透皮或透粘膜应用活性剂的用途和制剂的制作方法

专利名称：透皮或透粘膜应用活性剂的用途和制剂的制作方法
背景技术：
发明领域本发明总的涉及将活性剂透皮或透粘膜递送给受治疗对象的制剂和方法。具体而言，本发明涉及治疗性腺功能减退、女性绝经期症状、女性性欲障碍、机能减退的性功能障碍和肾上腺功能不全的症状的制剂和方法。
背景技术：
人内源类固醇激素水平的降低常常导致各种不良临床症状。例如，睾酮水平较低的男人(性腺功能减退)可导致的临床症状包括阳萎、缺少性冲动、肌无力和骨质疏松症。同样，在妇女中，睾酮和/或雌激素水平的降低可导致女性性功能障碍，其包括的临床症状如缺少性冲动、缺少唤起或快感、精力不足、快乐的感觉降低和骨质疏松症。此外，妇女雌激素和/或孕激素水平的降低，如由绝经所致，常导致的临床症状包括潮热、盗汗、阴道萎缩、性欲减退和骨质疏松症。
除如上所述的内源类固醇激素水平降低外，肾上腺功能不金也可导致男人和妇女脱氢表雄甾酮(DHEA)水平的降低。肾上腺还涉及机体中许多激素的产生，包括DHEA和性激素如雌激素和睾酮。所以，肾上腺功能不全可导致DHEA和性激素水平降低，这可导致上述临床症状。
虽然类固醇激素浓度可通过激素替代疗法恢复至正常或接近正常的水平，但现有的治疗形式(即，口服、肌内、皮下、透皮贴剂和局部用制剂)有一些缺点。例如，口服给药的睾酮大半在肝中降解，且因此对于激素替代而言并不是一个可行的选择，因为它不能使睾酮到达体循环。此外，经修饰从而减少降解的睾酮类似物(例如，甲基睾酮和美雄酮)与肝功能异常，如肝酶和结合胆红素升高有关。注射睾酮可使睾酮浓度产生广泛的峰-至-谷变化，而不能模拟睾酮正常波动，从而很难维持血浆生理水平。睾酮注射还常与情绪波动和血清脂质水平增加有关。注射需要较大的针用于肌内递送，其导致患者因不适所致的依从性减低。通常，雌激素常口服给药。该给药途径也伴有与激素代谢有关的并发症，导致循环激素水平不足。此外，使用口服雌激素所见的副作用包括胆结石和血凝块。为了克服这些问题，已经开发了透皮递送方法，从而以对患者更有利的方式获得治疗作用。
有利地，透皮和/或透粘膜递送活性剂可提供一种方便、没有疼痛、非侵入性给予受治疗对象活性剂的方法。此外，通过皮肤或粘膜表面施用活性剂可避免已充分证实的口服给予活性剂遇到的与“首过效应”有关的问题。
虽然透皮和/或透粘膜递送活性剂可克服与口服给予活性剂有关的某些问题，如上述那些，但它们也有自己的缺点。问题在于，透皮给药系统通常限于低分子量药物和具有适当亲脂/亲水平衡结构的那些。高分子量药物，或具有过高或过低亲水平衡的药物，常常不能以高到足以克服它们通过角质层的不渗透性的浓度而被掺入到现有透皮系统中。具体而言，极性药物穿透皮肤太慢，而因为绝大多数药物都是极性性质的，因此这种限制是显著的。
在本领域中，已经努力对皮肤的屏障性质进行化学改变，从而使某些药剂能渗透(因为扩散主要通过角质层控制)，提高所递送药剂的有效性，提高递送次数，减少递送剂量，减少各种递送方法的副作用，减少患者反应等。
在这点上，渗透促进剂已经用于增加皮肤表面对药物的渗透性，它们常常是接受质子的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺。其它已经研究和报道为有效的渗透促进剂包括2-吡咯烷、N，N-二乙基-间-甲苯酰胺(Deet)、1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷、巯基乙醇酸钙、己醇、脂肪酸和酯、吡咯烷酮衍生物、1，3-二烷和1，3-二氧戊环的衍生物、1-N-十二烷基-2-吡咯烷酮-5-羧酸、2-戊基-2-氧代-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、1-氮杂环庚-2-酮-2-十二烷基乙酸和氨基醇衍生物，特别包括1，3-二烷的衍生物。
然而，最常用的渗透促进剂是有毒的、刺激性的、油性的、有气味的或引起过敏的。具体而言，使用并认为对透皮递送活性剂如类固醇激素是必需的渗透促进剂，即化合物如长链脂肪酸如油酸，脂肪醇如月桂醇和长链脂肪酯如肉豆蔻酸异丙酯，趋向包括使制剂变成油性和有恶臭的脂族基团。
例如，美国专利US5,891,462教导使用月桂醇作为雌二醇和醋酸炔诺酮的渗透促进剂。这种制剂对使用者和接近使用者的其他任何人都没有吸引力。虽然该特定专利公开了没有月桂醇成分的雌二醇或醋酸炔诺酮制剂的三个实施例，但这种制剂是比较实施例，用于举例说明长链脂肪醇如月桂醇是透皮递送醋酸炔诺酮以及雌二醇给受治疗对象所必需的长期持有的观点。
此外，例如，已知的睾酮凝胶制剂FORTIGEL和TOSTRELLE(Cellegy Pharma，South San Francisco，CA)，均包含乙醇、丙醇、丙二醇、卡波姆、三乙醇胺、净化水和作为渗透促进剂的油酸，后者导致这些制剂的刺激性和恶臭。同样，TESTIM(AuxiliumPharmaceuticals，Norristown，PA)为1％睾酮凝胶且包含十五烷内酯(pentadecalactone)、丙烯酸酯、甘油、聚乙二醇(PEG)且十五烷内酯作为渗透促进剂。它是一种非常臭的化合物。TESTIM也不是理想的，因为它含有不期望量的甘油，它们不能被皮肤很好耐受。
发明概述本发明总的涉及透皮或透粘膜递送至少一种活性剂给受治疗对象，即哺乳动物如人的制剂和方法。本发明还涉及通过透皮或透粘膜给予活性剂而治疗激素疾病的方法。
本发明一方面提供一种给予至少一种活性剂的透皮或透粘膜制剂.该制剂包含至少一种活性剂和递送载体，所述递送载体含有链烷醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂。在该具体实施方案中，活性剂不单单是睾酮，且当活性剂包括雌激素或孕激素时，该制剂分别不包括治疗有效量的雌激素或孕激素。有利地，该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸或长链脂肪酯，从而避免该制剂使用过程中由这类化合物引起的不良气味和刺激作用。
在本发明另一方面中，该制剂包含活性剂和递送载体，所述递送载体含有链烷醇、多元醇和渗透促进剂四甘醇糠醛(tetraglycolfurol)。渗透促进剂的量足以提高活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面的渗透。优选的渗透促进剂是甘醇糠醛(glycofurol)。
本发明另一方面提供一种治疗受治疗对象的激素疾病的方法。该方法包括向需要这种治疗的对象施用一种制剂，该制剂包含有效剂量的至少一种活性剂和递送载体，所述递送载体含有链烷醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂。有利地，该制剂可降低激素疾病至少一种临床症状如潮热、盗汗、性欲减退、阴道萎缩和骨质疏松症的频率。此外，所述至少一种活性剂可选自雄激素、雌激素、孕激素或其组合。该制剂可包括同时给药的第一和第二活性剂。
在本发明另一方面中，该方法包括向需要治疗的对象施用一种制剂，该制剂包含至少一种活性剂和递送载体，所述递送载体含有脂族醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂四甘醇糠醛。优选，脂族醇占递送载体重量约5-80％，多元醇和渗透促进剂各占递送载体约1％-30％，渗透促进剂是甘醇糠醛且水任选存在于载体中。
在本发明另一方面中，治疗激素疾病的方法包括向需要治疗的对象施用一种制剂，该制剂包含至少一种活性剂，条件是活性剂不单单是睾酮，且当活性剂是雌激素或孕激素时，该制剂中分别不存在治疗有效量的孕激素或雌激素。递送载体包含脂施醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂。该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，从而避免由这类化合物引起的不良气味、刺激作用和油腻质地。
本发明另一实施方案包括使用制剂治疗受治疗对象的激素疾病的方法，该制剂包含有效剂量的至少一种活性剂和递送载体，所述递送载体含有链烷醇、多元醇和渗透促进剂，其中渗透促进剂的量足以提高活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面的渗透。此处公开的任何制剂均可用于本方法中。
另一实施方案涉及渗透促进剂增强有效剂量的至少一种活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的用途，其特征在于将渗透促进剂加入到该制剂的递送载体中。有效剂量用于治疗受治疗对象的激素疾病，优选的渗透促进剂和制剂如此处公开的那些。
本发明另一实施方案涉及此处公开的任何一种制剂用于制备治疗受治疗对象的激素疾病的药物的用途。
本发明的制剂可以是凝胶、洗剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、乳液、混悬液、脂质体系统、漆、贴剂、绷带或封闭敷料等形式。
本发明还包括一种试剂盒，其中包含上述制剂以及其使用说明。该试剂盒通常包括一个容器，该容器装有制剂并具有根据需要释放或应用预定剂量或预定体积的所述制剂的分配器。分配器还可在使用者触发启用后自动释放预定剂量或体积的组合物。
附图简述通过下列举例实施方案的详细描述和附图可更清楚地理解本发明的特征和有益之处，其中

