够形成(直接或间接)式I化合物或它们的活性代谢物。
生理功能衍生物也包括本发明化合物的前药。这样的前药可以在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可以是活性的，也可以是非活性的。
本发明化合物也可以以各种多晶型存在，例如无定形和晶体多晶型。所有本发明化合物的多晶型均包含于本发明，是本发明的另一方面。
所有下文提到的“式(I)化合物”意指上文所述式(I)化合物以及此处所述的盐、溶剂化物和它们的生理功能衍生物。
可以达到所需的生理效果的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定的化合物、用途、给药方式以及病人的临床表现。通常，日剂量范围为每公斤体重0.3mg-100mg(通常为3mg-50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉剂量可以为例如0.3mg-1.0mg/kg，最适当的输注给药的剂量范围为每公斤每分钟10ng-100ng。用于此目的的适当的输注溶液每毫升可以包含，例如0.1ng-10mg，通常为1ng-10mg。单一剂量可以包含，例如1mg-10g活性成分。因此注射用安瓿可以包含，例如1mg-100mg，可以经口服给药的单一剂量制剂，例如片剂或胶囊包含，例如1.0-1000mg，通常为10-600mg。如果是药学上可接受的盐，前述提到的重量数据是基于盐的游离化合物的重量。在预防或治疗上述紊乱时，式(I)化合物可以以化合物本身使用，但它们优选以含有可接受的载体的药用组合物形式使用。当然，载体必须是可接受的、与组合物的其它成分相容，并且对病人的健康无害。载体可以为固体或液体或二者均有，并且优选与化合物一起配制为单剂量的制剂，所述单剂量例如片剂可以含有0.05％-95％重量的活性成分。还可以包含其他的药物活性物质，包括其它式(I)化合物。本发明的药用组合物可以通过已知的制药方法制备，所述方法主要包括将该成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药用组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌肉、皮内或静脉)给药的组合物，尽管在每一特定个体上的给药最适当的方式取决于所治疗的紊乱的性质和严重性以及每种情况下所使用的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释剂同样也在本发明的范围内。优选抗酸和胃液的制剂。适当的抗胃液的包衣包含乙酸纤维素苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、羟丙基甲基苯二甲酸纤维素以及甲基丙烯酸和甲基异丁烯酸的阴离子聚合物。
适当的用于口服给药的药用化合物可以以独立单位形式存在如胶囊、扁囊剂、可吸片剂或片剂，每一种均包含特定量的式(I)化合物；如散剂或颗粒剂；如水溶液或非水溶液的溶液或混悬液；或水包油或油包水乳液。如上所述，这些组合物可以通过任何适当的药用方法制备，包括将活性成分和载体(可以包含一种或多种另外的成分)混合的步骤。通常，组合物可以通过将活性成分与液体和/或细分的固体载体均匀混和来生产，然后如果需要将产物成型。因此，例如片剂可以通过压制或模塑化合物的粉末或颗粒，适当时加入一种或多种另外的成分生产。压制片剂可以通过将自由流动形式的化合物例如粉末或颗粒，适当时与一种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂在适当的机器中制片生产。模塑片剂可以通过将粉末形式的化合物在适当的机器中用惰性液体稀释剂润湿后模塑来生产。
适于经口(舌下)给药的药用组合物包括可吸片剂以及锭剂，所述片剂包含式(I)化合物与矫味剂，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶，所述锭剂包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的化合物。
适当的胃肠外给药的药用组合物优选包含式(I)化合物的无菌水溶液制剂，所述制剂优选与所治疗受体的血液等渗。尽管这些制剂也可以通过皮下、肌肉或皮内注射给药，但优选通过静脉给药。这些制剂优选通过将化合物与水混合并使得到的无菌溶液与血液等渗来制备。本发明的注射用组合物通过含有0.1-5％重量的活性化合物。
适当的直肠给药的药用组合物优选以单剂量的栓剂形式存在。这些组合物可以通过将式(I)化合物与一种或多种常规固体载体例如可可油混合，并将得到的混合物模塑来制备。
适当的皮肤局部用药的药用组合物的优选形式为软膏、乳剂、洗液、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油状物等形式存在。可以采用下列载体石腊、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或多种这些成分的混合物。活性成分的浓度通常为组合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以经皮给药。适当的经皮使用的药用组合物可以以单一膏药的形式存在，这种形式适合长时间与病人的表皮紧密接触。这类膏药适合包含活性成分，所述活性成分可以在任选缓冲的水溶液中，可以溶解和/或分散于粘合剂或分散于聚合物。适当的活性成分的浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一种特例，活性成分可以通过电迁移或电离子透入疗法释放，例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
式I化合物的特征为对类脂化合物的代谢作用具有有益的作用，并且它们对哺乳动物体重减轻并在体重减轻后保持减轻后的体重特别有效，可以用作减食欲药物。此类化合物的特点是它们的低毒性及较小的副作用。
该类化合物可以单独或与其它体重减轻或减食欲类活性成分联合使用。该此类化合物的另外的减食欲活性成分如在Rote Liste，第01章体重减轻药物/食欲抑制部分中述及，并且也可以包括增加有机体能量转化然后达到体重减轻的目的的活性成分或通过影响有机体的普通代谢，使卡路里吸收虽然增加但不导致脂肪贮量增加以及正常的卡路里吸收可以达到减少有机体脂肪贮量的目的的活性成分。此类化合物适于预防和特别是治疗超重或肥胖。此类化合物进一步适于预防和特别是治疗II型糖尿病、动脉粥样硬化以及使类脂化合物的代谢正常化以及治疗高血压。此类化合物可以作为黑皮素受体拮抗剂，也适于治疗健康失衡和其它精神病症状例如抑郁、焦虑状态、焦虑性神经症、精神分裂症和与生理节奏相关的紊乱和药物成瘾。
另外此类化合物也适于治疗癌症、关节炎、睡眠障碍、睡眠窒息症、女性和男性性障碍、炎症、痤疮、皮肤色素沉着、代谢综合征、类固醇代谢紊乱、皮肤疾病、银屑病、霉菌病、神经退化疾病和阿尔茨海默氏病。
本发明另一方面，式I化合物可以与一种或多种其它药物活性物质联合给药，所述活性成分例如抗糖尿病药、抗肥胖药物、降血压的活性成分、降脂药物和治疗和/或预防糖尿病或糖尿病相关的并发症的活性成分。
适当的抗糖尿病药包括胰岛素、胰岛淀粉样多肽、GLP-1和GLP-2的衍生物，如公开于Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中的那些，以及口服活性降血糖活性成分。
口服活性降血糖活性成分优选包含磺酰脲类、双胍类、美格列奈类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂，如公开于Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中的那些，胰岛素敏化剂、胰岛素受体激酶活化剂、参与葡糖异生和/或肝糖分解刺激的肝脏酶抑制剂例如肝糖磷酸化酶抑制剂、葡萄糖摄取和葡萄糖分泌调节剂、改变类脂化合物代谢的化合物如降血脂类活性成分和降油脂类活性成分例如HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇转运/胆固醇摄取抑制剂、胆汁酸再吸收的抑制剂或微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、减少食物摄取的化合物、PPAR和RXR激动剂和作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可以与胰岛素联合给药。
在进一步的实施方案中，本发明化合物可以与磺酰脲如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齐特联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与双胍如二甲双胍联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与美格列奈如瑞格列奈联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与噻唑烷二酮联合给药，如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于Dr.Reddy’s ResearchFoundation的WO 97/41097中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在进一步的实施方案中，本发明化合物可以与α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分联合给药，所述活性成分例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以与降血脂类活性成分或抗血脂活性成分联合给药，所述活性成分例如消胆胺、考来替泊、氯贝特、非诺贝特、吉非罗齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、喜伐他汀、氟伐他汀、普罗布可、依折麦布或右旋甲状腺素。
在进一步的实施方案中，本发明化合物可以与多种上文所述化合物联合给药，如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
本发明化合物也可以与一种或多种抗肥胖药物或食欲-调节活性成分联合给药。
此类活性成分可以选自下列CART激动剂、NPY拮抗剂、MCH拮抗剂、增食因子拮抗剂、H3拮抗剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、优洛可定激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞刺激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合的5-羟色胺-和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5HT调节剂、MAO抑制剂、对铃蟾肽激动剂、甘丙素拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、退偶合蛋白质2或3调节剂、瘦素激动剂、多巴胺激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、大麻酯受体1拮抗剂、促酰化蛋白(ASP)调节剂、PPAR调节剂、RXR调节剂、hCNTF激动剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，抗肥胖药物为瘦素或改性的瘦素。
在另一个实施方案中，抗肥胖药物为右旋安非他命或安非他命。
在另一个实施方案中，抗肥胖药物为芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，抗肥胖药物为西布曲明或西布曲明的单-和双脱甲基活性代谢物。
在进一步的实施方案中，抗肥胖药物为奥列司他。
在另一个实施方案中，抗肥胖药物为马吲哚、安非拉酮或芬他命。
另外本发明化合物与一种或多种抗高血压活性成分联合用药。抗高血压活性成分的实例有β阻滞剂如烯丙洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚心安、心得安和美托洛尔、ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂如苯那普利、卡托普利、依拉普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利、钙通道阻断剂如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米，以及α阻断剂如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。可以进一步参考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，编辑，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
本发明化合物与一种或多种前述化合物和任选一种或多种其它药物活性成分的每个适当的组合均被视为包括在本发明所保护的范围内。
化合物的疗效可以通过下述方法测定生物测定模型在雌性NMRI小鼠上测定厌食效果。停止喂食后24小时，管饲法给予所试化合物。单独放置该动物，自由饮水，并在给药30分钟后给予浓牛奶。给药后的7小时内，每半小时测定浓牛奶的消耗量，并观察动物的健康状况。将测定的牛奶消耗量与用溶媒处理的对照组动物比较。
表1与对照组动物比较的累积牛奶消耗量的减少来测定减食欲效果。
由表中明显可以看出，式I化合物显示了很好的厌食效果并因此非常适合作为抗肥胖药物。
下文中详细描述的实施例和制备方法是用于说明但不是用于限制本发明。
通用方法合成中所用起始原料可以得自化学供应商例如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster和其它公司。
在合成中，所用氨基酸衍生物的功能基团被保护基团保护以避免偶合步骤中的副反应。适当的保护基团和它们的用途的实例如The Peptides，supra，1981年，第9卷，Udenfriend and Meienhofer(编辑)1987中所述(在此引用作为参考)。
本发明化合物可以采用固-相合成的通用方法制备。此类方法描述于例如Steward和Young的Solid Phase Peptide合成(Freeman & Co.，SanFrancisco 1969)中(在此引用作为参考)。
除非特别指明，化合物可以采用TentaGel HL12019 Resin(RappPolymere，Tübingen)中所述方法合成。该商业获得的聚合物包含溴乙缩醛连接剂。此类偶合可以通过Vojkovsky，T.等，J.Org.Chem.1998，63，3162-3163，以及Patek，M.，Contribution to Combinatorial Chemistry 2000，伦敦，11.-14.7.2000(在此引用作为参考)中所述方法引入所有类型羟基-TG。
在第一个合成步骤(参见总合成流程的流程1)中，于升高的温度下，在DMSO中采用胺代替溴乙缩醛连接剂中的溴。Fmoc-保护的氨基酸被偶合到产生的在聚合物上的仲胺上。偶合通常在DMF中，通过DIC/HOAt或HATU/DIEA进行。偶合在室温下(RT)进行16小时或55℃下进行4-5小时。Fmoc基团的保护可以采用50％哌啶在DMF中除去(5+15分钟)。可以通过在除去保护后于302nm处测定溶液的吸收度来测定释放出的Fmoc的量、洗涤液的体积和合成中所用聚合物的重量从而测定取代情况，这可根据Krchnak，V.等在Collect.Czech.Chem.Commun.53(1988)2542(在此引用作为参考)中所述方法进行。
然后将连接至固相的结构的游离氨基团与Fmoc-β-丙氨酸(或Fmoc-α-氨基酸或取代的β-氨基酸)偶合。偶合可以通过N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)，在HOBt存在下，通常在DMF中进行。偶合的完成通过水合茚三酮试验监测。
Fmoc基团的保护可以用50％哌啶在DMF中经5+15分钟反应除去。释放的Fmoc的量可以通过于302nm处测定除去保护后的溶液的吸收度、所用洗涤液的体积和合成中所用聚合物来确定。
然后将连接至固相的结构的游离氨基用至多2个当量的磺酰氨/DIEA在DCM或乙腈中进行磺酰基化。
磺酰基化的完成通过水合茚三酮试验来监测。
线性化合物的前体在聚合物上的组合完成后，将固相顺次用DMF和DCM或THF洗涤并真空干燥。
于室温下用甲酸将所需化合物cyclative裂解18-24小时，于50℃6小时或两种条件联合使用。滤出聚合物并用DCM或甲酸洗涤。洗液引入甲酸溶液。蒸发溶液，残留物溶于水和乙腈的混合物，并冻干。
干燥的化合物经HPLC纯化，用适当梯度的0.1％TFA的水和乙腈(ACN)洗脱。收集含有所需合成产物的峰后，将该化合物溶液冻干。为确定合成了正确的化合物，将化合物经电喷雾质谱(LC/MS)和/或NMR分析进行定性测定。
为进行HPLC分析，将化合物样品经Beckman HPLC系统(包含溶剂供给系统126、编程监测模块166和自动取样器507e以及具有GoldNouveau软件的数据站控制系统)采用YMC ODS-AM 4.6×250mm柱(S-5(5μm)，YMC，Inc.Wilmington，NC，USA)于230nm处进行分析。通过该设置，采用流速1ml/min和梯度水/0.1％TFA缓冲液和ACN(HPL质量)作为洗脱液。
流程1
该化合物也可以用类似于所述树脂合成的方法在溶液中制备(流程2)。取代了官能化树脂，在第一步中，使2-溴代-1，1-二乙氧基乙烷与伯胺反应。
流程2
以类似于固相合成的方法，使得到的产物与氨基酸反应。用烯丙氧基羰基保护基团(Aloc)代替FMOC作为氨基酸的氨基保护基团，并且引入(Aloc-Cl，三乙胺)并根据文献中已经的方法除去(Pd(PPh3)4、二甲基巴比妥酸)。
在三乙胺存在下，使带有基团R4的氨基羧酸与磺酰氯反应。通过碳二亚胺方法(EDC，HOBt)或采用脲鎓盐(HATU，HOAt)使游离羧酸与除去Aloc基团获得的游离胺偶合。
环化过程在酸性条件下进行，用HBr，在冰酸中除去苄氧基羰基(Cbz)基团。随后的官能化过程类似于上文所述方法。
通过用0.1％强度的TFA水溶液与10-50％乙腈或乙酸中的混合物展开冻干的粗品物质的样品，使产物纯化。通常将该化合物的溶液通过连接至ACRODISC 13 CR PTFE 0.45μm过滤器(Gelman Sciences；Ann Arbor，MI，USA)的注射器进行过滤。将适当体积的化合物的过滤溶液注射至半制备的C18柱(YMC ODS-AM，S-5(5μm)，20×150mm，YMC，Inc.，Wilmington，NC，USA)。水/0.1％TFA缓冲液和ACN(HPL级)作为洗脱液的梯度流速通过Beckman SYSTEM GOLD HPLC(System Gold，可编程的溶剂模块126和可编程的监测模块166，由SYSTEM GOLD软件控制)方式保持。于230或280nm，通过UV检测监测化合物的洗脱。由LC/MS确定合成的化合物的峰后，收集化合物，冻干并进行生物测定。
纯化后，带有碱性基团的化合物以三氟乙酸盐形式获得。这些化合物的盐酸盐可以容易地通过用过量的HCl/二噁烷将化合物的三氟乙酸盐进行处理来制备。蒸发溶剂后，用乙醚沉淀化合物的盐酸盐并过滤分离。
可以采用PE Sciex API 150EX和Sciex MassChrom软件以ES+方式进行LC/MS，其中装有Gilson 215液体处理器、两个Shimadzu LC-10AD液体模块、一个Shimadzu SPD-10A监测器、一个Keystone Betasil C-18柱(2×30mm，3μm，乙腈/水/0.1％TFA梯度流速为0.7ml/min)。
为进行NMR分析，样品在DMSO-d6(Aldrich)中，用Bruker AvanceDPX300进行测定。
