大麻素衍生物、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：大麻素衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及Δ-8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、Δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和Δ-6a-10a-四氢大麻酚(Δ6a-10a-THC)的大麻素衍生物，以及它们治疗CB-1或CB-2介导的状况的用途，所述大麻素衍生物作为大麻素受体1-型(CB-1)和/或大麻素受体2-型(CB-2)的激动剂或拮抗剂是有活性的。
背景技术：
在1964年Mechoulam和同事分离和鉴别了作为大麻的主要活性组分的Δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC)(Gaoni et al.，J.Am.Chem.Soc.861646(1964))。在接下来的几十年中，CB1和CB2受体被发现、表征和证明引起Δ9-THC的作用(Gernard et al.，Biochem.J.279129(1991)；Skaper et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 933984(1996)；Matsuda etal.，Nature 34661(1990)；Munro et al.，Nature 36561(1993))。从此，CB1和CB2受体作为用于开发抗肥胖剂(Di Marzo et al.，Nature 410822(2001))、抗癌剂(Palolaro et al.，Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids 66319(2002))、镇痛剂(Palmer et al.，Chem.Phys.Lipids1213(2002))和抗青光眼剂(Porcella et al.，Eur.J.Neurosci.13409(2001)；Chien et al.，Arch.Ophthalmol.12187(2003))的潜在治疗靶点得到了关注。开发治疗剂的努力导致鉴别了与大麻素受体结合的许多结构不同类型的化合物，这些化合物包括经典的大麻素类(Δ9-THC)、非经典的大麻素类例如CP55,940(Melvin et al.，Med.Chem.2767(1984))、二芳基吡唑类例如AM-251(Lan et al.，JMed.Chem.42769(1999))和氨基烷基吲哚类例如WIN-55212(D′Ambra etal.，J Med.Chem.35124(1992))。到目前为止，在药理学和SAR方面最被广泛研究的大麻素类似物是经典的和非经典的大麻素类。
经典的大麻素类(CCBs)和非经典的大麻素类对CB1受体的结合亲和力一般可分别用三点和四点药效团模型界定(Seltzman，Curr.Med.Chem.6685(1999))。形成CCB类似物的三点药效团的构造单元是(1)芳环C1位的酚基(Razdan，Pharmac.Rev.3875(1986)；Ulisset al.，J.Med.Chem.18213(1975))；(2)带有一个环外的C11甲基或羟甲基的不饱和Δ8或Δ9C环，或者含有9-β-羟基、9-β-羟甲基或9-酮基官能团的饱和C环(Thomas et al.，Mol.Pharmacol.40656(1991)；Wilson et al.，J Med.Chem.191165(1976)；Melvin et al.，Mol.Pharmacol.441008(1993)；Mechoulam et al.，Experientia 44762(1988)；和(3)3-7个碳的C3脂肪族侧链，其中庚基类似物代表最优的侧链长度。除了基本的药效团模型外，用1′，1′-二甲基、1′，2′-二甲基和1′，1′-二硫戊环代替C3侧链通常增强了CCBs的活性(Huffmanet al.，Tetrahedron 531557(1997)；Huffman et al.，Bioorganic Med.Chem.Lett.72799(1997)；Guo et al.，J.Med.Chem.373867(1994)；Devane et al.，J.Med Chem.352065(1992)；Tius et al.，Life Sci.562007(2007)；Huffman et al.，J.Med Chers.393875(1996))。