图1是描述在使用自人切除下来的皮肤和装载室中10mg睾酮/cm2的体外模型中，包含各种量月桂醇(LA)的制剂中的睾酮随时间的药物释出(flux)(n＝3-4±SD)的曲线图。
图2是描述在使用自人切除下来的皮肤和装载室中50mg睾酮/cm2的体外模型中，包括各种量月桂醇(LA)的制剂中的睾酮随时间的药物释出(n＝3-4±SD)的曲线图。
图3A、B&C分别是描述给予1％T+0％LA凝胶后，在第1、7、14和21天的采样期间体内总的、游离的和生物可利用的睾酮血清浓度中值的曲线图。
图3D、E&F分别是描述不同剂量方案及用1％T+2％LA凝胶治疗后，在第1、7、14天的采样期间体内生物可利用的和游离的睾酮血清浓度均值的曲线图。
图4A是描述E2+0％LA凝胶的单次剂量给药后，雌二醇(E2)平均血清浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图4B是描述E2+0％LA凝胶的反复给药后，E2随时间而改变的平均波谷浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图4C是描述在一名受治疗对象中反复给予E2+0％LA凝胶后，随时间而改变的E2平均波谷浓度的曲线图(2.5g；±SD；240.0H值在标尺之外(28.0ng/dl))。
图4D是描述两个剂量的E2+0％LA凝胶反复给药后，随时间而改变的个体E2波谷浓度的曲线图。
图4E是描述E2+0％LA凝胶的多次剂量给药后E2平均血清浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图4F是描述E2+0％LA凝胶的单次剂量给药后雌酮(E1)平均血清浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图4G是描述E2+0％LA凝胶反复给药后E1平均波谷浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图4H是描述E2+0％LA凝胶多次剂量给药后E1平均血清浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图4I是描述E2+0％LA凝胶单次剂量给药后硫酸雌酮(硫酸E1)平均血清浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图4J是描述E2+0％LA凝胶多次剂量给药后硫酸E1平均波谷浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图4K是描述E2+0％LA凝胶多次剂量给药后硫酸E1平均血清浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。
图5A是描述给予各剂量E2+0％LA凝胶后，每日中度-重度潮热率与基线相比的平均改变的曲线图。(目的治疗功效群体(“ITT”)；对早期中断的受治疗对象进行最后一次观察的方法(“LOCF”)。
图5B是描述给予各剂量的E2+0％LA凝胶后，每日中度-重度潮热率与基线相比的平均改变的曲线图(可评价的-LOCF)。
图5C是描述给予各剂量的E2+0％LA凝胶后，每日潮热平均严重程度与基线相比的平均改变的曲线图(ITT-LOCF)。
优选实施方案的详细描述本发明的制剂可以是澄清、可水洗、触感凉爽、速干、易涂抹和/或不油腻的制剂，如凝胶。在本发明其它方面中，该制剂可以是喷雾剂、软膏剂、气雾剂、贴剂、口含和舌下片剂、栓剂、阴道剂型或通过皮肤或粘膜表面吸收的其它被动或主动的透皮装置。本发明的优选制剂可直接用于皮肤上，例如且非限制性的，通过凝胶、软膏剂或霜剂；或间接地通过贴剂、绷带或其它封闭敷料。
有利地，不使用长链脂肪醇和长链脂肪酸的制剂没有现有技术制剂的令人不愉快的气味。因此，本发明的制剂可产生更大的患者依从性。本发明的制剂基本上没有这种醇和脂肪酸，因此该制剂不会散发出与那些化合物有关的气味。在这点上，“基本上没有”是指不会赋予制剂在1米的距离内可察觉的气味的量。这种制剂也被认为基本上没有气味。就实例和举例说明的目的而言，所含脂肪醇、脂肪酸和/或脂肪酯少于制剂重量约0.04％的制剂基本上没有气味。
本发明总的涉及提供活性剂给受治疗对象的制剂。本发明还涉及透皮或透粘膜给予活性剂的制剂，它基本上没有恶臭的长链脂肪醇和长链脂肪酸。令人吃惊的是，本发明的制剂可充分吸收，从而使有效剂量的所选活性剂在血清中循环，而不包括迄今为止使用的长链脂肪醇和长链脂肪酸。
本发明的制剂可包含至少一种活性剂或活性剂的组合。此处所用“活性剂”是指在给予生物体(人或动物)时，通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学和/或生理学作用的物质或制剂或物质或制剂的组合。
本发明的递送载体包含脂族醇如C2-C4链烷醇、多元醇、渗透促进剂二甘醇一烷基醚或四甘醇糠醛，其用量足以提高活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透，且任选包含水。
例如，二甘醇一烷基醚是二甘醇一甲醚或二甘醇一乙醚或其混合物。四甘醇糠醛由下式代表 优选化合物已知为甘醇糠醛。另外，例如，优选的多元醇包括丙二醇、一缩二丙二醇或其混合物。
优选，多元醇占载体约1％-30％；渗透促进剂占载体约0.2％-30％。优选，多元醇和渗透促进剂的重量比为2∶1-1∶1，或1.25∶1-1.2∶1。
就举例说明和非限制的目的而言，脂族醇选自C2-C4链烷醇，如乙醇、异丙醇和正丙醇。链烷醇优选乙醇。
优选，链烷醇占约5-约80％w/w；优选约15％-约65％w/w且更优选20-55％w/w。
正如本领域已知的，可对制剂中醇类成分的量进行选择，使活性剂通过皮肤扩散达到最大同时使对活性剂本身或制剂的期望特性的任何负面影响达到最小。
本发明还涉及在需要这种治疗的受治疗对象中，治疗其激素疾病、障碍或状况的方法。该方法一般包括给予受治疗对象含有效剂量至少一种活性剂和递送载体的制剂。
在本发明其中一个优选实施方案中，该方法包括治疗选自性腺功能减退、女性性功能障碍、机能减退的性功能障碍和肾上腺功能不全的激素疾病，该方法包括向需要这种治疗的对象施用含有效剂量的至少一种活性剂和递送载体的制剂，递送载体含有链烷醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂。给予该制剂可降低所治疗激素疾病的至少一种临床症状的频率。例如，给予该制剂有助于降低症状如潮热、盗汗、性欲减退和骨质疏松症等的频率。
在另一优选实施方案中，提供治疗受治疗对象的激素疾病的方法，包括给予需要这种治疗的受治疗对象至少一种活性剂和递送载体，递送载体包含脂族醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂四甘醇糠醛。优选，四甘醇糠醛是甘醇糠醛。
优选，给予受治疗对象的制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪醇，从而避免制剂使用过程中出现的不良气味和刺激作用。
需要进行治疗的受治疗对象可以是男性或女性。因此，选择用于制剂和治疗方法的活性剂类型和活性剂的有效剂量部分取决于受治疗对象的性别以及所要治疗激素疾病的类型。
就举例说明和非限制性目的而言，根据本发明，例如，进行治疗的妇女可以是育龄或年纪更长，其卵巢雌激素、孕激素和/或雄激素的产生已经中断，这或者是因为自然绝经、手术操作、辐射、化学卵巢去除或摘除或过早卵巢衰竭。除了自然绝经和衰老外，导致睾酮缺乏的总循环雄激素下降可归因于抑制肾上腺雄激素分泌的状况(即，急性应激反应、神经性厌食、库兴氏综合征和垂体肾功能不全)、可降低卵巢雄激素分泌的状况(即，卵巢衰竭和药理学剂量糖皮质激素的使用)和慢性病如肌肉萎缩疾病像获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。因此，此处所用术语“激素疾病”是指引起受治疗对象激素分泌受抑制或下降的任何状况。
除了治疗女性受治疗对象的由于衰老和上述其它因素造成的女性绝经期症状外，妇女雄激素(和雌激素)水平降低可导致女性性功能障碍(FSD)，出现临床症状如缺乏性冲动、唤起或快感；精力不足、快乐的感觉降低和骨质疏松症。使用本发明制剂治疗妇女FSD的优选结果可包括下列一个或多个精力增加、快乐的感觉增加、骨钙丢失减少和性活动及性欲增加。
在绝经前的妇女中，总血浆睾酮浓度一般为15-65ng/dL(绝经前妇女中的游离睾酮水平约为1.5-7pg/ml)并在月经周期内波动，雄激素浓度的峰值与周期的排卵前期和黄体期的血浆雌激素浓度峰值相对应。在通往绝经后过渡的那些年，循环雄激素水平开始下降，这是由于卵巢和肾上腺分泌与年龄有关的减少。研究报道，正常绝经前妇女40多岁时的24小时平均血浆睾酮水平是她们20岁时的一半。然而，通常所接受的是，雄激素不足妇女的总睾酮水平＜25ng/dL(＜50岁)或＜20ng/dL(≥50岁)而卵巢切除妇女的总睾酮水平可＜10ng/dL。
在这点上，该方法可包括每24小时给予女性受治疗对象约1mg-约3mg治疗有效剂量的睾酮。因此，该制剂优选给受治疗对象提供至少约(＞30ng/dL)15-约55ng/dL的睾酮总血清浓度，或约2-约7pg/mL的睾酮游离血清浓度。
此外，研究显示相对单独的ERT，睾酮替代联合雌激素替代疗法(“ERT”)可改善性功能和快乐的参数。性交率下降和性思维与性幻想减少与雌二醇和睾酮显著降低有关。睾酮降低还与性交频率降低有关。虽然对切除卵巢妇女进行单独的雌二醇治疗可改善血管舒缩症状、阴道干燥和总体健康，但性欲改善很小。在注射了庚酸睾酮的切除子宫和切除卵巢妇女中观察到性冲动、唤起和性幻想频率增加，超过单独进行ERT观察到的。因此，根据本发明的方法，治疗女性受治疗对象包括给予含活性剂包括雄激素优选睾酮和雌激素两者的制剂，以及治疗女性受治疗对象包括给予单含雌二醇作为活性剂的制剂。
对接受不充分ERT≥4个月的自然或手术绝经妇女进行的另一项研究显示，与安慰剂或单独进行雌激素治疗相比，雄激素/雌激素治疗4和8周后，性感觉和性欲显著提高。对手术绝经妇女进行的研究显示，雄激素/雌激素疗法可提高性欲、唤起、快乐和精力水平。还已经报道过对绝经后妇女进行皮下睾酮植入联合皮下雌激素植入可改善性欲。在经历卵巢切除和子宫切除的妇女中，透皮给予睾酮可改善性功能和心理上的快乐。为了在性欲方面获得良好反应，需要使血浆睾酮水平恢复至在年轻排卵妇女中观察到的正常生理范围的大约至少上端。
因此，用含雌激素的单独或同一组合物进行治疗可理想地获得至少上述优选结果。绝经前的女性受治疗对象通常雌二醇的血清浓度为约30-100pg/mL，而正常绝经后水平低于20pg/mL。
此外，妇女如由于衰老所致的雌激素(和孕激素)水平降低可导致绝经，进而产生临床症状如潮热和盗汗，阴道萎缩、性欲减退、心脏病的危险加大和骨质疏松症。使用本发明组合物的优选结果可包括下列一个或多个潮热和盗汗的发生率和严重程度降低、骨钙丢失减少、局部缺血性心脏病所致死亡的危险降低、阴道粘膜及尿道的血管供应和健康提高以及性活动和欲望增加。因此，在另一优选实施方案中，该方法包括给予需要治疗的女性受治疗对象含雌激素联合孕激素两者作为活性剂的制剂。
如上所述，所述方法包括治疗男性受治疗对象的激素疾病。例如，治疗男性的性腺功能减退(睾酮水平低)。男人性腺功能减退导致的临床症状包括阳萎、缺少性冲动、肌无力和骨质疏松症。使用本发明组合物治疗男人性腺功能减退的优选结果包括下列一个或多个阳萎的发生率和严重程度降低、骨钙丢失减少、肌肉强度增加和性活动及欲望增加。
正常男性对象通常睾酮总血清浓度为约300-1050ng/dL，而性腺功能减退男人的水平低于300ng/dL。因此，本发明的组合物可用于为受治疗对象提供约50mg/天治疗有效剂量的睾酮。因此，使用该组合物优选为受治疗对象提供至少约300-1000ng/dL的睾酮游离血清浓度。
在另一优选实施方案中，提供一种治疗受治疗对象激素疾病的方法，该方法包括给予受治疗对象至少一种活性剂和递送载体；条件是活性剂不单单是睾酮，且当活性剂是雌激素或孕激素时，该制剂中分别不存在治疗有效量的孕激素或雌激素，该递送载体含有脂族醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂；其中该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，从而避免不良气味和刺激作用。
根据本发明方法，治疗受治疗对象的肾上腺功能不全，所述疾病使男人和女人的脱氢表雄甾酮(DHEA)水平降低。肾上腺涉及机体许多激素的产生，包括DHEA和性激素如雌激素和睾酮。因此，DHEA水平降低可导致上述症状。因此，根据本发明，该方法包括给予受治疗对象一种包含有效剂量DHEA和上述递送载体的制剂。
正常女性对象通常的DHEA游离血清浓度为约550-980ng/dl，正常男性对象的DHEA游离血清浓度为约750-1250ng/dl。因此，本发明的组合物可用于为受治疗对象提供约50-200mg/天治疗有效剂量的脱氢表雄甾酮。因此，使用该组合物优选为受治疗对象提供至少550至高达1250ng/ml的脱氢表雄甾酮血清浓度，这取决于患者的性别。
优选剂量单位能够持续约24小时的时间递送有效量的所选活性剂，优选类固醇激素。“有效”或“治疗有效”量的活性剂是指可提供所需作用的无毒但足量的药剂。
在本发明其它方面中，提供含活性剂和递送载体的制剂。
制剂的活性剂可选自雄激素、孕激素、抗-雌激素、抗-孕激素、抗-雄激素、肾上腺素能激动剂、止痛剂、镇静剂、酰胺、芳基哌嗪、神经剂、抗肿瘤剂、抗炎剂、抗胆碱能剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、肌肉松弛剂、利尿剂、支气管扩张剂和糖皮质激素。可选择性地，根据哺乳动物受治疗对象的疗程，可使用任何其它适宜的活性剂。下列活性剂仅用于举例说明，不应被解释为对本发明的限制。
激素.在本发明其中一个实施方案中，活性剂包括类固醇或非类固醇激素、它们的前体、衍生物和类似物、酯和盐的任何一种或组合，包括但不限于脱氢表雄甾酮(DHEA)、雄激素、雌激素和黄体酮(也称作孕激素)。例如，激素的组合可包括雄激素加雌激素、雄激素加孕激素或雄激素加雌激素加孕激素。
可用于本发明中的雄激素的例子包括睾酮(17-β-羟基雄甾烯酮)和睾酮酯，如庚酸睾酮、丙酸睾酮和环戊丙酸睾酮。上述睾酮酯是市售的或可使用本领域技术人员已知或相关文献描述的技术很容易制备。也可使用睾酮和4-二氢睾酮药学上可接受的酯，通常酯是从C-17位的羟基形成的(如，庚酸酯、丙酸酯、环戊丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、异丁酸酯、丁环甲酸酯、庚酸酯、癸酸酯、十一烷酸酯、癸酸酯和异癸酸酯)；和睾酮的药学上可接受的衍生物如甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙和氟甲睾酮。
可用于本发明制剂中的其它适宜的雄激素药剂包括但不限于内源雄激素、其前体和衍生物，包括雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脱氢表雄甾酮钠、4-二氢睾酮(dht)、5-二氢睾酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、环己烷丙酸诺龙、苯甲酸诺龙、环己烷羧酸诺龙、氧雄龙、司坦唑。
可用于本发明中的雌激素和孕激素的例子包括雌激素如17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-环戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、双甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇、炔雌醚；孕激素如烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地马孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔诺醇、二醋酸炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、氟溴孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、己酸17α-羟基孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、炔诺肟酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲孕酮、烯诺酮、喷他孕酮、孕甾酮、天然孕甾酮、丙甲雌烯酮、奎孕酮、群孕酮。
其它活性剂.其它适宜的活性剂包括但不限于抗雌激素如他莫昔芬、4-OH他莫昔芬；抗孕激素和抗雄激素、α-肾上腺素能激动剂如布屈嗪、可乐定、肾上腺素、非诺唑啉、萘唑啉、苯福林、苯丙醇胺、β-肾上腺素能激动剂如福莫特罗、甲氧那明、α-肾上腺素能阻断剂如多沙唑嗪、哌唑嗪、四喃唑嗪、曲马唑嗪、可立宁、β-肾上腺素能阻断剂如阿替洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、止痛剂(麻醉剂或非麻醉剂)如丁丙诺啡、双氢吗啡、美他佐辛、美沙酮、吗啡、吗啡衍生物、尼可吗啡、羟吗啡酮。
镇静剂.酰胺.芳基哌嗪.其它适宜的活性剂包括镇静剂和anxyolitics，例如苯并二氮杂衍生物如阿普唑仑、溴西泮、氟太唑仑、凯他唑仑、劳拉西泮、普拉西泮；酰胺如辛羟丁酰胺、二乙溴乙酰胺、异丙溴丁酰胺、异戊酰二乙酰胺、尼普拉嗪、三甲氧苯酯酰胺、曲美托嗪、唑吡坦、佐匹克隆；芳基哌嗪如丁螺旋酮。
神经剂.抗肿瘤剂.抗炎剂.其它适宜的活性剂包括用于戒烟的神经剂如烟碱、柠檬酸烟碱和酒石酸烟碱；抗肿瘤剂如5-氟尿嘧啶；抗炎剂；麻醉剂；抗心绞痛剂；抗胆碱能剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗癫痫剂；抗雌激素；抗组胺剂；抗震颤麻痹剂；支气管扩张剂；利尿剂；糖皮质激素、肌肉松弛剂；麻醉拮抗剂；抗甲状腺功能减退剂如左甲状腺素、甲状腺、甲状腺素；抗高血压剂例如苯并噻二嗪衍生物如卡托普利、西拉普利、依那普利、赖诺普利、哌林多普利、雷米普利；胍衍生物如胍乙啶；喹唑啉衍生物如阿夫唑嗪；蛇根碱衍生物如利血平，磺胺衍生物如呋塞米；其它如米诺地尔、阿洛地平、甲磺酸多沙唑嗪、非洛地平、莫索尼啶、盐酸尼卡地平、硝苯地平、盐酸哌唑嗪等和钙通道阻滞剂如芳烷胺如苄普地尔、合心爽、芬地林、加洛帕米、特罗地林、维拉帕米；二氢吡啶衍生物如非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平；哌嗪衍生物如氟桂利嗪；其它如哌克昔林；钙调节剂如骨化二醇、降钙素、骨化三醇、氯屈膦酸、二氢速甾醇、依降钙素、羟乙二磷酸、异普拉风、帕米膦酸、甲状旁腺激素、醋酸特拉帕肽。
所述制剂还可含有增稠剂或胶凝剂，其量足以改变制剂粘度。胶凝剂可选自卡波姆、羧乙烯酸或聚丙烯酸如Carbopol 980或940 NF、981或941 NF、1382或1342 NF、5984或934 NF、ETD 2020、2050、934P NF、971P NF、974P NF、Noveon AA-1 USP；纤维素衍生物如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)(Klucel不同等级)、羟乙基纤维素(HEC)(Natrosol级)、HPMCP 55、Methocel级；天然树胶如阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶、藻酸盐；聚乙烯吡咯烷酮衍生物如Kollidon级；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物如Lutrol F级68、127。其它胶凝剂包括壳聚糖、聚乙烯醇、果胶、veegum级。
优选，胶凝剂是Lutrol F级和Carbopol级。根据聚合物类型不同，胶凝剂占约0.2-约30.0％w/w。更优选，胶凝剂含约0.5-5重量％的增稠剂。
可对制剂中胶凝剂的用量进行选择，从而提供所需产品稠度和/或粘度，帮助用于皮肤。
防腐剂.该制剂还可含有防腐剂，诸如但不限于苯扎氨铵及衍生物、苯甲酸、苯甲醇及衍生物、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸酯、centrimide、氯己定、甲酚及衍生物、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、苯汞盐、硫汞撒、山梨酸及衍生物。根据化合物类型的不同，防腐剂占制剂约0.01-约10.0％w/w。
抗氧剂.该制剂可任选含有抗氧剂，诸如但不限于生育酚及衍生物、抗坏血酸及衍生物、叔丁对甲氧酚、丁化羟基甲苯、富马酸、苹果酸、棓酸丙酯、偏硫酸氢盐及衍生物。根据化合物类型的不同，抗氧剂占制剂约0.001-约5.0％w/w。
缓冲液.该制剂还可含有缓冲液如碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、盐酸、乳酸、酒石酸、二乙胺、三乙胺、二异丙胺、氨基甲胺。当然可包含本领域已知的其它缓冲液。缓冲液可代替该制剂中高达100％的水量。
湿润剂.该制剂还可含有湿润剂，如但不限于甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘油三乙酸酯。根据化合物类型的不同，湿润剂占制剂约1-10％w/w。
螯合剂.该制剂还可含有螯合剂如乙二胺四乙酸。根据化合物类型的不同，螯合剂占制剂约0.001-约5％w/w。
表面活性剂.该制剂还可含有阴离子、非离子或阳离子表面活性剂。根据化合物类型不同，表面活性剂占制剂约0.1％-约30％w/w。
pH调节剂.任选地，该制剂可含有pH调节剂，一般是中和剂，其可任选具有交联功能。作为举例而非限制，pH调节剂可包括三元胺，如三乙醇胺、氨基三丁醇胺、四羟丙基乙二胺、NaOH溶液。pH调节剂占制剂约0.05-约2％w/w。
保湿剂和软化剂.任选地，该制剂可含有保湿剂和/或软化剂，从而软化皮肤并使皮肤光滑，或保持湿润。作为举例而非限制，保湿剂和软化剂可包括胆固醇、卵磷脂、轻质液体石蜡、矿脂和尿素。
就任何特定制剂而言，可对活性剂和其它成分进行选择，从而获得所需药物递送分布和所需渗透量。还可确定最佳pH并且其可取决于例如激素的性质、基质和所需释出度。
在本发明的特定优选实施方案中，该制剂可具有下列配方。
表1