流程3 流程3所示的合成可以以类似于另一个溶液合成的方式进行。在这种情况下，酰胺偶合均可以用DMTMM作为偶合剂进行。另外，Fmoc可以用作固相化学的保护基团，并且用二乙胺除去。磺酰胺不与第二个酰胺偶合一起引入，而是采用二乙胺作为碱在之后形成。用TMSI在乙腈中除去Cbz基团。所有进一步的官能化反应均可以类似于上文所述方法进行。
反应物和合成中用到的结构单元可以由各种供应商如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster、Rapp Polymere等得到。
除非特别指明，采用下列方法进行化学分析液相色谱/质谱分析(LC/MS)装有质谱检测器的Agilent 1100LC。可以采用下列设备Waters(YMC)Combiscreen Pro C184.6×33.5μ，120A，3分钟，10％乙腈(0.1％三氟乙酸)和90％水(0.1％三氟乙酸)至0％乙腈(0.1％三氟乙酸)和100％水(0.1％三氟乙酸)。1分钟流过时间，随后1分钟平衡为起始条件。
电喷雾质谱，阳极(除非特别指明)。
制备LC半制备的液相色谱用Gilson 215液体处理器(适于分析和半制备的设备)记录。流动相水(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA)。样品可以通过分析方法进行初步分析。然后可以采用适当的半制备方法。5％-100％乙腈，12分钟(除非特别指明)。Waters(YMC)Combiscreen柱用于分析，采用4.6×50per C18，5μ，120A。Waters Combiscreen 20×50.5μ，120A半制备柱。
采用玻璃加强60F-254硅胶板(厚度0.25mm)记录薄层色谱(TLC)。
快速层析该过程可以采用Still，W.C.，Kahn，M.和Mitra，A.在J.Org.Chem.1978，43，2923中所述方法或者采用商业得到的系统如BiotageHorizon、Isco Opix或Companion进行。在这种情况下，可以采用试验实施例中所提到的溶剂系统。
微波合成除非特别指明，微波反应可以在个人化学制作仪、优化仪或合成仪(personal chemistry creator，Optimizer or synthesizer)中进行。
所有计算量均指单种同位素。
缩写除非特别指明，下文实施例中的缩写具有下列定义ACN＝乙腈Aloc＝烯丙氧基羰基
DIC＝二异丙基碳二亚胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺FMOC＝9-芴基甲氧基羰基DCE＝1，2-二氯乙烷DEA＝二乙胺DIEA＝二异丙基乙胺NaBH3CN＝氰基硼氢化钠DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺THF＝四氢呋喃DIC＝二异丙基碳二亚胺DMSO＝二甲基亚砜DCM＝二氯甲烷(也称为亚甲基氯)DMTMM＝4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物HOBt＝1-羟基苯并三唑HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HATU＝二甲基氨基([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基二甲基铵六氟磷酸鎓EtOAc＝乙酸乙酯HOAc＝乙酸Et3N＝三乙胺HCl＝盐酸HBr＝氢溴酸HPLC＝高效液相色谱法TEA＝三乙胺TMSI＝三甲基甲硅烷基碘下列实施例是用于更详尽地说明本发明，而非将本发明限制为实施例中所述的产物和实施方案。
实施例13-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 用DMSO洗涤0.35g TentaGel HL12019(溴乙缩醛连接剂，S＝0.5mmol/g，Rapp Polymere，Tübingen)。加入20当量2M异丙基胺的DMSO溶液，并于60℃将混合物置于密闭容器15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
采用HOAt(3当量)和DIC(3当量)的DMF，将Fmoc-(S)-4-氯苯丙氨酸(3当量)与在聚合物上的仲胺偶合。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物置于室温下过夜。聚合物用DMF洗涤6次。用50％哌啶的DMF去除Fmoc保护基(5+15分钟)。
采用HOBt(3当量)和DIC(3当量)的DMF(最终浓度约0.2M)，经过至少4小时将Z-Dap(Fmoc)(3当量)偶合。用50％哌啶的DMF去除Fmoc保护基(5+15分钟)。
聚合物依次用DMF洗涤5次、用DCM洗涤4次，并与1.5当量2-甲氧基-5-氯苯磺酰氯和3当量DIEA的DCM溶液(最终浓度0.1-0.15M)混合，于室温下反应5小时。然后依次用DMF洗涤5次、用DCM洗涤5次，并真空干燥。
进行cyclative裂解，将干燥的聚合物与10ml甲酸混合并于室温下摇动16小时、于50-55℃摇动6小时。过滤除去聚合物并用DCM洗涤。合并的滤液真空蒸发。于室温下，将残留物用5ml 37％HBr/HOAc处理2小时并真空蒸发。加入二乙醚沉淀并滤出产物氢溴酸盐。经HPLC纯化后分离纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝554.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+555.3。
实施例23-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 用DMSO洗涤0.7g TentaGel HL12019(溴乙缩醛连接剂，S＝0.5mmol/g，Rapp Polymere，Tübingen)。加入20当量2M异丙基胺的DMSO溶液，并于60℃将混合物置于密闭容器15小时。聚合物用DMF洗涤7次。
采用HOAt(3当量)和DIC(3当量)的DMF，将Fmoc-4-氯苯丙氨酸(3当量)与在聚合物上的仲胺偶合。最终浓度为0.2-0.3M。反应混合物置于室温下过夜。聚合物用DMF洗涤6次。用50％哌啶的DMF去除Fmoc保护基(5+15分钟)。
然后采用HOBt(3当量)和DIC(3当量)的DMF(最终浓度约0.2M)，经至少4小时偶合Cbz-Dap(Fmoc)(3当量)。用50％哌啶的DMF去除Fmoc保护基(5+15分钟)。
聚合物用DMF洗涤5次、用DCM洗涤4次，与1.5当量2，4-二氯苯磺酰氯和3当量DIEA的DCM溶液(最终浓度0.1-0.15M)混合，并于室温下反应5小时。然后用DMF洗涤5次、用DCM洗涤5次并真空干燥。
进行cyclative裂解，将干燥的聚合物与15ml甲酸混合并于室温下摇动16小时、于50-55℃摇动6小时。过滤除去聚合物并用DCM洗涤。真空蒸发合并的滤液。于室温下将残留物用10ml 37％HBr/HOAc处理2小时并真空蒸发。加入二乙醚沉淀出产物氢溴酸盐并滤出。经HPLC纯化后分离纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝558.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+559.3。
实施例36-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3-二乙基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将50mg 6-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基-5-氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮盐酸盐(实施例1)溶于3ml甲醇，并加入100μl乙酸。将100μl乙醛和1ml 1M氰基硼氢化钠的THF溶液加至该溶液。2小时后，蒸发反应混合物，悬浮于5％Et3N的乙酸乙酯并经小硅胶柱过滤。蒸发洗脱剂，粗品物质溶于乙腈和水的混合物中并冻干。经HPLC纯化后分离纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝610.18(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.4。
实施例46-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-3-异丙基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将50mg 6-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基-5-氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(实施例1)溶于5ml甲醇中，并加入200μl乙酸。将400μl丙酮和1ml 1M氰基硼氢化钠溶液的THF加至该溶液。3小时后，蒸发反应混合物，悬浮于5％Et3N的乙酸乙酯中并经小硅胶柱过滤。蒸发洗脱剂，粗品物质溶于乙腈和水的混合物并冻干。经HPLC纯化后移走纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝596.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+597.3。
实施例56-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将200mg 6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮氢溴酸盐(实施例2)溶于15ml甲醇，并加入600μl乙酸。将0.5ml含37％强度甲醛水溶液和3ml 1M氰基硼氢化钠的THF溶液加至该溶液。2小时后，蒸发反应混合物，悬浮于5％Et3N的乙酸乙酯并经小硅胶柱过滤。蒸发洗脱剂，粗品物质溶于乙腈和水的混合物中并冻干。经HPLC纯化后分离纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝586.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+587.3。
实施例66-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吡咯-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将64mg 6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮氢溴酸盐(实施例2)悬浮于1ml水中，并加入1mlDCE。将混合物与2当量2，5-二甲氧基四氢呋喃混合并于80℃搅拌1小时。移走DCE层并用DCE萃取液层二次。蒸发合并的萃取物，粗品物质溶于乙腈和水的混合物中并冻干。经HPLC纯化后分离纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝608.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+609.4。
实施例73-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
将32mg 6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮氢溴酸盐(实施例2)悬浮于1ml水中，并加入2ml 1-丁醇。将1mmol碳酸钾和200μl 1，3-二溴丙烷加至混合物中。于90℃搅Et3N拌反应混合物16小时并蒸发。残留物悬浮于5％Et3N/乙酸乙酯，过滤并蒸发。经HPLC纯化后分离纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝598.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+599.3。
实施例86-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7--二酮结构 将32mg 6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮氢溴酸盐(实施例2)悬浮于1ml水中，并加入2ml 1-丁醇。将1mmol碳酸钾和200μl 1，4-二溴丁烷加至混合物中。于90℃搅拌反应混合物16小时并蒸发。残留物悬浮于5％Et3N/乙酸乙酯，过滤并蒸发。经HPLC纯化后分离纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝612.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+613.4。
实施例9N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 将64mg 6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮氢溴酸盐(实施例2)溶于3ml DCM。将0.5mmol三乙胺和1.5当量甲磺酰氯加至该溶液。2小时后，加入0.5ml二甲基胺的THF，并真空蒸发溶剂。经HPLC纯化后分离纯的目标化合物。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。MW＝636.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+637.4。
实施例106-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
经实施例5所述方法合成实施例10化合物，采用6-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基-5-氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(实施例1)作为原料。
MW＝582.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+583.3。
实施例113-(双环丙基甲基氨基)-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 经实施例3所述方法，采用10当量环丙烷甲醛合成实施例11化合物。
MW＝662.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+663.4。
实施例126-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-异丁基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 经实施例4所述方法，采用4当量异丁醛合成实施例12化合物。
MW＝614.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+615.4。
实施例136-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二异丁基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 经实施例3所述方法，采用20当量异丁醛合成实施例13化合物。
MW＝670.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+671.3。
实施例146-(4-氯苄基)-3-(环丙基甲基氨基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 经实施例4所述方法，采用5当量环丙烷甲醛合成实施例14化合物。
MW＝612.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+613.4。
实施例156-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二乙基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 经实施例3所述方法合成实施例15化合物，采用6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(实施例2)作为原料。
MW＝614.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+615.3。
实施例166-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-异丙基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 经实施例4所述方法合成实施例16化合物，采用6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(实施例2)作为原料。
MW＝600.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+601.3。
实施例176-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-(异丙基甲基氨基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
经实施例5所述方法合成实施例17化合物，采用6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-异丙基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(实施例16)作为原料。
MW＝614.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+615.4。
实施例186-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 经实施例8所述方法合成实施例18化合物，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(实施例1)作为原料。
MW＝608.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+609.4。
实施例19{4-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基氨基]丁基}三乙铵结构 用200μl三乙胺和100μl 1，4-二溴丁烷处理32mg 6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮氢溴酸盐(实施例2)的1ml二氯乙烷。将反应混合物保持于60℃60小时。过滤除去沉淀物，并真空蒸发滤液。经HPLC纯化过滤的残留物后，分离纯的目标化合物三氟乙酸盐。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。
MW＝714.24(计算值，单种同位素)；测定值(M)714.4。
实施例20{3-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基氨基]丙基}三乙铵结构 用200μl三乙胺和100μl 1，3-二溴丙烷处理32mg 6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮氢溴酸盐(实施例2)的1ml二氯乙烷。于60℃将反应混合物保持60小时。过滤除去沉淀物，并真空蒸发滤液。经HPLC纯化过滤的残留物后，分离纯的目标化合物三氟乙酸盐。此处采用“通用方法”下所述的系统和方法。