作为QSAR研究和LBP位点定向诱变的结果，显著地细化了对CCBs的药效团单元和配体结合袋(LBP)之间相互作用的认识。计算研究已经鉴别出在CCBs的C1区中氢键给体/接受体对的必要条件(Thomas et al.，Mol.Pharmacol.40656(1991)；Schmetzer et al.，J.Computer-Aided Mol Design 11278(1997)；Reggio et al.，J.Med.Chem.321630(1989)；Johnson et al.，Cannabinoids as TherapeuticAgents，Boca Raton，FL，CRC Press(1986))，结果是提出与在CB1受体中C1羟基和关键的Lys192相互作用有关(Song et al.，Mold.Pharmacol.49891(1996)；Chin et al.，J.Neurochem.70280(1998))。另外的在Tyr275和在C9区含羟基的CCBs之间的给体/接受体对可能是CB1亲和性较之Δ9-THC提高的原因(McAllister et al.，Biochem.Pharmacol.632121(2002)，在此通过参考以其全文将它并入)。
C1和C9取代基的分子内几何结构通过CCBs的刚性环系紧紧地限定，然而QSAR研究表明在C3侧链中有适度至高构象柔性(Schmetzer et al.，J.Computer-Aided Mol.Design 11278(1997)；Papahatjis et al.，J.Med.Chem.411195(1998)；Ryan et al.，Life Sci.562013(1995)；Keimowitz et al.，J.Med.Chem.4359(2000)。这些研究清楚地显示CB1的LBP优选在C3是疏水性的取代基，但是构象柔性的条件仍有待于充分阐明。至此结果的进展被报道在一系列构象限制的Δ8-THC侧链类似物(结合亚甲基和次甲基官能度)(Keimowitz etal.，J.Med.Chem.4359(2000))和1′-环丙基类似物的研究中(Papahatjis et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.123583(2002))。研究提示相对于芳环平面，侧链采用正交几何结构，侧链尾部折叠形成疏水性袋。尽管在侧链中引入不饱和度，在这组分子中仍保留了相当大的柔性。在预测柔性侧链构象中内在的计算局限性、缺少x射线结晶学数据或者高分辨率核磁共振数据，多少限制了预测优选的侧链几何结构和CB受体LBP空间必要条件的能力。
仍然需要确定可用于治疗目的的化合物以实现治疗受CB-1受体和/或CB-2受体介导的状况或障碍。
本发明旨在开发Δ8-THC、Δ9-THC和Δ6a-10a-THC类似物，其表现出对CB-1受体和/或CB-2受体的激动剂或者拮抗剂活性，并可用于治疗受这些受体介导的状况或障碍。
发明概述本发明的第一个方面涉及下式(I)的大麻素类似物
其中C环在Δ8位、Δ9位或Δ6a-10a位含有双键；X选自C(CH3)2、C(-Y(CH2)nY-)、CH2、C(O)、 和 Y选自S和O；R1选自C3-C8环烷基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、联苯基、2-萘基、噻唑基、苯并噻唑基、甲基四唑基、