表2

表3

表4

表5

至少由于下列原因，本发明的制剂是有利的。首先，本发明的制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。令人吃惊的是，该制剂显示出足以递送有效剂量的所需活性剂给使用者的皮肤渗透。这是一个意想不到的有益之处，本领域技术人员不会很容易地发现，这是因为通常认为需要长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯来提高皮肤渗透，从而使有效剂量的活性剂渗透皮肤。
第二，因为该制剂不含通常包含在局部用凝胶中的脂族酸基团，如脂肪酸，因此它没有与目前所用凝胶中该成分有关的气味或油性质地。第三，基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯意味着刺激性较低且组分相互作用的机会较少，减少了对制剂中抗氧剂或防腐剂的需要。见，Tanojo H.Boelsma E，Junginger HE，Ponec M，BoddeHE，“局部使用脂肪酸在体内对人类皮肤屏障的调节”，Skin PharmacolAppl.Skin Physiol.1998年3月-4月；11(2)87-97。然而，应当了解，如果需要这种防腐剂，本发明则包括含抗氧剂或防腐剂的制剂。减少成分数目至少在降低生产成本以及可能的皮肤刺激方面是有利的。众多研究认识到不饱和脂肪酸如油酸引起刺激的潜在可能。此外，减少成分数目可通过减少成分在递送前相互作用的机会而增加制剂的存储稳定性。然而，这并不意味者其它成分不能包含在制剂中用于特定的美学和/或功能作用。例如，该制剂可任选含有一种或多种使皮肤含水的保湿剂，或用于软化皮肤或使皮肤光滑的软化剂。甘油就是这种适宜保湿添加剂的例子。
所述制剂可每天使用一次，或每天使用多次，这取决于患者的状况。本发明的制剂可局部用于任何机体部分，如大腿、腹部、肩部和上臂。在其中一个实施方案中，将凝胶形式的制剂用于约5英寸乘5英寸面积的皮肤上。可轮流交替用于机体的不同区域。例如，第一次使用时可将凝胶用于大腿，第二次使用时用于上臂，第三次使用时再回到大腿。这对于缓解皮肤对反复接触该制剂组分的任何敏感性是有利的。
本发明包括上述制剂治疗受治疗对象从而增加患者体内活性剂循环水平的用途。
优选剂量单位能够在约24小时期间递送有效量的所选活性剂。“有效”或“治疗有效”量的活性剂是指无毒但足以提供所需作用的药剂用量。
然而，本领域技术人员应认识到所需剂量取决于具体的活性剂以及其它因素；各活性剂的最小有效剂量当然优选使与用所选活性剂治疗有关的副作用减到最小。优选以有规律的时间使用该制剂，这样活性剂的给药基本上是连续的。
实施例下列实施例用于举例说明，不应被解释为对本发明的限制。
实施例1.本发明制剂的其中一个实施方案是一种局部用凝胶，它含有睾酮1.25％w/w、丙二醇5.95％w/w、乙醇45.46％w/w、蒸馏水45.67％w/w、卡波姆(Carbopol 980 NF)1.21％w/w、三乙醇胺0.39％w/w、EDTA二钠0.06％w/w。
实施例2.本发明制剂的其中一个实施方案是一种凝胶，其组成为睾酮1.00％w/w、二甘醇一乙醚5.00％w/w、丙二醇6.00％w/w、乙醇47.52％w/w、净化水38.87％w/w、卡波姆(CARBOPOLTM980 NF)1.20％w/w、三乙醇胺0.35％w/w、EDTA二钠0.06％w/w。
实施例3.本发明制剂的其中一个实施方案是一种局部用水醇凝胶制剂，它含有1％睾酮作为活性成分。已经在妇女中进行了该制剂的I/II期多次剂量、剂量递增的临床研究。进行该研究以确定该制剂治疗机能减退的性欲障碍(“HSDD”)的有效性，受治疗对象包括具有低睾酮水平的手术绝经妇女。
该研究显示每天给予约0.22g-约0.88g睾酮凝胶制剂(2.2-8.8mg/天睾酮)7天可导致平均总睾酮血清浓度和游离睾酮血清浓度落在绝经前妇女的正常范围内或稍高于正常范围。
实施例4.进行体外研究以确定手术切除下来的人皮肤中的睾酮渗透性，其中使用上面表5的睾酮制剂(不含月桂醇，“1％T+0％LA”)，与含1％和2％月桂醇的其它睾酮制剂(“1％T+1％或2％LA”)进行比较。这些研究的结果在下面表6、7和8中给出。
在第一项研究中，将切除下来的人类皮肤碎片固定在FranzVertical Diffusion Cells(Hansen Research Inc.)中。将大约10mg睾酮/cm2(1％T+0、1或2％LA)装在皮肤之上的装载室中，维持在35℃。装载后，以选定间隔进行接受溶液的采样。渗透性研究中的睾酮释出和累积量在下面表6中给出。
表6