MW＝700.23(计算值，单种同位素)；测定值(M)700.4。
实施例21N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺结构
a)2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酸根据文献已知方法(ET3N，甲醇)得到产物，采用10g 4-氯苯丙氨酸和8ml氯甲酸烯丙酯作为原料。
MW＝283.71(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+284.1。
b){2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙酯将7.8ml DIC滴加至5.7g 2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氯苯基)丙酸、3.5g(2，2-二乙氧基乙基)异丙基胺、6.8g HOAt的30ml DMF溶液中，并搅拌混合物12小时。减压浓缩反应溶液并经硅胶快速层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯/n-庚烷＝1/3。得到目标产物，MW＝440.97(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+441.15c)2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺于保护性氩气氛下，将10mg四三苯膦钯加至13.2g{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙酯、18.9g二甲基巴比妥酸的140ml二氯甲烷溶液中，并搅拌混合物12小时。减压浓缩反应溶液并[气泡(lacuna)]经硅胶(洗脱剂二氯甲烷，1％Et3N，0-10％甲醇)快速层析。得到目标产物，MW＝356.90(计算值，单种同位素)；测定值(M-C2H6O+H)+311.10d)2-苄氧基羰基氨基-3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基氨基)-丙酸将3.8g 5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯的5ml二噁烷溶液滴加至2.3g 3-氨基-2-苄氧基羰基氨基-丙酸的20ml 1N NaOH溶液中。控制pH值(pH＞7)，搅拌混合物12小时，经加入柠檬酸使pH值小于7，然后用二氯甲烷萃取反应溶液。有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩并不经进一步纯化用于下一反应步骤。
产物MW＝442.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+442.95e)(2-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基氨基)-1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯将52mg EDC、45mg HOBt和100μl N-乙基吗啉加至124mg2-苄氧基羰基氨基-3-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸的1ml DMF溶液中。再滴加100mg 2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺的1mlDMF溶液，并将混合物搅拌12小时。反应溶液与乙酸乙酯混合过滤，然后用5％碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液萃取。用Chromabond XTR干燥有机层，然后减压浓缩，残留物经HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。得到目标产物，MW＝780.24(计算值)；测定值(M-C2H6O+H)+735.1f)[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯于室温下，将218mg(2-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基氨基)-1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯的3ml甲酸溶液搅拌12小时，然后于55℃搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，残留物经HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。得到目标产物，MW＝688.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+689.41g)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮将79mg[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的2ml 33％HBr的冰乙酸溶液搅拌2小时。反应溶液与碳酸钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。有机层经碳酸镁干燥并减压浓缩，残留物经HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。得到目标产物，MW＝554.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+555.12h)N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺将7mg 3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、2.4μl乙酸酐、0.5mg DMAP的1.5ml吡啶溶液搅拌12小时。浓缩反应溶液并经硅胶快速层析纯化，洗脱剂二氯甲烷，梯度0-10％甲醇。
得到目标产物，MW＝596.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+597.13实施例22N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺 将11mg(0.105mmol)环丙烷羰酰氯加至3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(56mg，0.10mmol)的1ml二氯甲烷和26mg(0.20mmol)二异丙基乙基胺溶液中。于室温下搅拌2小时后，反应混合物经1g硅胶(洗脱剂EtOAc/DCM；梯度0-20％)层析纯化。得到42mg目标产物。MW＝622(计算值，单种同位素)，测定值(M+H)+＝623.10实施例23N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺 采用环丁烷羰酰氯，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝636.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+637.11实施例24N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 采用环戊烷羰酰氯，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝650.17(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+651.12
实施例254-二甲基氨基-N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]苯甲酰胺结构 采用4-二甲基氨基苯甲酰氯，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝701.18(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+702.12实施例26N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 于0℃，将1.8μl甲磺酰氯滴加至5mg 3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮的1ml二氯甲烷和3μl Et3N溶液中。搅拌混合物2小时，然后用氯化钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥并减压浓缩。
得到目标产物，为残留物，MW＝632.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+633.10实施例27N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷磺酰胺结构 采用环丙烷磺酰氯，以类似于实施例26的方法合成。得到目标产物，MW＝658.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+659.10实施例281-叔丁基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 将5.4mg叔丁基异氰酸叔丁基酯加至30mg 3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮和7.6μlEt3N的500μl二噁烷溶液中。于50℃，将溶液加热6小时。真空除去溶剂。残留物经HPLC(Waters-XterraTMMS C18，5μm，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。
得到目标产物，MW＝653.18(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+654.13实施例29结构 方法Aa)2-苄氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)丙酸以类似于实施例21d)的方法合成，采用2，4-二氯苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝446.01(计算值，单种同位素)；测定值(M+H-CO2)+403.00。
b)N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺以类似于实施例21e)的方法合成，采用2-苄氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝784.186(计算值，单种同位素)；测定值(M-CO2+H)+741.10c)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝692.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+693.05d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝558.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+559.10e)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺。
将15mg 3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、3.2mg环丙烷甲酸的110μl DMF溶液冷却至0℃，并加入11.2mg HATU、4.1mg HOAt和11.6μl Et3N。于0℃，将溶液搅拌10分钟，然后于室温下搅拌4小时。真空除去溶剂。然后用乙酸乙酯和水溶解残留物。用乙酸乙酯萃取液层二次。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空除去溶剂。粗品产物经HPLC(Waters-XterraTMMS C18，5μm，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。
得到目标产物，MW＝626.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+627.13方法Ba){2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯将210mg(1.2mmol)(2，2-二乙氧基乙基)异丙基胺和376mg(1.20mmol)DMTMM加至505mg(1.2mmol)N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH的2ml DMF溶液中。于室温下，搅拌反应混合物过夜。然后用40ml乙醚萃取并用10ml水洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。粗品产物经10g SiO2(洗脱剂DCM然后20％EtOAc/DCM)层析纯化。得到530mg目标产物，为油状物。MW＝578.26(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+579b)2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺于室温下，搅拌530mg(0.915mmol)3-(4-氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺的15ml 20％二乙基胺DCM溶液过夜。真空浓缩反应混合物并经5g SiO2(洗脱剂DCM然后20％EtOAc/DCM然后20％MeOH/DCM)层析纯化。得到320mg目标产物，为油状物。MW＝356.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+＝357c)(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯在如a)所述的相同条件下，Z-Dap-Fmoc-OH与2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺偶合。得到目标产物，MW＝798.34(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+＝821.43d)(2-氨基-1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用二乙基胺并采用如b)所述方法，自(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯去除Fmoc保护基。得到目标产物，MW＝576.27(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+＝577.22e)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯将1.94ml(11.09mmol)DIEA和1.5g(6.1mmol)2，4-氯苯基磺酰氯加至3.2g(5.54mmol)(2-氨基-1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯的75ml DCM溶液。于室温下，搅拌溶液过夜。然后真空浓缩溶液，残留物经100g SiO2(洗脱剂DCM然后20％EtOAc/DCM)柱层析纯化。得到2.78g目标产物，为无色泡沫。MW＝784.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+＝807.24f)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯于60℃，将2.74g(3.49mmol)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯的45ml甲酸溶液加热6小时。然后真空浓缩反应混合物，残留物经40g SiO2(洗脱剂DCM然后20％EtOAc/DCM)层析纯化。得到2.25g结晶化合物，为无色固体。
LC/MSMW＝692.1(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+＝693g)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮于0℃，将206ml(1.44mmol)三甲基甲硅烷基碘(TMSI)加至250mg(0.36mmol)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的10ml CH3CN溶液中。调节反应溶液至室温并在此温度下搅拌2小时。将5ml MeOH加至反应溶液，然后真空浓缩溶液。残留物经5g SCX柱(洗脱剂MeOH然后3N NH3/MeOH)纯化。得到185mg目标化合物，为白色粉末。LC/MS 558.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+559.10g)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺以类似于实施例22的方法合成。
实施例30N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 采用环丁烷羰酰氯和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝640.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+641.09实施例31N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 采用环戊烷羰酰氯和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝654.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+655.1实施例32N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环己烷甲酰胺结构
采用环己烷羰酰氯和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝668.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+669.11实施例33N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺 将40mg(0.071mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异-丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮溶于1.5ml DCM中，并加入0.024ml(0.17mmol)三氟乙酸酐和0.075ml(0.43mmol)DIEA。于50℃，搅拌反应混合物1小时。加入1ml水后，分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经4g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-4％)快速层析纯化，产生21mg物质。MW(计算值，单种同位素)＝654.05；MW(测定值)＝655.06.