和 R2和R3对于含有Δ8或Δ9双键的化合物而言是甲基，或者对于含Δ6a-10a双键的化合物而言独立地选自C1-C3烷基和C1-C3链烷醇；R4对于含Δ8或Δ9双键的化合物而言选自甲基、甲醇、-(CH2)mCOOH和-(CH2)mCOH，对于含Δ6a-10a双键的化合物而言是甲基；R5选自H、OH、甲氧基和乙氧基；R6-R10独立地选自H、OH、C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C2烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、酰氨基、C1-C2烷基酰氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6醇、含C1-C6烷基的羧基、含C1-C6烷基的羰基、含C1-C6烷基的酯、含C1-C6烷基的亚砜和含C1-C6烷基的砜；R11-R13的至少一个选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、氟和氯，而R11-R13的其余的可任选是H；n是2到4的整数；和m是整数0或1。
本发明的第二个方面涉及一种组合物，其包含根据上述式(I)的化合物和在药学上可接受的载体。
本发明的第三个方面涉及调节大麻素受体活性的方法，所述的方法包括提供根据式(I)的化合物；和将细胞的大麻素受体与所述化合物接触，通过所述接触调节在细胞内大麻素受体的活性。
本发明的第四个方面涉及治疗大麻素受体-介导的状况的方法，所述方法包括提供式(I)化合物，其中所述化合物起大麻素受体的激动剂的作用；和给予患者有效治疗大麻素受体-介导的状况的量的所述化合物。
本发明的第五个方面涉及治疗大麻素受体-介导的状况的方法，所述方法包括提供根据权利要求1的化合物，其中所述化合物起大麻素受体的拮抗剂的作用；和给予患者有效治疗大麻素受体-介导的状况的量的所述化合物。
本发明的第六个方面涉及制备根据式(I)的化合物的方法。
根据一种方法，本发明的Δ8-THC或Δ9-THC化合物通过使具有式(II)结构的中间体化合物 与根据式(IIIa)或式(IIIb)的反应物 在有效形成根据权利要求1的在C环的Δ8或Δ9位含有双键的化合物的条件下反应进行制备。
根据另一种方法，Δ6a-10a-THC类似物可以通过使具有式(IV)结构的中间体化合物
与酸(如三氟乙酸或氢溴酸)在有效形成本发明的在C环的Δ6a-10a位含有双键的化合物的条件下反应进行制备。
本发明的若干化合物具有证示的对CB-1、CB-2受体或这两者的亲和性，并且若干化合物显示出相对于另一种受体对一种受体的选择性。本发明的化合物提供较大益处，因为根据本发明可制备具有一种或多种官能团的多种多样的1′-芳族THC。这类化合物不能通过惯常方法获得，特别是不能从先前已知的1′-直链烃THC类似物得到。另外，如在体外或体内试验证据显示的，若干化合物显示对CB-1和/或CB-2受体提高的亲和性以及治疗CB受体介导的状况的功效。
附图的简要描述

图1是化合物28的部分2D NOESY谱(300ms混合时间)，其显示环己基环上，芳族质子H2/H4和亚甲基，H3′/H7′，和次甲基质子，H2′之间的NOE。
图2是化合物25的部分1D NMR谱，其显示二硫戊环基团的非对映亚甲基质子。
图3是化合物28的立体视图，其显示由2D NOESY实验获得的NOE约束(虚黄线)。碳原子以白色表示，氢原子以蓝绿色表示，氧原子是红色的。
图4是化合物28的立体视图，其显示分子动力学研究中确定的两个环己基侧链构象。碳原子以白色表示，氢原子以蓝绿色表示，氧原子是红色的。
图5是化合物28的计算的PM3势能表面，其为扭转参数θτ1和φτ2的函数。报道的能量是以哈里特计算的形成的热。AM1势能表面具有相同的定性特征。
图6A-B举例说明了在理论B3LYP/6-31G(p，d)水平计算的HOMO的轨道图。以环己基氢原子为中心的轨道叶的形状提示与氢ls原子轨道有关的反键σ-轨道。图6A证示环A上在两个环己基氢原子和芳族轨道叶之间的互相推斥作用，而图6B仅显示一种这样的相互作用。存在与环A有关的轨道叶的显著扭曲，其支持在环己基氢原子和与芳香环有关的电子密度之间的显著推斥。
图7举例说明用于制备具有1′-环烷基取代基的本发明各种Δ8-THC类似物的合成方案。
图8A-B举例说明用于制备具有1′-苯基取代基的本发明各种Δ8-THC类似物的合成方案。
图9举例说明关于每一苯基衍生物C3-C1′键的能量与旋转。曲线通过固定最低能量结构的前侧几何结构得到，因而表示势能表面的垂直截面。曲线暗示了大的构象柔性，尽管对化合物34和化合物36来说有一些存在相当大的旋转障碍。在图例中使用的，KM-222指的是化合物34、KM-222指的是化合物33、KM-224指的是化合物35，KM-233指的是化合物36。