凝胶的睾酮释出和累积量在下面表7和8中给出，其中该凝胶含约1.25％睾酮、5.00％Transcutol、5.95％丙二醇、43.09％乙醇、43.07％蒸馏水、1.20％Carbopol 980NF、0.38％三乙醇胺、0.059％EDTA。
表7

*(12-24小时间渗透的药物的累积量对时间的斜率)
表8

图1是描述在使用切除下来的人皮肤和装载室中10mg睾酮/cm2的体外模型中，含不同量月桂醇(LA)的制剂中的睾酮随时间的药物释出曲线图(n＝3-4±SD)。1％T+0％LA的曲线不同于含月桂醇的制剂。在6个小时的时候，曲线较之2％LA制剂低约4倍，但总的说来更一致。所有曲线均显示渗透6小时后睾酮释出降低，这可能是由于药物消耗。
使用上述方法进行另一项渗透研究，区别在于将约50mg睾酮/cm2装在皮肤之上的装载室中。装载后，以选定间隔小时进行接受溶液的采样。渗透性研究中的睾酮释出和累积量在下面给出。
表9

图2是描述在使用切除下来的人皮肤和装载室中50mg睾酮/cm2的体外模型中，含不同量月桂醇(LA)的制剂中的睾酮随时间的药物释出曲线图(n＝3-4±SD)。
该研究显示1％T+0％LA具有较低的渗透率。然而，渗透曲线变异较少，使它可能更理想用于妇女中，因为睾酮水平必须在狭窄的范围内滴定。因此，这些体外研究会使本领域普通技术人员相信制剂中含有月桂醇是需要的，以获得适宜的激素循环水平。然而，申请人意外发现在局部用制剂中无需含有月桂醇以获得有效剂量的循环活性剂渗透。这对于女性性功能障碍尤其如此，其中所需睾酮血浆水平低于治疗性腺功能减退所观察到的睾酮治疗血浆水平。
实施例5.凝胶制剂和透皮贴剂的使用经验通常显示与凝胶有关的轻度皮肤毒性的较低发生率和与贴剂有关的广泛皮肤反应，这大概与所用粘合剂或贴剂的封闭性质有关。例如，使用睾酮的局部用凝胶制剂，少数患者有皮肤反应，没有人需要治疗或中断用药。相反，在绝大多数用透皮贴剂治疗的患者中观察到短暂的轻度到中度红斑，且某些患者具有更严重的反应，包括起泡、坏死和溃疡。见，例如，GelasB、Thébault J、Roux I、Herbrecht F、Zartarian M.，“新的雌二醇Tx 11323(A)凝胶和透皮基质系统可接受性的比较研究”Contraception，fertilité，sexualité1997 Jun；25(6)470-474)。
实施例6.该研究的目的是在绝经后妇女中评价多次剂量1％T+0％LA水醇凝胶的安全性和药动学分布。在研究的前7天，受治疗对象每天局部使用0.22g含1％T+0％LA的制剂(2.2mg/天睾酮)。在第8-14天，受治疗对象接受0.44g含1％T+0％LA的制剂(4.4mg/天睾酮)，在第15-21天，受治疗对象接受0.88g含1％T+0％LA的制剂(8.8mg/天睾酮)。在每次剂量递增前没有清除期。总的、游离的和生物可利用的睾酮的药动学结果在下面给出。

图3A-C是分别描述体内给予1％T+0％LA后，在第1、7、14和21天的采样期间，总的、游离的和生物可利用的睾酮血清浓度中值的曲线图。
平均基线总睾酮和游离睾酮浓度分别为21.0ng/dL和2.6pg/mL。每天给予0.22g的1％T+0％LA1周后，平均总睾酮和游离睾酮浓度分别为56.0ng/dL和7.0pg/mL。每天给予0.44g 1％T+0％LA 1周将平均总睾酮和游离睾酮浓度分别增加至92.0ng/dL和11.1pg/mL。每天给予0.88g 1％T+0％LA 7天将7名受治疗对象的平均睾酮和游离睾酮浓度增加至141.5ng/dL和16.7pg/mL。
图3D-F是分别描述体内不同给药剂量方案和用1％T+2％LA治疗后，在第1、7、14天的采样期间，平均生物可利用和游离睾酮血清浓度的曲线图。比较相似的睾酮剂量时，该数据显示体内睾酮水平基本上不会由于含月桂醇而改变。因此，与体外发现相反，月桂醇不是获得体内有效血清水平所必需的。
该研究证实了1％T+0％LA可升高内源睾酮产生较低的妇女的游离睾酮浓度。与2.2mg睾酮相对应的0.22g剂量产生接近正常值上限的平均游离睾酮浓度。就0.44g剂量而言，平均游离睾酮浓度为正常值上限的1.6倍，而0.88g剂量的平均游离睾酮浓度约为正常值上限的2.4倍。
此外，在一项I/II期研究中，以2.2、4.4和8.8mg的每日睾酮剂量给予1％T+0％LA制剂(0.22g/天、0.44g/天和0.88g/天的剂量，各自分别使用7天)。在该研究中，所述制剂可被很好耐受。没有报道严重或显著的不良事件。在任何一个治疗组中，都没有检测到临床实验室变量、生命体征、ECG参数或体检结果的显著改变。
实施例7.本研究的首要目的是评价两种不同的、多次局部剂量的雌二醇凝胶的安全性、耐受性和药动学分布，包括PK变量AUC和Cmax，有或没有相对于绝经后女性受治疗对象中内源雌二醇浓度进行校正。每名受治疗对象接受两种雌二醇治疗中的一种，连续14天，接受1.25g雌二醇凝胶0.06％(0.75mg雌二醇/天)或者接受2.5g雌二醇凝胶0.06％(1.5mg雌二醇/天)。
多次剂量的0.75mg E2/天可维持2.4ng/dl(24pg/ml)平均浓度(＝AUCτ/24)。两倍剂量1.5mg E2/天产生5.3ng/dl(53pg/ml)平均浓度。该值与使用透皮贴剂如Estraderm后观察到的非常符合。当使用具有25μg/天标称释放率的贴剂时，报道23pg/ml的平均维持浓度。就具有50μg/天或100μg/天释放率的贴剂而言，报道的平均浓度分别为40pg/ml和75pg/ml。Estraderm已经在欧洲共同体和美国注册，对绝经后疾病有效，包括潮热减轻，并可用于骨质疏松症的预防。因此，预测E2凝胶制剂对于治疗绝经症状是安全有效的，包括减轻潮热，和用于骨质疏松症的预防。
单次剂量(第1天)后的雌二醇浓度时间数据(0-24小时)。图4A是描述E2+0％LA凝胶的单次剂量给药后，雌二醇(E2)平均血清浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。给予较低剂量(治疗组a)后，浓度-时间曲线证实观察到E2浓度增加。平均起来，E2浓度自0H0.4ng/dl E2的基线值增加至24H的2.1ng/dl E2。使用较高剂量(治疗组b)后，观察到自0H基线的0.5ng/dl E2增加至24H的3.0ng/dlE2。
雌二醇波谷浓度数据(第1-20天).图4B是描述反复给予E2+0％LA凝胶后，随时间而改变的E2平均波谷浓度的曲线图。平均起来，波谷浓度增加直至应用后约24H(第2天，给药前)。之后，观察到浓度平台，水平波动于24H的2.1ng/dl和使用最后剂量后那天(336H＝第15天，0H)的2.4ng/dl E2。在该采样间隔内，波谷浓度是变化的且在48H观察到的1.3ng/dl E2最小值(第3天给药前)到336H的2.4ng/dl最大值(第15天，0H)之间波动。最后一次给药后，平均E2浓度降至0.8ng/dl且在456H(第20天，0H，中断用药后5天)接近给药前基线水平(0.6ng/dl)。
图4D是描述以两种剂量反复给予E2+0％LA凝胶后，随时间的改变，个体E2波谷浓度。平均起来，E2浓度继续增加，直到约240H(第11天给药前).浓度自基线的0.5ng/dl(0H)增加至240H的8.7ng/dl。
还检测了波谷中值，并在使用后96H(第5天，给药前)达到约5.1ng/dl E2的平台。之后，波谷浓度是变化的并在4.2ng/dl E2的最小值(288H的中值，第13天，给药前)到336H(第15天，0H)的5.3ng/dl的最大值之间波动。最后一次给药后，平均E2浓度降至0.8ng/dl，在456H(第20天，0H；中断用药后5天)接近给药前基线水平(0.5ng/dl)。中值波谷浓度的检测表明，就E2凝胶1.25g和2.5g剂量而言，稳态的E2浓度分别在4天和5天时达到。
14剂后(第14天)雌二醇浓度时间数据(0-24小时).图4E是描述E2+0％LA凝胶的多次剂量给药后，E2平均血清浓度的曲线图。第14天的分布证实稳态E2浓度在第14天达到(312H)。该间隔开始时(治疗组a2.0ng/dl E2，治疗组b5.0ng/dl E2)和该采样间隔结束时(治疗组a2.4ng/dl E2，治疗组b5.5ng/dl E2)的平均E2浓度相当。平均最大E2浓度分别为3.7ng/dl和8.8ng/dl(第14天的数据)。
第1天和第14天的雌二醇药动学参数.以1.25g和2.5g单次或多次使用Bio-E-Gel后，E2的药动学参数在下面表10a中给出。药动学参数(未校正的和基线-调整的)的概述分别在表10c和10d中给出。
单次使用1.25g E2凝胶后，第1天的最大浓度(Cmax)为2.3ng/dl。平均起来，达到最大浓度的时间tmax在17.67H达到。与E2的接触通过AUCτ测量为27.5ng/dl*H。多次使用后，Cmax浓度在第14天增加至3.7ng/dl。tmax估计值在第14天时约为16H，与在第1天观察到的相当。在第14天，与E2的接触为57.0ng/dl*H，高于在第1天观察到的，证实反复使用后，E2在血清中累积。
单次使用2.5g E2凝胶后，第1天的最大浓度(Cmax)为3.7ng/dl。平均起来，达到最大浓度的时间tmax在18H达到。与E2的接触通过AUCτ测量为49.7ng/dl*H。多次使用后，Cmax浓度在第14天增加至8.8ng/dl。第14天时，tmax估计值约为18H，与第1天观察到的相当。第14天与E2的接触为128.2ng/dl*H，高于第1天观察到的，证实反复使用后，E2在血清中累积。
E2凝胶2.5g/1.25g几何平均值的比值用于评价这两个剂量的E2凝胶后E2的剂量比例性。单剂使用后，平均AUC比值(E2凝胶2.5g/1.25g)为38.4/19.2＝2.0且多次剂量给药后为117.6/51.9＝2.3，表明剂量比例性。