实施例34N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-N-异丙基环丙烷甲酰胺
将0.2g(0.36mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮溶于12ml MeOH中，并加入1.6ml丙酮、然后0.8ml CH3COOH和4ml NaCNBH3(1.0M的THF)。1小时后，将混合物真空浓缩，与5ml EtOAc混合并用5ml水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品物质经20g SiO2(洗脱剂EtOAc/DCM，梯度0-50％)快速层析，产生182mg中间体，为油状物，用于随后的偶合步骤。30mg(0.05mmol)中间体在1ml DCM中与0.026ml(0.149mmol) DIEA和0.0055ml(0.0598mmol)环丙烷羰酰氯混合，并于室温下搅拌过夜。加入2ml水后，分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品物质经4g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-5％)层析。得到21.4mg目标化合物。MW(计算值，单种同位素)＝668.14；MW(测定值)(M+H)＝669。
实施例35N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-N-环己基环戊烷甲酰胺 在还原胺化作用中采用环己酮，类似于实施例34合成实施例35。将环戊烷羰酰氯用于酰胺偶合。得到目标产物，MW＝736.20(计算值，单种同位素)，测定值(M+H)+＝737.15实施例36N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺 采用1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐，以类似于实施例29e的方法合成。得到目标产物，MW＝683.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+684.38实施例37N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺 于室温下，将100mg(0.179mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、2ml DCM，23mg(0.178mmol)DIEA和51mg(0.181mmol)4-(氯羰基)四氢-1(2H)-吡啶甲酸苄基酯的混合物搅拌1小时。混合物经2g SiO2(洗脱剂EtOAc/DCM，梯度0-20％)快速层析。得到119mg中间体4-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄基酯。在LC/MS(期望的单种同位素MW＝803，测定值(M+H)＝804)中得到的结果与该结构一致。
于室温下，边搅拌边将103mg(0.517mmol)碘代三甲基硅烷加至104mg(0.129mmol)4-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄基酯的2.5ml乙腈溶液中。2小时后，浓缩混合物。残留物经Varian Bond-Elut SCX离子交换柱(洗脱剂甲醇，然后3N-NH3的甲醇)纯化。将纯化胺转化成盐酸盐。得到75mg目标化合物。LC/MS(期望的单种同位素MW＝669.13；测定值(M+H)＝670)实施例38N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吗啉-4-甲酰胺 将47μl(0.268mmol)Hünig’s碱加至50mg(0.089mmol)胺3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮的1.8ml DCM/THF(1∶1)溶液中。然后将80mg(0.268mmol)三光气缓慢加至反应混合物中。于室温下，搅拌混合物过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将中间体溶于1ml THF，并加入31μl(0.178mmol)Hünig’s碱和12mg(0.134mmol)吗啉。于室温下，搅拌反应混合物过夜，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残留物经4g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度1-8％)层析。得到36mg目标物质，为无色固体。LC/MS(期望的MW＝671.11；测定值(M+H)＝672)。
实施例39N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]哌啶-2-甲酰胺 将24.7mg(0.089mmol)4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物×H2O(DMTMM)、然后31.3mg(0.089mmol)Fmoc-Pip-OH加至0.05g(0.089mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮的2ml DMF溶液中。于室温下，搅拌反应混合物过夜。然后加入8ml乙醚和5ml水。分离有机层，再用5ml水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经4g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-2％)快速层析纯化，产生82mg Fmoc-保护中间体，为白色固体形式。可以经LC/MS证明产物为目标中间体。于室温下，搅拌70mg(0.078mmol)Fmoc中间体的2ml 10％浓度二乙基胺的DCM溶液过夜。真空浓缩反应混合物并在Gilson C18装置(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，梯度5-100％)中经制备性HPLC纯化。真空浓缩目标馏分。得到33.9mg对应的目标化合物的TFA盐。LC/MS MW(计算值，单种同位素)＝669.13；测定值(M+H)＝670.11。
实施例40N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺
于室温下，搅拌50mg(0.089mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、1ml DCM、23mg(0.178mmol)DIEA和32mg(0.090mmol)Fmoc-Pro-Cl的混合物1小时。混合物经2g SiO2(洗脱剂EtOAc/DCM，梯度0-20％)层析纯化。得到72mg中间体2-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯。LC/MS(计算值，单种同位素MW＝877，测定值(M+H)＝878)于室温下，搅拌60mg(0.068mmol)2-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯和2ml 15％浓度二乙基胺的DCM的混合物过夜。混合物浓缩并经2g SiO2(洗脱剂DCM、EtOAc、然后10％甲醇/EtOAc)快速层析纯化。将胺转化成盐酸盐。得到30mg固体。经制备性反相(RP)HPLC进一步纯化。得到17mg目标化合物。LC/MS(计算值，单种同位素MW＝655.12；测定值(M+H)＝656)实施例41N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
将0.3ml(5.2mmol)乙酸、0.25ml(3.33mmol)甲醛(37％水中)和1.5ml(1.5mmol)氰基硼氢化钠(1M，在THF中)加至93mg(0.142mmol)得自实施例40的胺的7.5ml甲醇溶液中。于室温下，搅拌反应混合物2小时并真空浓缩。残留物用10ml DCM稀释，用7N-NH3的甲醇碱化，过滤并浓缩。残留物经制备性RP-HPLC纯化。得到50mg目标化合物。LC/MS(计算值，单种同位素MW＝669；测定值(M+H)＝670)实施例42N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺 将49.5mg(0.179mmol)4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物xH2O(DMTMM)、然后58mg(0.179mmol)1-Fmoc-氮杂环丁烷-3-甲酸加至0.1g(0.179mmol)胺3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮的5ml DMF溶液中。于室温下，搅拌反应混合物过夜。然后加入50ml二乙醚和50ml水。分离有机层，每次用50ml水洗涤二次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经20g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-10％)快速层析纯化，产生117mg Fmoc-保护中间体，为白色固体形式。用于下一步骤。于室温下，搅拌50mg(0.058mmol)Fmoc中间体的1.5ml 10％浓度二乙基胺的DCM溶液过夜。真空浓缩反应混合物并在Gilson C18装置(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA))中经制备性HPLC纯化。真空浓缩馏分。得到21.6mg目标产物的TFA盐。MW(计算值，单种同位素)＝641.11；测定值(M+H)＝641.99。
实施例43N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-N′，N′-二甲基琥珀酰胺 采用N，N-二甲基琥珀酰胺酸，以类似于实施例29e的方法合成。得到目标产物，MW＝685.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+686.30实施例44N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-N-异丙基环己烷甲酰胺结构
在酰胺偶合步骤采用环己烷羰酰氯，类似于实施例34合成实施例44。得到目标产物，MW＝710.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+711.18实施例45N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-N-异丙基环戊烷甲酰胺结构 在酰胺偶合步骤采用环戊烷羰酰氯，类似于实施例34合成实施例45。得到目标产物，MW＝696.17(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+697.17实施例46N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-N-异丙基哌啶-4-甲酰胺结构
在实施例46中经34所述方法进行合成。在偶合步骤采用4-氯羰基哌啶-1-甲酸苄基酯，产生Cbz-保护化合物。于0℃，经加入0.0283ml(0.199mmol)TMSI和2ml CH3CN去除Cbz保护基。搅拌反应混合物3日，真空浓缩并经用1g SCX填充的且用MeOH润湿的柱洗脱。杂质经MeOH洗脱。经2N-NH3的MeOH洗脱，得到目标胺。然后真空浓缩并加入0.1ml1.0M HCl的二乙醚。这样沉淀出产生的盐，每次用2ml二乙醚洗涤4次并干燥。得到0.025g目标化合物。
LC/MSMW(计算值，单种同位素)＝711.18；测定值(M+H)＝712.11。
实施例47N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 采用4-二甲基氨基苯甲酸，以类似于实施例29e的方法合成。得到目标产物，MW＝705.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+706.21
实施例48N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺 采用3-吡啶基乙酸，以类似于实施例29e的方法合成。得到目标产物，MW＝677.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+678.07实施例49N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺 采用吡啶甲酸，以类似于实施例29e的方法合成。得到目标产物，MW＝663.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+664.22实施例50N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]烟酰胺结构 采用烟酰氯*HCl和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝663.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+664.11实施例51N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-6-三氟甲基烟酰胺结构 采用6-(三氟甲基)烟酰氯和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝731.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+732.01实施例52N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-三氟甲基烟酰胺结构 采用4-(三氟甲基)烟酸和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例29e的方法合成。得到目标产物，MW＝731.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+732.07实施例53N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺结构 采用5-甲基吡嗪-2-甲酸和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例29e的方法合成。得到目标产物，MW＝678.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+679.06
实施例54N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡嗪-2-甲酰胺结构 采用吡嗪-2-羰酰氯和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例22的方法合成。得到目标产物，MW＝664.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+665.05实施例55N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]喹啉-3-甲酰胺结构 采用3-喹啉甲酸和3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮，以类似于实施例29e的方法合成。得到目标产物，MW＝713.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+714实施例56
1-叔丁基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝657.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+658.26实施例571-乙基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲 采用异氰酸乙基酯，以类似于实施例56的方法合成。得到目标产物，MW＝629.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+630.13实施例58N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷磺酰胺结构
以类似于实施例27的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝662.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+663.05。
实施例596-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮 于175℃，于微波加热炉内将50mg(0.089mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、2.0ml乙腈、0.2ml(0.2mmol)1M(H2O)-NaHCO3和83mg(0.361mmol)1，5-二溴丙烷的混合物搅拌加热800秒。冷却后，浓缩混合物。残留物经2g SiO2(洗脱剂EtOAc/DCM，梯度0-20％)快速层析。将纯化胺转化成盐酸盐。得到38mg目标化合物。LC/MS(MW计算值，单种同位素＝626.13；测定值(M+H)＝627.15)实施例606-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将149mg(0.64mmol，4.0当量)2-溴乙醚、然后将0.2ml 1N NaHCO3溶液加至90mg(0.16mmol)胺3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮的2ml CH3CN溶液中。于200℃，将反应混合物于微波加热炉内(Smith Creator)加热120秒。冷却然后用DCM稀释并用1N NaHCO3洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩。残留物经12g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-10％)层析。得到48mg目标物质，为白色固体。LC/MS(计算值，单种同位素MW＝628.18；测定值(M+H)＝629.1)与结构相符。
实施例616-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
将50mg 3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、14.4mg氮芥盐酸盐、13mg NaHCO3溶于刚好足够的乙二醇得到溶液。将1.6mg NaI加至该溶液，并于110℃，加热溶液6小时。冷却后，溶液与水混合并每次用40ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。残留物经HPLC(Waters-XterraTMMS C18，5μm，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20-＞10/90)分离。
得到目标产物，MW＝641.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+642.25实施例623-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将115mg(0.61mmol)1-苄基-4-哌啶酮、然后将130mg(4.1mmol/g)(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物加至100mg(0.18mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮的1.2ml 5％HOAc/CH3CN和3滴MeOH溶液中。于室温下，摇动反应混合物18小时，过滤并浓缩。得到160mg浅褐色油状物。经用4g硅胶(洗脱剂5％MeOH/EtOAc)填充的柱快速层析分离粗品产物。浓缩适当馏分产生110mg(85％)上述化合物，为澄清油状物形式。LC/MS(期望的，单种同位素)MW＝731.19；测定值(M+H)＝732.20)实施例63
6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 于室温下，搅拌50mg(0.089mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、0.012ml(0.107mmol)4-氯丁酰氯和0.031ml DIEA的2ml DCM溶液过夜。然后加入2ml水，分离有机层，用2ml盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品物质经4g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-6％)层析。浓缩馏分产生45.8mg氯代丁酰胺中间体，为白色固体形式，用于下一步骤。将60mg(0.36mmol)碘化钾和277mg(2mmol)K2CO3加至溶于2ml丙酮的45mg(0.068mmol)氯代酰胺中间体中。于130℃，于微波加热炉内将混合物加热600秒，然后真空浓缩并经4g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-5％)快速层析纯化。得到16.2mg白色固体。LC/MS与目标结构相符。MW(计算值，单种同位素)＝626.09；测定值(M+H)＝627.1。
实施例646-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-(2-氧代哌啶-1-基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 在酰胺偶合步骤采用5-氯戊酰氯，类似于实施例63合成实施例64。得到目标产物，MW＝640.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+641.1实施例656-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 类似于实施例63合成实施例65，在酰胺偶合步骤采用6-氯己酰氯。得到目标产物，MW＝654.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+655.11。
实施例66N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基)乙酰胺
a)[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯固相途径于60℃，在固相反应器、26ml DMSO和6ml(70.44mmol)异丙基胺中将7g(3.64mmol)Tentagel HL 12019(Rapp Polymer GmbH，载有溴乙缩醛连接剂)加热过夜。将树脂洗涤四次，分别用DMSO、MeOH、DCM和乙醚(30ml每次)，然后真空干燥。加入DIEA(5.7ml，32.76mmol)和HATU(4.15g，10.92mmol)的30ml DMF，以与Fmoc(4-ClPhe)OH(4.6g，10.92mmol)偶合。于55℃，将反应混合物加热3小时。类似于第一步骤洗涤树脂。经处理树脂二次除去Fmoc基团，每次用30ml 20％哌啶的DMF、每次20分钟，然后如上所述进行洗涤。于室温下，将树脂与Fmoc-ZDap(OH)(5.02g，10.92mmol)、DIC(1.71ml，10.92mmol)和HOBt(1.47g，10.92mmol)的30ml DMF进一步反应过夜。类似于上述方法进行洗涤。将0.613g(2.73mmol)5-氟-2-甲氧基苯磺酰氯(Butt Park 49/07-57)、0.95ml(5.46mmol)DIEA和30ml DCM加至一半树脂(1.82mmol)中。于室温下摇动反应溶液过夜。然后如上所述洗涤树脂。然后将树脂与30ml 99％的HCOOH混合并于室温下摇动过夜。倾析除去树脂并每次用20ml HCOOH洗涤二次。于60℃，将合并的滤液加热3小时。真空浓缩反应溶液，粗品产物经层析纯化(100g SiO2，洗脱剂EtOAc/DCM(梯度0-50％))。得到0.778g目标产物，为白色固体，MW＝672.18(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+673.1b)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例22g(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。
得到目标产物，MW＝538.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+539.14c)N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺。
以类似于实施例21h的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝580.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+581.13实施例67N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝606.17(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+607.14实施例68N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构
以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝620.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+621.16实施例69N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝634.20(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+635.17实施例701-叔丁基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构
以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝637.31(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+660.17实施例71N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝616.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+617.14。
实施例726-(4-氯苄基)-3-二甲基氨基-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
将35mg(0.065mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮溶于3.5ml MeOH。加入0.1mlCH3COOH、0.1ml甲醛(37％水中)和0.7ml NaCNBH3(1.0M，在THF中)，然后于室温下搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，与1ml水混合并每次用1ml EtOAc萃取二次。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。进一步经4gSiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-5％MeOH)快速层析纯化产生胺。研磨胺后加入0.2ml 1.0M HCl的乙醚。每次用1ml乙醚将固体洗涤4次并真空干燥。得到16.1mg目标化合物的盐酸盐。LC/MSMW(计算值，单种同位素)＝567.08；测定值(M+H)＝567.14。
实施例733-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将50mg(0.093mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮置入2-5ml微波加热容器内并溶于2ml CH3CN。将0.25ml NaHCO3(1.0M，水中)和0.0375ml二溴丙烷加至该溶液。于180℃，于Personal Chemistry Smith Synthesizer微波加热炉内(30秒初搅拌时间的高吸收模式)加热反应混合物1000秒。然后将混合物真空浓缩，与2ml EtOAc混合并用2ml水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经制备性RP HPLC在GILSON装置中(CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，梯度5-100％)进行纯化。得到6.9mg目标化合物的TFA盐。LC/MSMW(计算值，单种同位素)＝578.18；测定值(M+H)＝579.17。
实施例746-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 将40mg(0.074mmol)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮置入2-5ml微波加热容器内并溶于2ml CH3CN中。将0.2ml NaHCO3(1.0M，水中)和0.036ml二溴丁烷加至该溶液。于190℃于Personal Chemistry Smith Synthesizer微波加热炉内(30秒初搅拌时间的高吸收模式)加热反应混合物800秒。然后将混合物真空浓缩，与1ml EtOAc混合并用1ml水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经4g SiO2(MeOH/DCM，梯度0-5％)快速层析进行纯化。经加入0.2ml 1.0M HCl的乙醚将浓缩物质转化成盐酸盐。沉淀出固体，用乙醚洗涤4次并真空干燥。得到22.7mg目标化合物的盐酸盐。LC/MSMW(计算值，单种同位素)＝592.19；测定值(M+H)＝593.18。