图10举例说明化合物34的计算的PM3势能表面。注意到在表面上大的浅阱，例如在(170，50)附近的阱，显示大的构象自由度。
图11举例说明化合物33的计算的PM3势能表面。注意到在此表面上有大量窄而浅的阱，显示大量的局部最小值。经PM3计算确定此表面的十三个局部最小值(见表4)。
图12举例说明化合物35的计算的PM3势能表面。注意到各个阱中大的对称性，在此表面上分开的阱之间的相似性。化合物34的势能表面也是如此，在该表面上的阱非常宽。
图13举例说明化合物36的计算的PM3势能表面。注意在此表面上大量的狭而深的阱，其是由C1′位的羰基氧与来自环A的π体系之间强π相互作用产生的。经PM3计算确定此表面十六个局部最小值(参见表4)。
图14举例说明表4定义的化合物34(c)的最低能量构象异构体的HOMO轨道图。
图15举例说明表4定义的化合物34(c)的最低能量构象异构体的LUMO轨道图。
图16举例说明表4定义的化合物33(H)最低能量构象异构体的HOMO轨道图。
图17举例说明表4定义的化合物33(H)最低能量构象异构体的LUMO轨道图。
图18举例说明表4定义的化合物35(H)最低能量构象异构体的HOMO轨道图。
图19举例说明表4定义的化合物35(H)最低能量构象异构体的LUMO轨道图。
图20举例说明表4定义的化合物36(M)最低能量构象异构体的HOMO轨道图。
图21举例说明表4定义的化合物36(M)最低能量构象异构体的LUMO轨道图。
图22是举例说明在失血性休克方案期间平均血压的变化对化合物25或Δ8-THC(12毫克/公斤)与NS-398(2毫克/公斤)结合的给药时间图。化合物25显示了相对于阳性对照Δ8-THC和NS-398提高的行为。如在图22的图例使用的，AN-155指的是化合物25，NS-398指的是COX-2抑制剂。
图23是举例说明在失血性休克过程期间平均血压的变化对阴性对照给药的时间，相对于Δ8-THC和NS-398阳性对照的图。
图24是举例说明在上偕-二甲基-苯基Δ8-THC(化合物33)对C6神经胶质瘤细胞的细胞毒作用的IC50。
发明详述本发明涉及下式(I)的大麻素类似物
其中X选自C(CH3)2、C(-Y(CH2)nY-)、CH2、C(O)、 和 Y选自S和O；R1选自C3-C8环烷基、噻吩基-、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、联苯基、2-萘基、噻唑基、苯并噻唑基、甲基四唑基、
和 R2和R3对于含有Δ8或Δ9双键的化合物而言是甲基，或者对于含Δ6a-10a双键的化合物而言选自C1-C3烷基和C1-C3链烷醇；R4对于含Δ8或Δ9双键的化合物而言选自甲基、甲醇、-(CH2)mCOOH和-(CH2)mCOH，对于含Δ6a-10a双键的化合物而言是甲基；R5是选自H、OH、甲氧基和乙氧基；R6-R10独立地选自H、OH、C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C2烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、酰氨基、C1-C2烷基酰氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6醇、含C1-C6烷基的羧基、含C1-C6烷基的羰基、含C1-C6烷基的酯、含C1-C6烷基的亚砜和含C1-C6烷基的砜；R11-R13的至少一个选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、氟和氯，而R11-R13的其余的可任选是H；n是2到4的整数；和m是整数0或1。
根据式(I)的化合物可在C环内含Δ8双键、Δ9双键或Δ6a-10a双键。式(I)化合物的立体化学未在上文显示，虽然Δ8-THC和Δ9-THC类似物在B、C环之间的6a和10a位具有特定的立体化学。优选的Δ8-THC和Δ9-THC类似物的立体化学如下所示。