第1天和第14天时基线调整的雌二醇药动学参数.两组的E2基线浓度相似且经计算，1.25g和2.5g E2凝胶分别为0.5ng/dl和0.4ng/dl。为了校正内源E2浓度，从使用后测量的总浓度中减去基线E2浓度(E2凝胶1.25g∶0.5ng/dl和2.5g∶0.4ng/dl)，以基线调整的浓度为基础，重新计算AUCτ和Cmax。基线调整的药动学变量的结果在表10b中概括。单次使用1.25g和2.5g E2凝胶后，基线调整的Cmax估计值分别为1.8ng/dl和3.4ng/dl。就AUCτ而言，1.25g和2.5g E2凝胶的基线-调整值分别为14.9ng/dL*H和41.4ng/dl*H。反复使用后，1.25g和2.5g E2凝胶的Cmax估计值分别增加至3.1ng/dl和8.4ng/dl，AUCτ估计值增加至44.2ng/dl*H和119.6ng/dl*H。这些增加反映反复使用凝胶后药物在血清中累积。
由最后一剂后的基线调整浓度(312H，第14天给药前)，根据对数转化的浓度-时间曲线的线性部分，通过log-线性回归，计算E2的终末消除半衰期(t1/2)。使用1.25g和2.5g E2凝胶后半衰期的单独和平均估计值在表10d中给出。E2凝胶1.25g的中值半衰期为22.15H(范围13.11-76.71)，2.5g的为35.58H(范围26.60-51.59)。两个治疗组的半衰期估计值相当。

单次剂量(第1天)后的雌酮浓度时间数据(0-24小时).图4F是描述单次剂量给予E2+0％LA凝胶后，雌酮(E1)平均血清浓度的曲线图。平均起来，E1浓度从0H的2.4ng/dl E1基线值增加至24H的3.4ng/dl E1。使用更高剂量(治疗组b)后，观察到从基线(0H)的2.4ng/dl E1增加至24H的4.0ng/dl E1。
雌酮波谷浓度数据(第1-20天).图4G的曲线图描述反复给予E2+0％LA凝胶后，E1的平均波谷浓度。平均起来，波谷浓度增加直至使用后约72H(第4天，给药前)。之后，观察到浓度达到平台，水平在72H的4.3ng/dl和应用最后一剂后那天(336H＝第5天，0H)的5.2ng/dl E1之间波动。在该采样间隔内，波谷浓度是变化的，并在96H观察到的4.1ng/dl E1最小值(第5天，给药前)与288H的5.3ng/dl最大值(第13天，给药前)之间波动。最后一次给药后，平均E1浓度降至3.0ng/dl且在456H(第20天，0H；中断用药后5天)接近给药前基线水平(2.4ng/dl)。
反复给予Bio-E-Gel 2.5g后的平均E1波谷浓度也在图4G中表示。平均起来，E1浓度继续增加，直到约240H(第11天，给药前)。浓度自基线(0H)的2.4ng/dl增加至240H的10.4ng/dl。之后，波谷浓度是变化的并在9.1ng/dl E1(288H＝第13天，给药前)与336H的7.8ng/dl(第15天，0H)之间波动。最后一次给药后，平均E1浓度降至3.1ng/dl且在456H(第20天，0H；中断用药后5天)接近给药前基线水平(4.0ng/dl)。对平均波谷浓度的检查表明Bio-E-Gel2.5g和1.25g剂量的稳态E1浓度分别在11天和13天达到。
14剂后(第14天)的雌酮浓度时间数据(0-24小时).图4H是描述多剂给予E2+0％LA凝胶后，E1平均血清浓度的曲线图。第14天的分布证实稳态E1浓度在第14天达到(312H)。该间隔开始时的E1浓度(治疗组a4.8ng/dl，治疗组b8.2ng/dl)和该采样间隔结束时的E1浓度(治疗组a5.2ng/dl，治疗组b7.8ng/dl)是可比的。第14天的平均最大E1浓度(312-336H)分别为6.0ng/dl和9.2ng/dl。
第1天和第14天的雌酮药动学参数.单次使用1.25g E2凝胶后，第1天的最大浓度(Cmax)为3.6ng/dl。平均起来，达到最大浓度的时间tmax是在12.67H获得的。与E1的接触通过AUCτ测量为56.2ng/dl*H。多次使用后，Cmax浓度在第14天增加至6.0ng/dl。第14天的tmax估计值约为11H且与在第1天观察到的相当。第14天时，与E1的接触为111.4ng/dl*H，高于在第1天观察到的，证实反复使用后，E1在血清中累积。
单次使用2.5gE2凝胶后，第1天的最大浓度(Cmax)为4.1ng/dl。平均起来，达到最大浓度的时间tmax在21H获得。与E1的接触通过AUCτ测量为62.2ng/dl*H。多次使用后，Cmax浓度在第14天增加至9.2ng/dl。tmax估计值在第14天约为2H，低于在第1天观察到的。在第14天，与E1的接触为179.7ng/dl*H，高于在第1天观察到的，证实反复使用后，E1在血清中累积。

第1天和第14天，基线调整的雌酮药动学参数.两组的E1基线浓度相似，经计算1.25g和2.5gE2凝胶分别为1.8ng/dl和2.0ng/dl。为了校正内源E1浓度，从使用后测量的总浓度中减去基线E1浓度(E2凝胶1.25g∶1.8ng/dl和E2凝胶2.5g∶2.0ng/dl)，以基线调整的浓度为基础，重新计算AUCτ和Cmax。基线调整的药动学变量的结果在表10d中概括。单次使用1.25g和2.5g E2凝胶后，基线调整的Cmax估计值分别为1.8ng/dl和2.0ng/dl。就AUCτ而言，1.25g和2.5g E2凝胶的基线-调整值分别为14.5ng/dL*H和17.9ng/dl*H。反复使用后，1.25g和2.5g E2凝胶的Cmax估计值分别增加至4.2ng/dl和7.2ng/dl，AUCτ估计值增加至67.1ng/dl*H和131.2ng/dl*H。这些增加反映反复使用凝胶后药物在血清中累积。

单次剂量(第1天)后的硫酸雌酮浓度时间数据(0-24小时).图4I是描述单次剂量给予E2+0％LA凝胶后，硫酸雌酮(硫酸E1)平均血清浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。平均起来，E1-S浓度自0H的45.8ng/dl E1的基线值增加至24H的79.0ng/dl E1-S。使用更高剂量(治疗组b)后，观察到从0H的基线34.7ng/dl E1-S增加至24H的70.7ng/dl E1-S。
硫酸雌酮波谷浓度数据(第1-20天).图4J是描述多次剂量给予E2+0％LA凝胶后，硫酸E1平均波谷浓度的曲线图(a＝0.75mg E2；b＝1.50mg E2)。平均起来，波谷浓度随着反复使用而继续增加，尽量平均值曲线图表明大约在192H(第9天，给药前)增加率改变。E1-S血清浓度在192H的133.8ng/dl与应用最后一剂后那天(336H；第15天，0H)的117.8ng/dl E1-S之间波动。最后一次给药后，平均E1-S浓度降至77.0ng/dl，在456H(第20天，0H；中断用药后5天)高于给药前基线水平(45.8ng/dl)。
平均起来，E1-S浓度继续增加，直到约312H(第14天，给药前)，尽量增加率的改变在约240H时很明显(第11天，给药前)。浓度从基线(0H)的34.7ng/dl增加至240H的193.5ng/dl。之后，波谷浓度是变化的，并在193.5ng/dl E1(240H)与336H(第15天，0H)的155.7ng/dl之间波动。最后一次给药后，平均E1-S浓度降至60.3ng/dl且在456H(第20天，0H；中断用药后5天)高于给药前基线水平(34.7ng/dl)。平均波谷浓度的检查表明，E2凝胶1.25g和2.5g剂量的稳态硫酸E1浓度分别在13和14天达到。
14剂(第14天)后硫酸雌酮的浓度时间数据(0-24小时).图4K是描述多次剂量给予E2+0％LA凝胶后，硫酸E1平均血清浓度的曲线图。第14天的分布证实稳态的E1-S浓度基本上在第14天达到(312H)。该间隔开始时的平均E1-S浓度(治疗组a130.7ng/dl，治疗组b200.3ng/dl)和该采样间隔结束时(治疗组a117.8ng/dl，治疗组b155.7ng/dl)稍有不同。然而，值的范围重叠，由此表明结果的可比性。E2凝胶1.25g第14天的平均最大E1-S浓度为163.5ng/dl E1-S，E2凝胶2.5g为253.8ng/dl E1-S。
第1天和第14天的硫酸雌酮药动学参数.以1.25g和2.5g单次和多次使用E2凝胶后E1-S的药动学参数在表10e中给出。药动学参数(未校正过的和基线-调整过的)概述分别在表10c和10d中给出。
单次使用1.25g E2凝胶后，第1天的最大浓度(Cmax)为80.2ng/dl。平均起来，达到最大浓度的时间tmax在20.67H获得。与E1-S的接触通过AUCτ测量为1359.2ng/dl*H。多次使用后，Cmax浓度在第14天增加至163.5ng/dl。tmax估计值在第14天约为5H且低于第1天观察到的。与E1-S的接触在第14天为2834.1ng/dl*H，高于第1天观察的，证实了反复使用后，E1-S在血清中累积。
单次使用2.5g E2凝胶后，第1天的最大浓度(Cmax)为74.7ng/dl。平均起来，达到最大浓度的时间tmax在20H获得。与E1-S的接触通过AUCτ测量为1207.4ng/dl*H。多次使用后，Cmax浓度在第14天增加至253.8ng/dl。第14天的tmax估计值约为3H且低于第1天观察到的。与E1-S的接触在第14天为4079.2ng/dl*H，高于第1天观察到的，证实了反复使用后，E1-S在血清中累积。

第1天和第14天，基线调整的硫酸雌酮药动学参数.两组的E1-S基线浓度相似，经测量1.25g和2.5g E2凝胶分别为51.3ng/dl和36.9ng/dl。为了校正内源E1-S浓度，从使用后测量的总浓度中减去基线E1-S浓度(E2凝胶1.25g∶51.3ng/dl和Bio-E-Gel2.5g∶36.9ng/dl)，以基线调整的浓度为基础，重新计算AUCτ和Cmax。单次使用1.25g和2.5g E2凝胶后，基线调整的Cmax估计值分别为28.8ng/dl和37.7ng/dl。就AUCτ而言，1.25g和2.5g E2凝胶的基线-调整值分别为165.7ng/dL*H和325.5ng/dl*H。反复使用后，1.25g和2.5g E2凝胶的Cmax估计值分别增加至112.2ng/dl和216.9ng/dl，AUCτ估计值增加至1602.1ng/dl*H和3192.5ng/dl*H。这些增加反映出反复使用凝胶后，药物在血清中累积。