实施例756-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝606.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+607.19实施例766-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氟-2-甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝608.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+609.16
实施例77 a)[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用5-氯-2-氟苯磺酰氯，以类似于实施例66a)的方法合成。得到目标产物，MW＝676.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+677.1b)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例66b)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝542.1(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+543.1c)N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺。
以类似于实施例66c)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝584.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+585.08实施例78N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构
以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝610.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.09实施例79N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝624.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.10实施例80N-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构
以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝638.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+639.12实施例811-叔丁基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝641.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+664.12实施例826-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝570.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+571.09。
实施例833-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例73的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝582.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+583.11。
实施例846-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝596.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+597.14。
实施例856-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝610.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.15实施例866-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-3-吗啉-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(5-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝612.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+613.13。
实施例87 a)2-氯-5-氟苯磺酰氯于0℃，将5g(34.3mmol)2-氯-5-氟苯胺缓慢加至17ml浓缩盐酸溶液和11ml水的溶液中。于0℃，搅拌反应混合物1小时。加入2.49g(36.1mmol)NaNO2的6ml H2O，然后于0℃搅拌混合物15分钟，然后加至692mg(5.15mmol)二氧化硫和氯化铜(II)的10ml乙酸溶液中。于0℃，将反应物搅拌15分钟，然后于室温下再搅拌15分钟。用EtOAc萃取反应混合物。将有机层浓缩，溶于EtOAc，用1N NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。得到7.86g目标磺酰氯，为黄色油状物。
b)(2-(2-氯-5-氟苯磺酰基氨基)-1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯将Et3N加至800mg(1.39mmol)胺(2-氨基-1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯的4ml DCM溶液中。然后于室温下，加入如上所述制备的在3ml DCM中的磺酰氯溶液(476mg，2.08mmol)。于室温下，搅拌反应混合物1小时并用1N NaHCO3洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩。残留物经40gSiO2(洗脱剂30-70％EtOAc的庚烷)层析。得到860mg目标物质，为白色固体。LC/MSMW(计算值，单种同位素)＝769.72；测定值(M+Na)＝791。
c)[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2-氯-5-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝676.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+677.16d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝542.1(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+543.10e)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7--二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺。
以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝584.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+585.10实施例88N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构
以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝610.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.14实施例89N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝624.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.14实施例901-叔丁基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构
以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝641.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+664.15实施例91N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝620.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+621.0实施例92 a)2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰氯经与实施例87a)相同方法，使2-氯-4-三氟甲氧基苯胺反应产生相应的磺酰氯。
b)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例87b)的方法合成，采用2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝834.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+857.0c)[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝742.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+743.14d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-5-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝608.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+609.07e)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺。
以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝650.1(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+651.09实施例93N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝676.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+677.13实施例94N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝690.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+691.13实施例951-叔丁基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构
以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝707.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+730.14实施例96N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氯-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝686.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+687.0
实施例97 a)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(4-氯-2-氟苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例87b)的方法合成，采用4-氯-2-氟苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝768.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+791.0b)[6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(4-氯-2-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝676.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+677.14c)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝542.1(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+543.1d)N-[6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺。
以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝584.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+585.1实施例98N-[6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例29e)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝610.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.14实施例99N-[6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝624.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.14
实施例1001-叔丁基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝641.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+664.14实施例101N-[6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(4-氯-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝620.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+621.0实施例102
N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 a)2-苄氧基羰基氨基-3-(2，5-二甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸以类似于实施例21d)的方法合成，采用2，5-二甲氧基苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝438.46(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+439.1b)N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，5-二甲氧基苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺以类似于实施例21e)的方法合成，采用2-苄氧基羰基氨基-3-(2，5-二甲氧基苯磺酰基氨基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝777.34(计算值，单种同位素)；测定值(M-C2H6O+H)+731.9c)[6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，5-二甲氧基苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝684(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+685.38d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝550(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+551.15e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝628.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+629.15实施例103N-[6-(4-氯苄基)-1-(3-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 a)2-苄氧基羰基氨基-3-(3-氟苯磺酰基氨基)丙酸以类似于实施例21d)的方法合成，采用3-氟苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝396.40(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+397.10b)N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(3-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺以类似于实施例21e)的方法合成，采用2-苄氧基羰基氨基-3-(3-氟苯磺酰基氨基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝735.28(计算值，单种同位素)；测定值(M-C2H6O+H)+689.8
c)[6-(4-氯苄基)-1-(3-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(3-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝642(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+643.31d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(3-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(3-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝508(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+509.15e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(3-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(3-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝586.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+587.41实施例104N-[1-苯磺酰基-6-(4-氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
a)2-苄氧基羰基氨基-3-(苯磺酰基氨基)丙酸以类似于实施例21d)的方法合成，采用苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝378.41(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+397.10b)N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺以类似于实施例21e)的方法合成，采用2-苄氧基羰基氨基-3-(苯磺酰基氨基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝717.29(计算值，单种同位素)；测定值(M-C2H6O+H)+671.7c)[6-(4-氯苄基)-1-(苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝642(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.33d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝490(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+491.10e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝568.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+569.13实施例105N-[6-(4-氯苄基)-1-(2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 a)2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氟苯磺酰基氨基)丙酸以类似于实施例21d)的方法合成，采用2-氟苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝396.40(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+397.10b)N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺以类似于实施例21e)的方法合成，采用2-苄氧基羰基氨基-3-(2-氟苯磺酰基氨基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝735.28(计算值，单种同位素)；测定值(M-C2H6O+H)+689.7c)[6-(4-氯苄基)-1-(2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝642(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+643.31d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝508(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+509.15e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝586.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+587.12实施例106N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 a)2-苄氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酸以类似于实施例21d)的方法合成，采用2，4-二氟苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝414.40(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+415.10b)N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺以类似于实施例21e)的方法合成，采用2-苄氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝753.27(计算值，单种同位素)；测定值(M-C2H6O+H)+707.7c)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，4-二氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝660(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+661.32d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝526(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+527.10e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝604.1(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+605.11实施例107N-[6-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 a)2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酸以类似于实施例21d)的方法合成，采用3，4-二氟苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝414.40(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+415.10b)N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(3，4-二氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺以类似于实施例21e)的方法合成，采用2-苄氧基羰基氨基-3-(3，4-二氟苯磺酰基氨基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝753.27(计算值，单种同位素)；测定值(M-C2H6O+H)+707.7c)[6-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(3，4-二氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝660(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+661.31d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝526(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+527.10
e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(3，4-二氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝604.1(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+605.11实施例108 a)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-4-CF3-Phe-OH作为原料。得到目标产物，MW＝612.28(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+635.28b)2-氨基-3-(4-三氟甲苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝390.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+413.22c)(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(4-三氟甲苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-(4-三氟甲苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝832.37(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+855.0
d)(2-氨基-1-{2-(4-三氟甲苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(4-三氟甲苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝610.30(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+611.33e)[1-{2-(4-三氟甲苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(4-三氟甲苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝818.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+841.2.