性激素结合球蛋白(SHBG).除研究方案外，测定随后表格中的SHBG浓度，特别是为了解释E2在受治疗对象04中的意外累积。在表10g中将数据制表。总体而言，平均SHBG浓度随时间而增加，E2凝胶1.25g后从0H的平均72.5nmol/l经80.17mol/l增加至84.00nmol/l，E2凝胶2.5g后从0H的平均72.5nmol/l经77.83nmol/l增加至88.83nmol/l。接受E2凝胶2.5g的受治疗对象04表现出相似的模式。处理前SHBG-浓度分别为58nmol/l和53nmol/l。第一次使用后192H(第9天，给药前)SHBG浓度为58nmol/l，360H(第16天，0H)后增加至71nmol/l。因此，受治疗对象04没有表现出不同于其它受治疗对象且SHBG浓度不能解释该治疗者中过量的E2浓度。

药动学结论.计算药动学特征，作为评价功效的替代。显示出多次剂量给予0.75mg和1.5mg E2凝胶，分别产生约2.4ng/dl B2和5.3ng/dl E2的平均血清浓度。这些值与利用25和50μg E2/天释放率的透皮贴剂获得的处于同等的大小数量级，且被批准用于绝经后疾病，包括减轻潮热。
安全性结论.观察到8起不良事件；它们中有7起被归为(可能)与研究治疗有关；给予1.25g和2.5g E2凝胶后，分别有3和4起事件。两种治疗方案均显示出极佳的皮肤耐受性。没有严重的、剧烈的或显著的不良事件发生。没有人退出。生命体征、ECG、临床实验室变量或体检结果没有显著改变。研究用药被很好耐受。所研究的两种治疗的安全性特征没有相关差异。
结论.1.25g和2.5g E2凝胶的E2、E1和E1-S的平均和个体血清浓度-时间曲线表明两种治疗均可提供高于测量的基线水平的药物浓度。凝胶产品的药动学证实反复给药后通常达到药物水平平台。此外，一旦中断药物，药物水平在5天内回到或接近基线水平。E2、E1和E1-S的药动学提示1.25g和2.5g凝胶产品的剂量比例性。在第1天和第14天，2.5g治疗组的平均参数估计值约为1.25g治疗组估计值的两倍。
tmax的估计值在两个治疗组中都是变化的。在第14天的稳态下，tmax的某些估计值在给药间隔开始时出现。在这些情况下，血清浓度可能在给药后立即继续升高，这是由于来源于先前给药剂量的药物继续存在。两种治疗给药后，达到最大浓度的时间都在第一次使用后16-20H内出现。
稳态的获得主要是通过图解方法评价的。两个治疗组中E2平均波谷浓度都高度变化，但在研究期间没有显示出显著增加的倾向。中值波谷浓度曲线图表明两个治疗组均在第5天达到E2稳态。以本研究中获得的E2的t1/2估计值(约33H)为基础，将在给药约9-10天后达到稳态，该结果与图解分析的结果一致。因此，在治疗第14天进行的药动学测量应代表稳态。对于E1和E1-S观察到相似的结果，虽然对于这两个分析物浓度似乎更易变且波动更大。
计算药动学特征，作为评价功效的替代。显示多剂0.75mg和1.5mg E2凝胶分别产生约2.4ng/dl E2和5.3ng/dl E2的平均血清浓度。这些值的大小数量级是在使用25和50μg/天释放率的透皮贴剂后获得的，并已被批准用于绝经后疾病，包括减轻潮热和骨质疏松症。因此，预测E2凝胶将被证实对于治疗绝经症状是安全有效的，包括减轻潮热和骨质疏松症。
实施例8.局部用E2凝胶相对安慰剂治疗绝经后女性的血管舒缩症状的安全性和功效的研究.本研究的目的是评价在对绝经后妇女的血管舒缩症状进行治疗中，E2凝胶的安全性和功效，并确定每日给药的最低有效剂量，与安慰剂凝胶进行比较。合格的受治疗对象被平等随机分配为4个治疗臂中的1个E2凝胶0.625/天(0.375mg雌二醇)、E2凝胶1.25g/天(0.75mg雌二醇)、E2凝胶2.5g/天(1.5mg雌二醇)或匹配的安慰剂凝胶。合格的受治疗对象是健康的绝经后妇女，雌二醇水平＜20pg/mL，每天表现出≥7次中度到重度潮热或筛选的7天内≥60次中度到重度潮热。
含0.06％雌二醇的E2凝胶为水醇凝胶制剂，以单次剂量的小袋形式提供E2凝胶0.625g/天(0.375mg/天E2)、E2凝胶1.25g/天(0.75mg/天E2)或E2凝胶2.5g/天(1.5mg/天E2)。受治疗对象将E2凝胶每天局部用于大腿上。
评价的参数包括潮热发生率和严重程度。评价了不良事件、安全性实验室检测、生命体征、体重、体检、乳房检查、皮肤刺激作用。
共同主要功效终点的初级分析结果表明治疗绝经后妇女的血管舒缩症状的E2凝胶最低有效剂量为E2凝胶2.5g/天(1.5mg/天E2)。在E2凝胶2.5g/天治疗组中，在第4周时，中度到重度潮热率距离基线的平均改变与安慰剂的差异为2.7具有临床意义(即≥2.0)，在每日潮热平均严重程度方面距离基线的平均改变方面相对于安慰剂具有优越性(安慰剂-0.6；E2凝胶2.5g/天，-0.9)。其它E2凝胶给药组与安慰剂相比，在每日潮热率方面的类似差异不具有临床意义(E2凝胶0.625g/天，0.7；E2凝胶1.25g/天，0.0)。
表11每日中度到重度潮热率与基线相比的平均改变a

在主要功效分析中，就第4周每日中度-重度潮热率减轻≥90％的受治疗对象比例，对治疗组进行比较，表明E2凝胶2.5g/天组的有效性(55％受治疗对象)，而其它E2凝胶剂量组与安慰剂组相似(27％-35％)。此外，第4周时，E2凝胶2.5g/天剂量组的中值雌二醇浓度(33pg/mL)位于预期治疗范围的低端，其它E2凝胶剂量组的中值浓度低于该范围(E2凝胶0.625g/天，12pg/mL；E2凝胶1.25g/天，23pg/mL)。
功效分析.与安慰剂组相比，E2凝胶0.625g/天(0.375mg E2)、E2凝胶1.25g/天(0.75mg E2)和E2凝胶2.5g/天(1.5mg E2)的临床有效性的主要功效评价是测定第4周时每日(中度-重度)潮热率与基线相比的改变和在ITT LOCF Data Set中评价的第4周时每日潮热平均严重程度与基线相比的改变。这些分析中使用的基线测量值是以筛选期分析获得的数据为基础的，不包括基于在安慰剂引入期获得的数据的基线测量值。
每日潮热平均严重程度与基线相比的改变的初级分析是由单向ANOVA模型以未调整平均值为基础的，使用治疗组作为因数。然而，考虑到治疗组间平均基线每日潮热率的不同，以及明显的治疗-部位相互作用，每日潮热率与基线相比的改变的初级分析是以来源于ANCOVA模型的最小二乘平均值为基础的，该模型具有治疗、部位和治疗-部位相互作用的因数，基线潮热率作为协变量。仅讨论这些初级分析结果。
作为二级功效分析，上述2个共同主要终点的分析是在可评价的治疗对象LOCF Data Set上进行的。其它分析包括第4周时每日中度-重度潮热率与基线相比减少≥50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或100％的受治疗对象比例，其是对于ITT LOCF和可评价的治疗对象LOCFData Sets进行的。就ITT Data Set而言，这些比例分析的结果在正文表格中给出。
2个共同主要终点的描述性分析是在第1、2、3、4周对于ITT观察病例Data Set和可评价的治疗对象观察病例Data Set进行的。因为仅有4名受治疗对象过早中断治疗，因此，对这些数据组进行的观察病例分析的结果几乎与LOCF分析相同，因此没有在本报告中详细讨论。
每日中度-重度潮热率与基线相比的平均改变.目的治疗DataSet-LOCF分析.在ITT Data Set的LOCF分析中，对于全部4个治疗组均观察到每日中度-重度潮热率与基线相比的平均减少，在E2凝胶2.5g/天剂量组中观察到更显著的减少(见表11a和图5a)。
在E2凝胶2.5g/天组和安慰剂组之间，观察到第4周每日潮热率平均减轻的临床显著性差异(即≥2.0)(组间差异＝-2.7)，而两个较低剂量的E2凝胶没有表现出与安慰剂相比临床有意义的差异。因此，两个较低的E2凝胶剂量是无效的，E2凝胶2.5g/天剂量被证实是治疗中度-重度潮热的最低有效剂量。
图5A是描述给予不同剂量的雌二醇后，每日中度-重度潮热率与基线相比的平均改变的曲线图(ITT-LOCF)。
表11a每日中度到重度潮热率与基线相比的平均改变(ITT-LOCF)

可评价的受治疗对象Data set-LOCF分析.在可评价的受治疗对象Data set的LOCF分析中，对于全部4个治疗组都观察到了每日中度-重度潮热率与基线相比的平均减轻，在E2凝胶2.5g/天剂量组中观察到更显著的减轻(见表11b和图5b)。在E2凝胶2.5g/天剂量组和安慰剂之间，观察到第4周每日潮热率平均减轻的临床显著差异(即，≥2.0)(组间差异＝-3.2)，而两个较低剂量的E2凝胶没有显示出与安慰剂组相比临床有意义的差异。
图5B是描述给予不同剂量的雌二醇后，每日中度-重度潮热率与基线相比的平均改变的曲线图(可评价的-LOCF)。
表11b每日中度到重度潮热率与基线相比的平均改变(可评价的-LOCF)

第4周每日中度-重度潮热率减轻≥90％或100％的受治疗对象比例.目的治疗Data Set-LOCF分析.在ITT Data Set的LOCF分析中，E2凝胶2.5g/天剂量组中的大多数受治疗对象(55％，21/38)第4周的每日中度-重度潮热率的减轻≥90％，相比之下安慰剂组和两个较低E2凝胶剂量组约为1/3受治疗对象(见表11c)。E2凝胶2.5g/天剂量组中的百分之二十四(24％)受治疗对象在第4周具有100％减轻(即，没有中度到重度潮热)。
表11c第4周时每日中度到重度潮热率减轻≥50％-100％的受治疗对象数目和比例(ITT-LOCF)

与潮热的基线严重程度相比的平均改变.目的治疗DataSet-LOCF分析.在ITT Data set的LOCF分析中，对于全部4个治疗组都观察到了与基线每日潮热平均严重程度相比的平均减轻，在E2凝胶2.5g/天剂量组观察到更显著的减轻，而E2凝胶1.25g/天剂量组程度较低(见表11d和图5c)。E2凝胶2.5g/天剂量组中每日潮热平均严重程度随时间的降低与在第4周见到的每日潮热率的平均减轻与安慰剂相比的临床有意义差异互补。
图5C是描述给予不同剂量雌二醇后，与每日潮热平均严重程度与基线相比的平均改变的曲线图(ITT-LOCF)。
表11d每日潮热平均严重程度与基线相比的平均改变(ITT-LOCF)

药物剂量、药物浓度和与反应的关系.雌二醇、雌酮和硫酸雌酮.在第1天给药前和研究完成后获得波谷血清样品，用于测定雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的浓度。为了概括，将低于5pg/ml检测限的所有测定结果设置等于检测限(即，分配为5pg/mL的值)。第1天和第4周时雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的波谷浓度在治疗组中变化很大(见表11e)。考虑到变化性和中等样品大小，将讨论中值。
在所有治疗组中，雌二醇(5pg/mL)、雌酮(18.5-22.0pg/mL)第1天的中值和雌二醇/雌酮比(0.29-0.42)与绝经后的分布一致(见表11e)。然而，应注意的是某些筛选时满足＜20pg/mL雌二醇纳入标准的受治疗对象在第1天没能满足该标准。除了测定本身固有的变异性外，其推测原因是上一年内发生绝经的受治疗对象激素水平的不稳定性，切除子宫而没有切除卵巢的受治疗对象年龄＜50岁，或可能未报道的关于在筛选期间使用雌激素产品的不依从性。
使用E2凝胶治疗后，第4周中值雌二醇、雌酮和硫酸雌酮浓度显示与E2凝胶剂量给药相一致的治疗组之间的分离(见表11e)。对于E2凝胶0.625g/天、1.25g/天和2.5g/天剂量组而言，第4周的雌二醇中值分别为12pg/mL、23pg/mL和33pg/mL。
表11e第1天和第4周时的波谷雌二醇、雌酮和硫酸雌硐(ITT)