f)[6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-三氟甲苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝726.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+727.14g)3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝592.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+593.09h)N-[6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝634.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+635.12实施例109N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-(4-三氟甲基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝660.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+661.13实施例110N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-(4-三氟甲基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构
以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝674.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+675.15实施例111N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-(4-三氟甲基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝688.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+689.16实施例112N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-(4-三氟甲基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺结构 以类似于实施例40的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝689.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+690.10。
实施例113N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-(4-三氟甲基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝739.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+740.15实施例1141-叔丁基-3-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-(4-三氟甲基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构
以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝691.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+692.18实施例115N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-(4-三氟甲基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝670.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+671.08实施例116N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-(4-三氟甲基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例27的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝696.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+697.0实施例1171-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基-6-(4-三氟甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝620.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+621.09实施例1183-氮杂环丁烷-1-基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-三氟甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例73的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝632.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+633.0实施例1191-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基-6-(4-三氟甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝646.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+647.14实施例1201-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-哌啶-1-基-6-(4-三氟甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝660.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+661.13实施例1211-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吗啉-4-基-6-(4-三氟甲基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(4-三氟甲基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝662.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+663.07实施例122 a)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-3-Cl-Phe-OH作为原料。得到目标产物，MW＝578.25(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+579.27b)2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝356.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+379.18c)(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(3-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-(3-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝798.34(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+799.35d)(2-氨基-1-{2-(3-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(3-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝576.27(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+577.22e)[1-{2-(3-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(3-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝784.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+785.18f)[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(3-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝692.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+693.08g)3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝558.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+559.07h)N-[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝600.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+601.07实施例123N-[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝626.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+627.08
实施例124N-[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝640.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+641.08实施例125N-[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝654.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+655.09实施例126
N-[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝705.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+706.10实施例1271-叔丁基-3-[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝657.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+658.11实施例128
N-[6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝636.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+637.03实施例1296-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝586.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+587.09实施例1306-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝612.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+613.10实施例1316-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝626.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+627.13实施例1326-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝628.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+629.09实施例133 a)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-4-F-Phe-OH作为原料。得到目标产物，MW＝562.28(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+563.27b)2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝340.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+341.20
c)(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(4-氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝782.37(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+805.37d)(2-氨基-1-{2-(4-氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(4-氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝560.30(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+561.31e)[1-{2-(4-氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(4-氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝768.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+791.23f)[6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝676.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+677.1g)3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝542.1(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+543.12h)N-[6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝584.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+585.08实施例134N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝610.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.09实施例135N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝624.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.13实施例136N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基-4，7-氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝638.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+639.14实施例137N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构
以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝689.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+690.10实施例138N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝620.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+621.04实施例1391-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-6-(4-氟苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝570.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+571.09实施例1403-氮杂环丁烷-1-基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例73的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝582.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+583.04实施例1411-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝596.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+597.12实施例1421-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝610.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.16实施例1431-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-8-异丙基-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝612.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+613.13实施例144 a)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-4-Br-Phe-OH作为原料。得到目标产物，MW＝622.20(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+645.30b)2-氨基-3-(4-溴苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝400.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+401.10
c)(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(4-溴苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-(4-溴苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝842.29(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+865.4d)(2-氨基-1-{2-(4-溴苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(4-溴苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝620.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+621.20e)[1-{2-(4-溴苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(4-溴苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝828.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+829.11f)[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-溴苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝736.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+737.1g)3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝602.02(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+603.01h)N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝644.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+645.0实施例145N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝670.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+671.06实施例146N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝684.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+685.04实施例147N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝698.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+699.1实施例148N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺结构
以类似于实施例40的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝699.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+700.2实施例149N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝749.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+750.10实施例150N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]烟酰胺结构
以类似于实施例50的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝707.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+708.07实施例1511-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-3-叔丁基脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝701.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+702.0实施例152N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝679.99(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+681.0实施例153N-[6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷磺酰胺结构 以类似于实施例27的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝706.01(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+707.01实施例1546-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝656.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+657.06实施例155 a)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3，4-氯苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-3，4-Cl2-Phe-OH作为原料。得到目标产物，MW＝612.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+635.2b)2-氨基-3-(3，4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3，4-氯苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝390.34(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+391.16
c)(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-(3，4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝832.30(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+833.30d)(2-氨基-1-{2-(3，4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝610.23(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.27e)[1-{2-(3，4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(3，4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝818.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+819.20f)[6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(3，4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝726.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+727.1g)3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝592.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+593.00h)N-[6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝634.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+635.0实施例156N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝660.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+661.0实施例157N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构
以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝674.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+675.05实施例158N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝688.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+689.09实施例159N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构
以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝739.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+740.0实施例1601-叔丁基-3-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝691.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+692.0实施例161N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝670.0(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+670.98实施例1621-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝646.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+647.05实施例1631-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氯苄基)-8-异丙基-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝662.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+663.06实施例164 a)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-3，4-F2-Phe-OH作为原料。得到目标产物，MW＝580.27(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+603.25b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝358.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+359.2
c)(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝800.36(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+801.35d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝578.29(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+579.31e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝786.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+809.19f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝694.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+695.10g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝560.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+561.13h)N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝628.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+629.18实施例165N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝642.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+643.21实施例166N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构
以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝656.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+657.21实施例167N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环己烷甲酰胺结构 以类似于实施例32的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝670.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+671.24实施例168N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝638.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+639.02实施例1691-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-3-二甲基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝588.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+589.10实施例1701-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝614.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+615.10实施例1711-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝628.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+629.22实施例1721-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝630.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+631.10实施例173 a)2-烯丙氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸以类似于实施例21a)的方法合成，采用2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝285.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+286.05b){2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯。
以类似于实施例21b)的方法合成，采用2-烯丙氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝442.23(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+443.2c)2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺以类似于实施例21c)的方法合成，采用{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯作为原料。得到目标产物，MW＝358.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+359.2d)(2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29b)的方法合成，采用2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝786.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+787.30e)[6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用(2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝694.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+695.05f)3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用(2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝560.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+561.0g)N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(2，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺以类似于实施例29e)(方法A)的方法合成，采用3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝628.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+629.31实施例174
1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(2，4-二氟苄基)-3-二甲基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝588.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+589.07实施例1753-氮杂环丁烷-1-基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(2，4-二氟苄基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例73的方法合成，采用3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝600.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+600.81
实施例176 a)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-五氟苯基乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-2，3，4，5，6-F5-Phe-OH作为原料。得到目标产物，MW＝634.25(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+657.17b)2-氨基-3-五氟苯基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-五氟苯基乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝412.18(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+435.17c)(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-(五氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-五氟苯基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝854.33(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+877.41d)(2-氨基-1-{2-五氟苯基-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用(2-苄氧基羰基氨基-2-{2-五氟苯基-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝632.26(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+655.24e)[1-{2-五氟苯基-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-五氟苯基-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝840.18(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+863.18.
f)[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-五氟苯基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)的方法合成，采用(2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-五氟苯基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝748.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+749.15g)3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)的方法合成，采用[1-(2，4-二氯-苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-五氟苯基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝614.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+615.05h)N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-五氟苯基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺以类似于实施例40的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝711.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+712.06
实施例1771-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝620.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+621.09实施例1783-氮杂环丁烷-1-基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例73的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝654.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+655.1实施例1791-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝668.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+669.11实施例1801-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝682.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+683.09实施例1811-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-吗啉-4-基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-五氟苯基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝684.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+685.01实施例182 a){1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用Fmoc-3-吡啶基丙氨酸作为原料。得到目标产物，MW＝545.29(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+546.24b)2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-吡啶-3-基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝323.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+324.22
c)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-吡啶-3-基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝765.37(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+766.31d)(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝543.31(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+544.4e)(2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝751.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+752.19。
f)[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)的方法合成，采用(2-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝659.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+660.10g)3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)的方法合成，采用[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝525.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+526.1h)N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝567.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+568.11实施例183N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝593.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+594.13实施例184N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构
以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝607.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+608.15实施例185N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝621.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+622.17实施例186N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺结构
以类似于实施例40的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝622.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+623.14实施例187N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝672.17(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+673.18实施例188N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]烟酰胺结构
以类似于实施例50的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝630.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+631.16实施例1891-叔丁基-3-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝624.17(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.1实施例190N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝603.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+604.06实施例191N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷磺酰胺结构 以类似于实施例27的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝629.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+630.09实施例1921-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝553.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+554.08实施例193 a){1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基}氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用Fmoc-4-吡啶基丙氨酸作为原料。得到目标产物，MW＝545.29(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+546.26b)2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-吡啶-4-基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基}氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝323.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+324.22c)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基氨基甲酰基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-吡啶-4-基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝809.36(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+832.3d)(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基氨基甲酰基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝543.31(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+544.4e)(2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝751.22(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+752.19。
f)[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用(2-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝659.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+660.17g)3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝525.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+526.10h)N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝567.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+568.13实施例194N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝593.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+594.13实施例195N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构
以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝621.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+622.17实施例196N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝672.17(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+673.2实施例1971-叔丁基-3-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构
以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝624.17(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.2实施例198N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝603.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+604.08实施例199N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-4-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷磺酰胺结构
以类似于实施例27的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-4-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝629.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+630.06实施例200 a)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-4-硝基-Phe-OH作为原料。得到目标产物，MW＝589.28(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+590.3b)2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。
c)[1-[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝765.37(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+766.31d){2-氨基-1-[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-4-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝587.68(计算值，单种同位素)；测定值(M-OEt)542。
e){2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用{2-氨基-1-[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝795.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+818.21f)[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用{2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝703.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+704.1g)3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝525.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+526.10h)1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮将0.15ml乙酸、然后0.15ml甲醛(37％的H2O溶液)和1ml氰基硼氢化钠(1M的THF溶液)加至100mg(0.17mmol)3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮的5ml甲醇溶液中。于室温下，搅拌混合物1小时，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经12g SiO2(洗脱剂乙酸乙酯/甲醇，梯度0-5％甲醇)层析。得到25mg二甲基胺。用1ml 1MHCl的醚处理胺。将混合物真空浓缩。得到35mg二甲基胺HCl盐，为白色固体。LC/MS MW＝597.12(计算值，单种同位素)测定值(M+H)＝598.12实施例201N-[6-(4-氨基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺 类似于实施例31，3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮反应产生环戊烷甲酰胺。后者以下述方法进一步反应将71mg(0.3mmol)氯化锡(II)加至50mg(0.07mmol)N-[1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺(实施例200)的3ml乙醇溶液中。于100℃，于微波加热炉内加热混合物5分钟并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤并真空浓缩。然后经4g SiO2(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷，梯度0-100％乙酸乙酯)层析。得到25mg目标苯胺，为油状物。LC/MS MW(计算值，单种同位素)＝635.17和测定值(M+H)＝636.14。
实施例2026-(4-氨基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮 类似于实施例201还原实施例202，采用化合物1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝567.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+568.1实施例2036-(4-氨基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-6-(4-硝基苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料产生相应的哌啶衍生物。然后如实施例201所述还原硝基基团。得到目标产物，MW＝607.18(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+608.2实施例2044-氯-N-{4-[3-(环戊烷羰基氨基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-基甲基]苯基}苯甲酰胺 将5mg(0.04mmol)二异丙基乙基胺、然后7mg(0.04mmol)4-氯苯甲酰氯加至25mg(0.03mmol)[6-(4-氨基苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的1ml二氯甲烷溶液中。于室温下搅拌混合物过夜，用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经8g SiO2(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷，梯度0-100％乙酸乙酯)层析。得到28.5mg酰胺，为油状物。该化合物直接用于下一步骤。
于0℃将28mg(0.14mmol)TMSI加至28.5mg(0.03mmol)上面述及的Cbz-氨基甲酸酯的2ml乙腈溶液中。混合物置于室温下过夜，真空浓缩，用甲醇稀释并经SCX(5g)柱(洗脱剂5ml甲醇、然后15ml 7N氨的甲醇溶液)过滤。得到18mg目标胺，为褐色油状物。该化合物不经进一步纯化用于下一步骤。
将3mg(0.02mmol)DIEA、然后2.7mg(0.02mmol)环戊烷羰酰氯加至18mg(0.02mmol)脱保护的化合物的1ml DCM溶液中。于室温下搅拌混合物过夜并真空浓缩。将残留物溶于2ml乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。然后经4g SiO2(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷，梯度0-100％乙酸乙酯)层析。得到11mg目标酰胺，为油状物。LC/MS MW＝773.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)＝774.12实施例205 a)环丙基(2，2-二乙氧基乙基)胺于120℃，在密闭容器中将2.36g(12mmol)2-溴乙醛二乙基缩醛和4.94g(86.6mmol)环丙基胺溶液加热2小时。反应混合物冷却至室温并用75ml乙醚稀释并用5％NaOH水溶液、然后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物真空(130℃-140℃)蒸馏。得到2.01g目标化合物。LC/MS M+H＝173b)[1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-4-Br-Phe-OH和环丙基(2，2-二乙氧基乙基)胺作为原料。得到目标产物，MW＝629.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+643.16c)2-氨基-3-(4-溴苯基)-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝398.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+399.11
d)[1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-(4-溴苯基)-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝840.27(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+863.23e)(2-氨基-1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯。
以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝618.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+619.2f)[1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝826.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+849.14。
g)[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯。
以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝734.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+735.02h)3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝600.0(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+600.99i)N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝642.01(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+643.02实施例206N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝668.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+669.04实施例207N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构
以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝682.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+683.06实施例208N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝696.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+697.08实施例209N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺结构
以类似于实施例40的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝697.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+698.02实施例210N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 以类似于实施例47的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝747.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+748.08实施例211N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]烟酰胺结构
以类似于实施例50的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝705.02(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+706.06实施例2121-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-3-叔丁基脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝699.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+700.09实施例213N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝677.98(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+679.0实施例214N-[6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷磺酰胺结构 以类似于实施例27的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝703.99(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+705.01实施例2156-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝628.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+629.04实施例2163-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例73的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝636.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+637.1实施例2176-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝654.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+655.04实施例2186-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝668.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+669.08实施例2196-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝670.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+670.97实施例220 a)[1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝822.17(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+845.19b)[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-溴苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝730.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+731.09c)3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝596.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+597.04d)N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法进行合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝638.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+639.11实施例221N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝664.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+665.13
实施例222N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝678.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+679.15实施例223N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝692.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+693.16实施例224N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺结构 以类似于实施例40的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝693.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+694.06实施例225N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝743.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+744.17实施例226N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]烟酰胺结构 以类似于实施例50的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝701.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+702.08实施例2271-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-3-叔丁基脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝695.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+696.17实施例228N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝674.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+675.08实施例229N-[6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷磺酰胺结构 以类似于实施例27的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝700.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+701.1实施例2306-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-3-二甲基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝743.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+744.17实施例2313-氮杂环丁烷-1-基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例73的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝640.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+641.0实施例2326-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝650.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+651.07实施例2336-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝664.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+665.12实施例2346-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(4-溴苄基)-1-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-8-环丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝666.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+667.02实施例235 a)[6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例66a)的方法合成。得到目标产物，MW＝689.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+690.10b)3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例66b)的方法合成，采用[6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝540.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+541.06
c)N-[6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21b)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝582.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+583.10实施例236N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝608.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+609.11实施例237N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构
以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝622.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+623.13实施例238N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝636.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+637.14实施例239N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构
以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝687.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+688.15实施例2401-叔丁基-3-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝639.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+640.18实施例241N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝618.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+619.08实施例2428-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-6-(4-氟苄基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝568.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+569.12实施例2438-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW ＝608.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+609.14实施例2448-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(4-氟苄基)-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝610.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.1实施例245 a)[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例66a)的方法合成。得到目标产物，MW＝690.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+691.0b)3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例66b)的方法合成，采用[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝556.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+557.04c)N-[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝598.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+599.0实施例246N-[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝624.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.0实施例247N-[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构
以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝638.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+639.08实施例248N-[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝652.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+653.0实施例249N-[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构
以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝703.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+704.0实施例2501-叔丁基-3-[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝655.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+656.11实施例251N-[6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝634.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+635.0实施例2526-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝584.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+585.1实施例2533-氮杂环丁烷-1-基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例73的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝596.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+597.07实施例2546-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-吡咯烷-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例74的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝610.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+611.09实施例2556-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-哌啶-1-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例59的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝624.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+625.11实施例2566-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构 以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(3-氯苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝626.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+627.09实施例257
a)[1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用N-Fmoc-3，4-F2-Phe-OH和环丙基(2，2-二乙氧基乙基)胺作为原料。得到目标产物，MW＝578.26(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+579.3b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用[1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝356.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+357.23c)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝798.34(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+821.35d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯。
以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝576.28(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+599.27
f)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝784.19(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+807.18.