安全性结论.在该绝经后女性人群中每天使用0.625-2.5g E2凝胶(0.375-1.5mg雌二醇)约4周是安全且可很好耐受的。E2凝胶组中治疗出现的不良事件的总发生率没有随着剂量水平而增加(各剂量组约50％)，且可与安慰剂组的发生率相比较(40％)。与安慰剂(5％)相比，E2凝胶组中更频繁地报道了与生殖系统和乳腺疾病有关的不良事件(0.625g/天、1.25g/天和2.5g/天E2凝胶组分别为10％、18％和13％)，就像对该类药物预期的那样。在2名或更多E2凝胶受治疗对象中报道的这些事件包括乳房触痛、子宫不规则出血(阴道点滴)、乳头疼痛、子宫痉挛和阴道溢液。这些事件的发生与E2凝胶剂量或雌二醇水平之间无明显关系。没有受治疗对象由于这些事件而中断研究。
乳腺检查表明E2凝胶对除了一个受治疗对象外的全部受治疗对象在最终评价时没有影响；对于该名受治疗对象(E2凝胶2.5g/天)观察到的改变对应于一例所报道的轻度乳房触痛不良事件，其在最后研究给药后一周消退。
在研究过程中没有死亡或严重的不良事件发生。两(2)名受治疗对象(均为E2凝胶1.25g/天)由于不良事件而中断双盲治疗，其中仅有一名(头晕)被认为可能相关；两名受治疗对象均恢复了。
在分析从基线到第4周评价的平均改变时，观察到E2凝胶对临床实验室结果没有临床上有意义的影响。对第4周时从正常基线改变至异常水平的受治疗对象比例进行比较，表明E2凝胶组中改变至高于正常胆固醇水平的发生率较高，且很明显改变至高于正常BUN水平的发生率增加与E2凝胶剂量有关；然而，每组仅有约10名受治疗对象包括在胆固醇比较中(因为绝大多数受治疗对象具有高于正常基线的胆固醇水平)，且BUN改变与其它肾功能指标的相应改变或肾功能不全的临床表现无关。
没有观察到E2凝胶对生命体征、体重、体检或皮肤刺激作用评价的临床重要作用。
结论.透皮ET经由皮肤将雌二醇直接递送到体循环中，由此避免了口服ET出现的首过肝代谢，并避免了口服ET对肝胆系统的作用。对于任何肝功能参数，没有观察到在从基线到第4周评价的平均改变中记录的统计学显著或临床有意义的改变。E2凝胶0.625g/天剂量组的其中一名受治疗对象经历了AST增加，研究者感到是临床显著的；且该名受治疗对象在基线ALT升高(44u/L)，在最终评价时升至70u/L。在E2凝胶1.25g/天或E2凝胶2.5g/天剂量组中，没有观察到受治疗对象的肝功能测试有临床显著的增加。
与局部使用所研究凝胶有关的不良事件极少且更频繁地在E2凝胶1.25g/天剂量组中报道。与使用所研究药物有关的最频繁报道的事件是使用部位的皮肤干燥，在两名受治疗对象中发生。这些事件被认为是轻度的，在使用研究药物超过2周后发作，且事件持续不超过7天。所报道的其它皮肤相关事件包括使用部位烧灼或瘙痒，每个事件均在一名受治疗对象中发生。在使用部位没有发生治疗引出的红斑。
口服ET已经显示出使胆汁胆固醇饱和指数增加，且与胆结石病的危险增加有关；然而，这种影响在透皮ET中似乎并不明显。在E2凝胶剂量组中，没有受治疗对象具有胆红素水平的临床显著改变，且没有报道与胆固醇增加有关的不良事件、胆红素血症或胆结石。
最初认为使用透皮ET可避免使用口服ET所见的血清脂质和脂蛋白增加，但研究显示血清脂质和脂蛋白的改变确实发生了，但发作和进展较之口服ET要慢。在该4周的研究中，在这些参数中没有观察到临床上有意义的平均改变，虽然在仅4周的治疗持续时间不会预期总体改变。E2凝胶2.5g/天剂量组的其中一名受治疗对象具有甘油三酯自基线的临床显著改变；然而，该受治疗对象的最终实验室抽血是未禁食的。顺便提及，该受治疗对象的基线胆固醇为287mg/dL，LDL为172mg/dL。
该研究的结果证实以0.625-2.5g/天的剂量每天给予E2凝胶4周是安全的且可被很好耐受。
根据本发明，该制剂可在含上述制剂以及其使用说明的试剂盒中提供。该试剂盒通常包括一个容器，该容器用于存储制剂并具有根据需要释放或应用预定剂量或预定体积制剂的分配器。该分配器还可经使用者触发启动自动释放预定剂量或体积的组合物。
本发明的试剂盒可在袋、管、瓶或任何其它适宜的容器中包含所述制剂。所述试剂盒可含有包装在单独小袋中的单次剂量的制剂，这样每天使用者打开小袋并使用包括在小袋中的组合物作为活性成分剂量。该试剂盒还可含有包装在容器中的多次剂量的组合物。使用过程中，可指导受治疗对象从容器中分配规定量的组合物用于皮肤上(如“一角硬币大小的量”等)。本发明的组合物可贮存在铝管中，约25℃和60％相对湿度以及40℃和75％相对湿度下贮存至少约6周。
该容器可包括计量分配器，这样就可在每次触发分配器时，由使用者分配已知体积或剂量的制剂。在其中一个实例中，该制剂可在计量剂量泵瓶中提供。所提供的制剂可以为一定浓度，这样可在每次按压泵时，分配特定重量或体积(如0.87g)，且多次启动泵，如三次，可分配所需剂量的制剂供受治疗对象使用。在其中一个实例中，该试剂盒包含装在容器如Orion计量剂量泵瓶内的凝胶制剂。除了可使用泵瓶型容器外，还可使用除此之外的其它容器例如棒或滚搽式容器等。上述本发明的具体实施方案不是对本发明的限制，本领域技术人员可很容易地确定本发明的其它实施方案和特征落在权利要求及其等同方案的范围之内。
虽然说明书描述了本发明的具体实施方案，但本领域技术人员可在不背离本发明构思的情况下设计本发明的改变。因此，此处所述和所要求保护的发明范围不受此处所公开的具体实施方案的限制，因为这些实施方案旨在作为对本发明若干方面的举例说明。任何等同的实施方案意图落在本发明的范围之内。事实上，根据前面的描述，除了此处所示和所述的那些外，本发明的各种改进对于本领域技术人员而言都是显而易见的。这种改进也落在权利要求的范围内。
权利要求
1.一种透皮或透粘膜施用活性剂的制剂，包含至少一种活性剂，条件是该活性剂不单单是睾酮，且当活性剂是雌激素或孕激素时，该制剂中分别不存在治疗有效量的孕激素或雌激素；和递送载体，包含链烷醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂；其中该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，以避免制剂使用过程中的不良气味和刺激作用。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中链烷醇占递送载体重量约5-80％，多元醇占递送载体重量约1％-30％，渗透促进剂占递送载体重量约0.2-30％，这样递送载体促进皮肤或粘膜表面对所述至少一种活性剂的吸收，从而使制剂自这类表面的转移或除去减到最小。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中链烷醇与水组合形成水醇混合物，该水醇混合物占递送载体重量约40-约98％，链烷醇占该混合物重量约5％-80％，水占该混合物重量约20％-95％。
4.根据权利要求2所述的制剂，其中活性剂是雌二醇，其占该制剂约0.01％-2％；链烷醇占该制剂约20-65％；多元醇为丙二醇，其占该制剂约1％-15％；渗透促进剂为二甘醇一乙醚，其占该制剂约1％-15％，且其中所述制剂还含有占该制剂0.05％-约4％的胶凝剂、占该制剂约0.05％-1％的中和剂和占该制剂约20-65％的水。
5.根据权利要求4所述的制剂，还含有螯合剂。
6.根据权利要求2所述的制剂，其中多元醇与渗透促进剂的重量比为2∶1-1∶1。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中链烷醇是选自乙醇、异丙醇和正丙醇的C2-C4醇，多元醇是聚丙二醇，渗透促进剂是四甘醇糠醛或二甘醇一烷基醚。
8.根据权利要求1所述的制剂，其中活性剂是雄激素、雌激素、孕激素或其组合。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中雄激素选自睾酮、17-β-羟基雄甾烯酮、睾酮酯、甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙、氟甲睾酮、雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脱氢表雄甾酮钠、4-二氢睾酮、5-二氢睾酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、环己烷丙酸诺龙、苯甲酸诺龙、环己烷羧酸诺龙、氧雄龙和司坦唑或其任意组合。
10.根据权利要求8所述的制剂，其中雌激素选自17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-环戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、双甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇和炔雌醚或其任意组合。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中该制剂还含有胶凝剂、中和剂、缓冲剂、保湿剂、湿润剂、表面活性剂、抗氧剂、软化剂或缓冲液中的至少一种。
12.根据权利要求1所述的制剂，其中该制剂为凝胶、洗剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、乳液、混悬液、脂质体系统、漆、贴剂、绷带或封闭敷料的形式。
13.一种治疗受治疗对象的激素疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用一种制剂，所述制剂包含有效剂量的至少一种活性剂和递送载体，该递送载体含有链烷醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂；其中所述激素疾病选自性腺功能减退、女性绝经期症状、女性性功能障碍、机能减退的性欲障碍和肾上腺功能不全，且其中该制剂的给药可降低所述激素疾病的至少一种临床症状的频率。
14.根据权利要求13所述的方法，其中该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，从而避免该制剂使用过程中出现的不良气味和刺激作用。
15.根据权利要求13所述的方法，其中活性剂是雄激素、雌激素、孕激素或其组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中雄激素选自睾酮、17-β-羟基雄甾烯酮、睾酮酯、甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙、氟甲睾酮、雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脱氢表雄甾酮钠、4-二氢睾酮、5-二氢睾酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、环己烷丙酸诺龙、苯甲酸诺龙、环己烷羧酸诺龙、氧雄龙和司坦唑或其任意组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中活性剂为睾酮，其占该制剂约0.05％-10％；链烷醇占该制剂约20-65％；多元醇为丙二醇，其占该制剂约1％-15％；渗透促进剂为二甘醇一乙醚，其占该制剂约1％-15％；且其中所述制剂还含有占该制剂0.01％-约4％的胶凝剂、占该制剂约0.05％-1％的中和剂和占该制剂约20％-65％的水。
18.根据权利要求17所述的方法，其中该制剂还含有螯合剂。
19.根据权利要求16所述的方法，其中受治疗对象是女性受治疗对象，活性剂是睾酮且睾酮的治疗有效剂量是每24小时约2.2mg-约0.88g。
20.根据权利要求16所述的方法，其中受治疗对象是女性受治疗对象，活性剂是睾酮且该方法可增加睾酮的血清水平至约142纳克/分升。
21.根据权利要求16所述的方法，其中受治疗对象是女性受治疗对象，活性剂是睾酮且该方法可增加睾酮的血清水平至约17皮克/毫升。
22.根据权利要求15所述的方法，其中雌激素选自17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-环戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、双甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇和炔雌醚或其任意组合。
23.根据权利要求22所述的方法，其中受治疗对象是女性受治疗对象，活性剂是雌二醇且雌二醇的治疗有效剂量为每24小时约0.375-约1.5毫克。
24.根据权利要求22所述的方法，其中受治疗对象是女性受治疗对象，活性剂是雌二醇且雌二醇的游离血清浓度增加至约8.8纳克。
25.根据权利要求22所述的方法，其中受治疗对象是女性受治疗对象，活性剂是雌二醇且该方法可增加雌酮的血清水平至约10.4纳克/分升。
26.根据权利要求22所述的方法，其中受治疗对象是女性受治疗对象，活性剂是雌二醇且该方法可增加雌酮的血清水平至约193纳克/分升。
27.根据权利要求15所述的方法，其中孕激素选自烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地马孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔诺醇、二醋酸炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、氟溴孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、己酸17α-羟基孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、炔诺肟酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲孕酮、烯诺酮、喷他孕酮、孕甾酮、天然孕甾酮、丙甲雌烯酮、奎孕酮和群孕酮或其任意组合。
28.根据权利要求13所述的方法，其中活性剂是同时给药的两种不同活性剂的组合。
29.根据权利要求15所述的方法，其中治疗女性受治疗对象的性腺功能减退、女性绝经期症状或女性性功能障碍，且该制剂含有睾酮联合选自雌酮、雌二醇、17β雌二醇、乙炔雌二醇、琥珀酸雌三醇、二己酸雌三醇和氨基磺酸雌三醇的其它活性剂。
30.根据权利要求15所述的方法，其中治疗女性受治疗对象的性腺功能减退或女性绝经期症状，且活性剂包括雌二醇联合孕激素。
31.根据权利要求16所述的方法，其中治疗男性受治疗对象的性腺功能减退，且活性剂包括至少一种雄激素。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述至少一种雄激素包括甲基睾酮联合methandrostenolate。
33.根据权利要求13所述的方法，其中该方法包括治疗受治疗对象的肾上腺功能不全，且活性剂包括脱氢表雄甾酮(DHEA)。
34.根据权利要求13所述的方法，其中链烷醇选自乙醇、异丙醇和正丙醇，多元醇是丙二醇，渗透促进剂是二甘醇一烷基醚或四甘醇糠醛，链烷醇与水混合，且该混合物占递送载体约40-约98％。
35.根据权利要求13所述的方法，其中该制剂为凝胶、洗剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、乳液、混悬液、脂质体系统、漆、贴剂、绷带或封闭敷料的形式。
36.一种治疗受治疗对象的激素疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用一种制剂，该制剂包含至少一种活性剂，条件是该活性剂不单单是睾酮，且当活性剂是雌激素或孕激素时，该制剂中分别不存在治疗有效量的孕激素或雌激素；和递送载体，该递送载体包含脂族醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂；其中该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，从而避免不良气味和刺激作用。
37.根据权利要求36所述的方法，其中递送载体的量足以减少或防止制剂转移到衣服或其他人上，由此使制剂对衣服的污染减到最小。
38.根据权利要求36所述的方法，其中多元醇占载体约1％-30％，脂族醇占载体重量约5-80％，渗透促进剂占载体约1％-30％，且水任选存在于载体中。
39.一种透皮或透粘膜施用活性剂的制剂，包含至少一种活性剂；和含有链烷醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂四甘醇糠醛的递送载体。
40.根据权利要求39所述的制剂，其中该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，从而避免该制剂使用过程中出现的不良气味和刺激作用。
41.根据权利要求39所述的制剂，其中链烷醇占递送载体重量约5-80％，多元醇占递送载体重量约1％-30％，渗透促进剂为甘醇糠醛，其占递送载体重量约1-30％，这样递送载体促进所述至少一种活性剂被皮肤或粘膜表面吸收，从而使制剂自这类表面的转移或除去减到最小。
42.根据权利要求41所述的制剂，其中链烷醇与水组合形成水醇混合物，该水醇混合物占递送载体重量约40-约98％，链烷醇占该混合物重量约5％-80％，且水占该混合物重量约20％-95％。
43.根据权利要求41所述的制剂，其中多元醇与渗透促进剂的重量比为2∶1-1∶1。
44.根据权利要求41所述的制剂，其中链烷醇是选自乙醇、异丙醇和正丙醇的C2-C4醇，多元醇是聚丙二醇。
45.根据权利要求39所述的制剂，其中活性剂是雄激素、雌激素、孕激素或其组合。
46.根据权利要求45所述的制剂，其中雄激素选自睾酮、17-β-羟基雄甾烯酮、睾酮酯、甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙、氟甲睾酮、雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脱氢表雄甾酮钠、4-二氢睾酮、5-二氢睾酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、环己烷丙酸诺龙、苯甲酸诺龙、环己烷羧酸诺龙、氧雄龙和司坦唑或其任意组合。
47.根据权利要求45所述的制剂，其中雌激素选自17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-环戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、双甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇和炔雌醚或其任意组合。
48.根据权利要求39所述的制剂，其中该制剂还含有胶凝剂、中和剂、缓冲剂、保湿剂、湿润剂、表面活性剂、抗氧剂、软化剂或缓冲液中的至少一种。
49.根据权利要求39所述的制剂，其中该制剂为凝胶、洗剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、乳液、混悬液、脂质体系统、漆、贴剂、绷带或封闭敷料的形式。
50.一种治疗受治疗对象的激素疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用一种制剂，该制剂含有至少一种活性剂和递送载体，所述递送载体含有脂族醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂四甘醇糠醛。
51.根据权利要求50所述的方法，其中该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，从而避免不良的气味和刺激作用。
52.根据权利要求50所述的方法，其中活性剂是雄激素、雌激素、孕激素或其组合。
53.根据权利要求50所述的方法，所述制剂的给药可降低所述激素疾病的至少一种临床症状的频率。
54.根据权利要求50所述的方法，其中激素疾病包括性腺功能减退、女性绝经期症状、女性性功能障碍、机能减退的性欲障碍和肾上腺功能不全。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述制剂的给药可降低至少一种临床症状的频率，包括潮热、盗汗、阴道萎缩、性欲减退和骨质疏松症、阳萎、肌无力。
56.根据权利要求50所述的方法，其中多元醇占载体约1％-30％，脂族醇占载体重量约5-80％，渗透促进剂为甘醇糠醛，其占载体约1％-30％，水任选存在于载体中。
57.根据权利要求50所述的方法，其中制剂为霜剂、软膏剂、凝胶或洗剂的形式。
58.权利要求1-12或39-49任何一项所述的制剂用于制备治疗受治疗对象的激素疾病的药物的用途。
59.根据权利要求58所述的用途，其中激素疾病选自性腺功能减退、女性绝经期症状、女性性功能障碍、机能减退的性欲障碍和肾上腺功能不全。
60.根据权利要求58或59所述的用途，其中活性剂是雄激素、雌激素、孕激素或其组合。
61.根据权利要求60所述的用途，其中雄激素选自睾酮、17-β-羟基雄甾烯酮、睾酮酯、甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙、氟甲睾酮、雄甾酮、醋酸雄甾酮、丙酸雄甾酮、苯甲酸雄甾酮、雄甾烯二醇、3-醋酸雄甾烯二醇、17-醋酸雄甾烯二醇、3，17-二醋酸雄甾烯二醇、17-苯甲酸雄甾烯二醇、3-醋酸-17-苯甲酸雄甾烯二醇、雄甾烯二酮、硫酸脱氢表雄甾酮钠、4-二氢睾酮、5-二氢睾酮、屈他雄酮、丙酸屈他雄酮、乙基雌烯三醇、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、环己烷丙酸诺龙、苯甲酸诺龙、环己烷羧酸诺龙、氧雄龙和司坦唑或其任意组合。
62.根据权利要求60所述的用途，其中雌激素选自17-β-雌二醇、雌二醇、苯甲酸雌二醇、17-β-环戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、美雌醇、甲氧炔雌醇、双甲雌三烯二醇、聚磷酸雌二醇、奎雌醇和炔雌醚或其任意组合。
63.根据权利要求60所述的用途，其中孕激素选自烯丙雌醇、阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸地马孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔雌烯醇、炔孕酮、炔诺醇、二醋酸炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕诺酮、氟溴孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、己酸17α-羟基孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、炔诺肟酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、19-去甲孕酮、烯诺酮、喷他孕酮、孕甾酮、天然孕甾酮、丙甲雌烯酮、奎孕酮和群孕酮或其任意组合。
64.渗透促进剂增强有效剂量的至少一种活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的用途，其特征在于将渗透促进剂加入到制剂的递送载体中，其中所述载体包含链烷醇和多元醇，且其中该制剂旨在治疗受治疗对象的激素疾病；其中所述激素疾病选自性腺功能减退、女性绝经期症状、女性性功能障碍、机能减退的性欲障碍和肾上腺功能不全，且该制剂的给药可降低所述激素疾病的至少一种临床症状的频率。
65.渗透促进剂增强有效剂量的至少一种活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的用途，其特征在于将渗透促进剂加入到含链烷醇和多元醇的递送载体中，其中该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，从而避免不良气味和刺激作用，且条件是活性剂不单单是睾酮，且当活性剂是雌激素或孕激素时，该制剂中分别不存在治疗有效量的孕激素或雌激素。
66.渗透促进剂增强有效剂量的至少一种活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的用途，其特征在于将渗透促进剂加入到制剂的递送载体中，其中该载体包含链烷醇和多元醇，渗透促进剂是四甘醇糠醛且其以足以提高活性剂通过皮肤或粘膜表面渗透的量存在于制剂中。
67.一种治疗受治疗对象以增加受治疗对象中活性剂血清水平的试剂盒，包含含有效剂量的至少一种活性剂和递送载体的制剂，该递送载体包含链烷醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂，其中该制剂基本上没有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，从而避免在该制剂使用过程中源自这类化合物的不良气味和刺激作用；和容器，该容器装有所述制剂并包括根据需要释放或应用预定剂量或体积的制剂的分配器。
68.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述分配器在由使用者触发启用后自动释放预定剂量或体积。
69.根据权利要求67所述的试剂盒，其中所述分配器是泵。
70.一种透皮或透粘膜施用活性剂的制剂，包含含脱氢表雄甾酮(DHEA)的至少一种活性剂；和含有链烷醇、多元醇和其量足以增强活性剂通过哺乳动物皮肤或粘膜表面渗透的渗透促进剂的递送载体。
全文摘要
向有此需要的对象提供透皮或透粘膜递送活性剂的用途和制剂。该制剂和方法可治疗激素疾病包括性腺功能减退、女性性欲障碍、女性绝经期疾病和肾上腺功能不全的症状。
文档编号A61K31/56GK1997357SQ200480005123
公开日2007年7月11日 申请日期2004年3月11日 优先权日2003年3月11日
发明者D·N·R·卡拉拉, A·格勒尼尔, C·贝瑟, S·M·西梅斯, L·M·勒赫曼 申请人:安塔雷斯制药Ipl股份公司