e)[6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝692.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+693.0f)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝558.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+559.05g)N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝626.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+627.18实施例258
N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4--二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝640.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+641.1实施例259N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝654.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+655.21实施例260N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环己烷甲酰胺结构
以类似于实施例32的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝668.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+669.22实施例261N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝636.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+637.07实施例2628-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-3-二甲基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7--二酮作为原料。得到目标产物，MW＝586.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+587.10实施例263 a){1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基-乙基}氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯以类似于实施例29a)(方法B)的方法合成，采用Fmoc-PAL-OH和环丙基(2，2-二乙氧基乙基)胺作为原料。得到目标产物，MW＝543.27(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+544.21b)2-氨基-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶-3-基丙酰胺以类似于实施例29b)(方法B)的方法合成，采用{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基-乙基}氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯作为原料。得到目标产物，MW＝321.21(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+322.20
c)[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29c)(方法B)的方法合成，采用2-氨基-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶-3-基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝798.34(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+821.35d)(2-氨基-1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯。
以类似于实施例29d)(方法B)的方法合成，采用[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝541.29(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+542.30e)[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用(2-氨基-1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝826.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+849.14。
f)[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝657.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+658.11g)3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝523.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+524.09h)N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝565.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+566.10实施例264N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝591.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+592.09实施例265N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构
以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝605.13(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+606.12实施例266N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺结构 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝619.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+620.14实施例267N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺结构
以类似于实施例40的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝620.14(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+621.12实施例268N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺结构 以类似于实施例25的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝670.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+671.16实施例269N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺结构
以类似于实施例49的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝628.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+629.14实施例2701-叔丁基-3-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构 以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝622.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+623.16实施例271N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝601.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+602.06实施例272N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷磺酰胺结构 以类似于实施例27的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝627.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+628.09实施例2738-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝551.12(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+552.14实施例274 a)环丁基(2，2-二乙氧基乙基)胺于80℃，在密闭容器中将1.75ml(11.65mmol)1-溴-2，2-二乙氧基乙烷和2ml(23.3mmol)环丁基胺溶液加热过夜。反应混合物与40％NaOH(H2O中)混合并用乙醚萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到2.39g物质，为橙色液体。
b)2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-环丁基-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙酰胺将1.0g(2.37mmol)Fmoc-Phe(4-Cl)-OH和489mg(2.61mmol)胺环丁基(2，2-二乙氧基乙基)胺溶液溶于9.5ml二甲基甲酰胺中。将722mg(2.61mmol)DMTMM加至该溶液。于室温下搅拌混合物过夜，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物经40g SiO2(洗脱剂EtOAc/庚烷，梯度10-70％)层析。得到890mg物质，为白色泡沫。LC/MS M+＝591，测定值(M+Na)＝613且M-OEt＝545与目标物质相符。将890mg(1.5mmol)所述物质溶液溶于7.5ml二甲基甲酰胺中，并加入0.8ml二乙基胺。于室温下搅拌反应混合物10分钟并真空浓缩。残留物经12g SiO2(洗脱剂MeOH的DCM溶液，梯度1-10％)快速层析。得到470mg目标胺2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-环丁基-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙酰胺，为无色油状物。LC/MS M+＝368，测定值(M+Na)＝391且M-OEt＝323，与结构相符。
c)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[环丁基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯搅拌2.5g(10.5mmol)Z-Dap-OH的21ml 1N NaOH溶液直到均匀。将2.83g(11.5mmol)2，4-氯苯磺酰氯的29ml二噁烷溶液缓慢加至Z-Dap-OH溶液。然后搅拌混合物2小时。反应混合物用柠檬酸酸化并用DCM萃取。有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到4.08g目标磺酰胺且不经进一步纯化用于如下步骤。将755mg(2.73mmol)DMTMM加至840mg(2.28mmol)2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-环丁基-N-(2，2-二乙氧基乙基)丙酰胺和1.22g(2.73mmol)所述磺酰胺的9ml DMF溶液中。于室温下搅拌混合物2日，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到1.9g粗品物质，为白色泡沫。残留物经40g SiO2(洗脱剂EtOAc/庚烷，梯度10-80％)快速层析。得到1.09g目标物质[1-{2-(4-氯苯基)-1-[环丁基-(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯，为白色固体。LC/MS M+798，测定值(M+Na)＝819且M-OEt＝753，与结构相符。
d)[6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-氯苯基)-1-[环丁基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝704.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+705.1e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝570.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+570.99f)N-[6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝612.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+613.07实施例275N-[6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝638.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+639.09实施例2761-[6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-3-乙基脲结构
以类似于实施例57的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝641.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+642.09实施例277N-[6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝648.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+649.15实施例2786-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-8-环丁基-1-(2，4-二氯苯磺酰基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝598.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+599.07实施例279 a)(2，2-二乙氧基乙基)-(2-氟乙基)胺于100℃，在密闭容器中将3.1ml(21.5mmol)1-氨基-2，2-二乙氧基乙烷、3.0g(23.6mmol)1-溴-2-氟乙烷和5.56g(43mmol)二异丙基乙基胺溶液加热6小时。反应混合物用乙醚稀释并用1N NaOH和水洗涤。有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。真空蒸馏残留物。得到1.3g物质，为澄清液体。
b)2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2-氟乙基)丙酰胺以类似于实施例274b)的方法合成。得到目标产物，MW＝360.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+361.2c)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2-氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例274c)的方法合成。得到目标产物，MW＝788.16(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+811.19d)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2-氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝696.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+697.04e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝562.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+563.03f)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21b)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝604.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+605.07实施例280N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构
以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝630.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+631.06实施例281N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺结构 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝644.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+645.11实施例2821-叔丁基-3-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]脲结构
以类似于实施例28的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝661.11(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+662.1实施例283N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺结构 以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝640.02(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+641.03实施例2846-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-(2-氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮结构
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝590.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+591.04实施例285 a)(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)胺于120℃，用Dean-Stark阱将3g(22.5mmol)1-氨基-2，2-二乙氧基乙烷、3.1g(24.8mmol)二氟乙醛乙基半缩醛和1片(pellet)固体NaOH的44ml甲苯溶液加热1.5小时。混合物放置至冷却至室温并真空浓缩。残留物用80ml甲醇稀释，并小量加入3.4g(90mmol)硼氢化钠。然后搅拌反应混合物过夜，真空浓缩并分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到3.7g粗品物质，为无色油状物。残留物经40g SiO2(洗脱剂DCM/MeOH，梯度1-8％)快速层析。得到3.1g目标胺，为无色油状物。
b)2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2，2-二氟乙基)丙酰胺以类似于实施例274b)的方法合成。得到目标产物，MW＝378.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+379.18
c)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例274c)的方法合成。得到目标产物，MW＝806.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+829.11d)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝714.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+715.02e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝580.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+580.99f)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝622.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+623.03实施例286N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺结构
以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝648.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+649.04实施例287N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝662.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+663.06实施例288N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺
以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝676.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+677.07实施例289N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺 以类似于实施例40的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝677.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+678.08实施例2906-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-3-二甲基氨基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮
以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝608.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+609.05实施例2916-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-3-吗啉-4-基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮 以类似于实施例60的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝650.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+651.07实施例292
a)(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2，2-三氟乙基)胺于110℃，用Dean-Stark阱将1g(7.5mmol)1-氨基-2，2-二乙氧基乙烷、1.26g(7.9mmol)三氟乙醛乙基半缩醛和1片NaOH的15ml甲苯溶液加热3小时。于125℃，再加热混合物3小时。反应混合物放置至冷却至室温并真空浓缩。残留物用25ml甲醇稀释，并加入1.13g(30mmol)硼氢化钠。然后将反应混合物加热至70℃并搅拌过夜，真空浓缩并分配于水和乙酸乙酯之间。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到740mg目标胺，为澄清油状物。
b)2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺以类似于实施例274b)的方法合成。得到目标产物，MW＝378.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+379.18c)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例274c)的方法合成。得到目标产物，MW＝806.15(计算值，单种同位素)；测定值(M+Na)+829.11d)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例29f)(方法B)的方法合成，采用[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝732.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+732.12e)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29e)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝598.02(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+599.06f)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝640.03(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+641.06实施例293N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-8-(2，2，2-三氟乙基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺 以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝666.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+667.07实施例294
N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-8-(2，2，2-三氟乙基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺 以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝680.06(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+681.02实施例295N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-8-(2，2，2-三氟乙基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝694.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+695.10实施例296N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-4，7-二氧代-8-(2，2，2-三氟乙基)八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺
以类似于实施例37的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝709.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+710.09实施例2976-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-3-二甲基氨基-8-(2，2，2-三氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮 以类似于实施例72的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2，2，2-三氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝626.05(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+627.05实施例298
a)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-羟基乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯将3.13g(3.96mmol)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2-氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯的20ml甲酸溶液加热至60℃并搅拌6小时。真空浓缩反应混合物，用EtOAc稀释并用1N NaHCO3溶液和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品物质经120g SiO2(洗脱剂EtOAc/庚烷，梯度50-100％)快速层析。得到350mg物质[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-氟乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯。进一步柱层析，得到980mg化合物，相当于[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-羟基乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯副产物。期望的单种同位素的LC/MS MW＝694且测定值(M+H)＝695，与结构相符。
b)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-羟基乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例29g)(方法B)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-羟基乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝560.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+561.03c)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-羟基乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丁烷甲酰胺以类似于实施例30的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-羟基乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝642.09(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+643.11实施例299N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-羟基乙基)-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环戊烷甲酰胺 以类似于实施例31的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-(2-羟基乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝656.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+657.12实施例300 a)2-苄氧基羰基氨基-3-(2，5-二氯苯磺酰基氨基)丙酸以类似于实施例21d)的方法合成，采用2，5-二氯苯磺酰氯作为原料。得到目标产物，MW＝446.01(计算值，单种同位素)；测定值(M+H-CO2)+403.00。
b)N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，5-二氯苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺以类似于实施例21e)的方法合成，采用2-苄氧基羰基氨基-3-(2，6-二氯苯磺酰基氨基)丙酸作为原料。得到目标产物，MW＝784.186(计算值，单种同位素)；测定值(M-CO2+H)+741.10c)[6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯以类似于实施例21f)的方法合成，采用N-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，5-二氯苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺作为原料。得到目标产物，MW＝692.10(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+693.05d)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮以类似于实施例21g)的方法合成，采用[6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯作为原料。得到目标产物，MW＝558.07(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+559.10e)N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]乙酰胺以类似于实施例21h)的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝600.08(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+601.13。
实施例301N-[6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]甲磺酰胺
以类似于实施例26的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，5-二氯苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝636.04(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+637.02。
实施例302 a)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-2-甲基丙酸甲基酯将250mg(2.1mmol)2-氨基-3-甲基羟基丙酸溶于9ml无水MeOH中。于冰浴中冷却反应溶液，并缓慢滴加0.153ml(2.1mmol)SOCl2。使溶液缓慢至室温过夜。真空浓缩反应溶液，然后与1ml EtOAc和5ml饱和NaHCO3(水溶液)混合，然后为0.285ml(1.995mmol)氯甲酸苄基酯。于室温下搅拌溶液过夜。然后加入5ml EtOAc，分离有机层并每次用1ml 1N HCl(水溶液)洗涤二次、每次用2ml饱和NaHCO3(水溶液)洗涤二次，经MgSO4干燥并真空浓缩。经层析(40g SiO2，洗脱剂MeOH/DCM(梯度0-10％))进行纯化。得到目标产物，无色油状物(0.130g)，MW＝267(计算值，单种同位素)，测定值(M+Na)+290。
b)2-苄氧基羰基氨基-2-甲基-3-氧代丙酸甲基酯
将97.7mg(0.23mmol)Dess Martin periodinane试剂(Aldrich)的1mlDCM溶液缓慢滴加至56mg(0.21mmol)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-2-甲基丙酸甲基酯的1ml DCM溶液中，并于室温下搅拌混合物30分钟。然后将5ml乙醚和4ml饱和NaHCO3和0.36gNa2S2O3.5H2O的混合物加至该溶液。搅拌15分钟至固体溶解，然后用饱和NaHCO3和水洗涤醚层，经MgSO4干燥并真空浓缩。粗品产物经4g SiO2层析纯化，用EtOAc/庚烷(梯度0-50％)洗脱。得到40mg目标醛。
c)3-烯丙基氨基-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基丙酸甲基酯将1.237ml(16.5mmol)烯丙基胺和0.9g(7.48mmol)MgSO4加至0.874g(3.3mmol)2-苄氧基羰基氨基-2-甲基-3-氧代丙酸甲基酯的15ml DCM溶液中。于室温下搅拌混合物过夜。然后过滤反应混合物并真空浓缩。将50ml无水MeOH、6ml NaCNBH3(1.0M的THF溶液)和1.8ml乙酸加至粗品产物中。于室温下将混合物搅拌2小时。真空浓缩反应溶液，然后加入EtOAc和水。分离有机层并经MgSO4干燥，真空除去溶剂。经层析(25g SiO2，洗脱剂MeOH/DCM(梯度0-10％)纯化。得到1.035g目标产物，为油状物。MW＝306(计算值，单种同位素)，测定值(M+H)+307。
d)3-氨基-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基丙酸甲基酯于35℃，将0.22g(1.42mmol)N，N-二甲基巴比妥酸、0.02g(0.017mmol)Pd(PPh3)4、1.5ml DCM和0.145g(0.47mmol)3-烯丙基氨基-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基丙酸甲基酯溶液加热2小时。随后真空浓缩反应溶液，然后加入20ml乙醚，并将溶液每次用20ml饱和Na2CO3洗涤3次。经滴加4N HCl调节至pH值2。分离水层并用2mlEtOAc萃取，并真空除去溶剂。得到0.105g目标产物。MW(计算值，单种同位素)＝266，测定值(M+H)+267。
e)2-苄氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-2-甲基丙酸甲基酯将0.103g(0.341mmol)3-氨基-2-苄氧基羰基氨基-2-甲基丙酸甲基酯、0.109g(0.443mmol)2，4-二氯苯磺酰氯和0.237ml(1.36mmol)DIEA溶于2ml DCM中。于室温下搅拌混合物过夜。将2ml加至反应溶液中，然后分离有机层并经MgSO4干燥，并真空除去溶剂。粗品产物经4g SiO2层析纯化，洗脱剂EtOAc/DCM(梯度0-40％)。得到0.081g目标产物，为油状物。MW＝474(计算值，单种同位素)，测定值(M+H)+475。
f)2-苄氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-2-甲基丙酸将0.08g(0.168mmol)2-苄氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-2-甲基丙酸甲基酯和0.093g(0.674mmol)碳酸钾在4.5ml MeOH和0.5ml水混合物中搅拌90分钟。然后加入3ml饱和NaHCO3溶液，并于60℃搅拌混合物2小时。加入0.5ml水、然后4N HCl(水溶液)至pH值2。每次用10mlEtOAc萃取溶液3次，合并的有机层经MgSO4干燥，并真空除去溶剂。得到68mg目标产物。MW＝460(计算值，单种同位素)，测定值(M+H)+461。
g)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-甲基乙基}氨基甲酸苄基酯将52.6mg(0.15mmol)2-氨基-3-(4-氯苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺和41mg 4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)4-甲基吗啉鎓氯化物×H2O(DMTMM)加至68mg(0.15mmol)2-苄氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-2-甲基丙酸的3ml DMF溶液中。于室温下搅拌反应溶液过夜然后加入10ml乙醚，分离有机层并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，粗品产物经4g SiO2(洗脱剂MeOH/DCM，梯度0-1％)层析纯化。得到83mg目标产物。MW＝798(计算值，单种同位素)，测定值(M+H)+799。
h)[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-甲基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯于60℃，将80mg(0.1mmol)[1-{2-(4-氯苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯苯磺酰基氨基)-1-甲基乙基]氨基甲酸苄基酯的1.5ml HCOOH(99％)溶液搅拌24小时。真空浓缩反应溶液，粗品产物经层析纯化(4g SiO2，洗脱剂EtOAc/庚烷(梯度0-50％))。得到30mg目标产物，为白色固体。MW(计算值，单种同位素)＝706，测定值(M+H)+＝707i)3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮于冰浴中将[6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-甲基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的2ml乙腈溶液冷却至0℃，并加入0.05ml(0.35mmol)TMSI。于室温下，将溶液搅拌过夜然后真空浓缩，溶于1ml MeOH并置于1gSCX柱上，用5ml MeOH洗去杂质、然后用5ml 2N NH3的MeOH以洗脱产物。真空浓缩得到15mg目标产物。MW(计算值，单种同位素)＝572，测定值(M+H)+573。
N-[1-苯磺酰基-6-(4-氯苄基)-8-异丙基-3-甲基-4，7-二氧代八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]环丙烷甲酰胺以类似于实施例22的方法合成，采用3-氨基-6-(4-氯苄基)-1-(2，4-二氯苯磺酰基)-8-异丙基-3-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮作为原料。得到目标产物，MW＝640(计算值，单种同位素)；测定值(M+H)+641。
权利要求
1.式I化合物以及它们生理上可耐受的盐 其中定义如下A为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、双-或螺二环，并且所述3-12元环可以进一步被下列基团取代例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立为H、(C1-C6)-烷基或杂环；n为0或1；m为0、1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中亚烷基基团可以被F取代；R8、R9彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中环或环系可以至多被下列基团取代3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为NH2、NO2、N(R13)(R14)、NH-SO2-CH3、NH-SO2-R12、NR11-SO2-R12、N(CO)R11、含氮杂环，所述杂环通过氮原子连接、NHCONR11、N(C1-C6-烷基)N+(C1-C4-烷基)3；R3、R4、R5彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
2.权利要求1的式I化合物以及它们生理上可耐受的盐，其中I具有结构Ia 其中定义如下A为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12元单-、双-或螺二环，并且所述3-12元环可以进一步被下列基团取代例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立为H、(C1-C6)-烷基或杂环；m为0、1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环；R8、R9彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基、其中环或环系可以至多被下列取代3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为NH2、NO2、N(R13)(R14)、NH-SO2-CH3、NH-SO2-R12、NR11-SO2-R12、N(CO)R11、含氮杂环，所述杂环通过氮原子连接、NHCONR11、N(C1-C6-烷基)N+(C1-C4-烷基)3；R3、R4、R5彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
3.权利要求1或2的式I化合物以及它们生理上可耐受的盐，其中定义为A为芳基，其中芳环可以被下列基团取代F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立为H、(C1-C6)-烷基或杂环；m为1；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环；R8、R9彼此独立为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基、其中环或环系可以至多被下列基团取代3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；R2为NH2、NO2、N(R13)(R14)、NH-SO2-CH3、NH-SO2-R12、NR11-SO2-R12、N(CO)R11、含氮杂环，所述杂环通过氮原子连接、NHCONR11、N(C1-C6-烷基)N+(C1-C4-烷基)3；R3为HR4、R5彼此独立为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
4.权利要求1-3中一项或多项的化合物以及它们生理上可耐受的盐，其中定义如下A为芳基，其中芳环可以被下列基团取代F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15彼此独立为H、(C1-C6)-烷基或杂环；m为1；R1为(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-亚烷基-R8；R8、R9彼此独立为F、Cl、Br、I、OH、CF3；R2为NH2、NO2、CN、N(R13)(R14)、NH-SO2-CH3、NH-SO2-R12、NR11-SO2-R12、N(CO)R11、含氮杂环，所述杂环通过氮原子连接、NHCONR11、N(C1-C6-烷基)N+(C1-C4-烷基)3；R3为H；R4为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
5.权利要求1-4中一项或多项的化合物，用作药物。
6.药物，该药物含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项的化合物。
7.药物，该药物含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项的化合物和一种或多种减食欲活性成分。
8.药物，该药物含有一种或多种权利要求1-4中一项或多项的化合物和一种或多种抑制素类的药物。
9.权利要求6的药物，该药物包含作为另外的活性成分的一种或多种抗糖尿病药、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合胆汁酸吸收剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类药物、双胍类药物、美格列奈、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、增食因子激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、优洛可定激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞刺激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、对铃蟾肽激动剂、甘丙素拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、退偶合蛋白质2或3调节剂、瘦素激动剂、DA拮抗剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β拮抗剂或安非他命。
10.与至少一种另外的减食欲活性成分联合的权利要求1-4中一项或多项的化合物，用作预防或治疗肥胖症的药物。
11.与至少一种另外的减食欲活性成分联合的权利要求1-4中一项或多项化合物，用作预防或治疗II型糖尿病的药物。
12.生产包含一种或多种权利要求1-4中一项或多项的化合物的药物的方法，所述方法包括将活性成分与药学上适当的载体混合并将混合物转化为适于给药的形式。
13.权利要求1-4中一项或多项的化合物在生产用于哺乳动物体重减轻的药物中的用途。
14.权利要求1-4中一项或多项的化合物在生产用于预防或治疗肥胖症的药物中的用途。
15.权利要求1-4中一项或多项的化合物在生产用于预防或治疗II型糖尿病的药物中的用途。
16.权利要求1-4中一项或多项的化合物在生产用于预防或治疗代谢综合征的药物中的用途。
17.权利要求1-4中一项或多项的化合物在生产用于治疗女性或男性性障碍的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及氮取代的六氢吡嗪并[1，2－a]嘧啶－4，7－二酮衍生物以及它们生理上可耐受的盐以及生理功能衍生物。本发明也涉及式(I)化合物、它们生理上可耐受的盐以及它们的制备方法，其中各基团具有给出的定义。所述化合物可以用于治疗例如厌食症。
文档编号A61K31/519GK1747955SQ200480003918
公开日2006年3月15日 申请日期2004年1月29日 优先权日2003年2月13日
发明者S·弗洛尔, S·施滕格林, M·戈塞尔, T·克拉邦德, P·施塔尔, P·沙法尔, J·斯普纳摩, M·斯姆尔奇纳, J·T·克莱因, G·H·梅里曼, B·K·怀特利, C·兰特, K·J·博尔多, Z·杨 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司