如这里使用的，烷基或更大基团(例如烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、醇、羧基、羰基、酯基、亚砜基和砜基)的烷基取代基可以是直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、叔丁基、1-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等，优选直链烷基。C1至C3烷基含总共3个碳原子，C1至C6烷基含总共6个碳原子等。
优选的烷基是甲基、乙基和丙基。优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基。优选的羧基是甲基羧基、乙基羧基和丙基羧基。优选的醛基可以是甲醛(carbaldehyde)或乙醛基团。优选的羰基是甲酮(methanone)、乙酮(ethanone)和丙酮基团。优选的酯基可以使它们的羰基直接连接到苯环上或被含甲基、乙基或丙基末端基团(插入烷基取代基)取代。优选的亚砜可以使硫直接连接到苯环上或被含甲基、乙基或丙基末端基团的(插入烷基取代基)取代。优选的砜可以使硫直接连接到苯环上或被含甲基、乙基或丙基末端基团(插入烷基取代基)取代。
优选的R1基团是环戊基、环己基、环庚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、4-吡咯烷基、联苯基、2-萘基、5-嘧啶基、2-噻唑基、2-苯并噻唑基、甲基四唑基、苯基、邻-甲基苯基、间-甲基苯基、对-甲基苯基、间，对-二甲基苯基、邻，对-二甲基苯基、间-乙基苯基、对-乙基苯基、间，对-二乙基苯基、间-甲醇基-苯基、间-乙醇-苯基、对-甲醇-苯基、对-乙醇-苯基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、间-氨基苯基、对-氨基苯基、间-甲基氨基苯基、对-甲基氨基苯基、N，N-二甲基-间-氨基苯基、N，N-二甲基-对-氨基苯基、间-酰氨基苯基、对-酰氨基苯基、间-甲基酰氨基苯基、对-甲基酰氨基苯基、间-氰基苯基、对-氰基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、邻-甲氧苯基、间-甲氧基苯基、对-甲氧基苯基、间-乙氧苯基、对-乙氧苯基、间-甲基亚砜-苯基、间-乙基亚砜-苯基、对-甲基亚砜-苯基、对-乙基亚砜-苯基、间-甲基砜-苯基、间-乙基砜-苯基、对-甲基砜-苯基、对-乙基砜-苯基、间-甲基酮-苯基、对-甲基酮、间-乙基酮-苯基、对-乙基酮-苯基、间-甲酸酯-苯基、对-甲酸酯-苯基、间-乙酸酯-苯基、对-乙酸酯-苯基、2-甲基环戊基、2-甲氧基环戊基、2-乙基环戊基、2-乙氧基环戊基、2-氯环戊基、2-氟环戊基、2-甲基环己基、2-甲氧基环己基、2-乙基环己基、2-乙氧基环己基、2-氯环己基、2-氟环己基、3-甲基环己基、3-甲氧基环己基、3-乙基环己基、3-乙氧基环己基、3-氯环己基、3-氟环己基、3-甲基环庚基、3-甲氧基环庚基、3-乙基环庚基、3-乙氧基环庚基、3-氯环庚基、3-氟环庚基、4-甲基环庚基、4-甲氧基环庚基、4-乙基环庚基、4-乙氧基环庚基、4-氯环庚基、4-氟环庚基、4-甲基环辛基、4-甲氧基环辛基、4-乙基环辛基、4-乙氧基环辛基、4-氯环辛基、4-氟环辛基、5-甲基环辛基、5-甲氧基环辛基、5-乙基环辛基、5-乙氧基环辛基、5-氯环辛基和5-氟环辛基。这些化合物中最优选噻吩基、取代的环己基和取代的环苯基基团。
优选的R2和R3基团(即，当C环含Δ6a-10a双键时)包括甲基、乙基、甲醇和乙醇。R2和R3可以相同或不同。其中最优选甲基、甲醇和乙醇。
优选的R4基团包括甲基、甲醇、羧酸和甲醛。其中最优选甲醇和甲基。
因为R5影响本发明化合物的选择性，因此对于CB-1选择性的化合物优选的基团(例如OH基)和对于CB-2选择性的化合物优选的基团(例如氢、甲氧基和乙氧基)不同。
优选的X基团是CH2、C(O)、C(CH3)2、C(-S(CH2)2S-)、C(-S(CH2)3S-)、C(-O(CH2)2O-)和C(-O(CH2)3O-)。其中目前最优选偕-二甲基基团和酮基。
特别优选的化合物非限制性地包括下列化合物。
偕-二甲基-环戊基-Δ8-THC
偕-二甲基-环己基-Δ8-THC 偕-二甲基-环庚基-Δ8-THC 偕-二甲基-苯基-Δ8-THC 偕-二甲基-对-甲基苯基-Δ8-THC
偕-二甲基-间-甲基苯基-Δ8-THC 偕-二甲基-2-噻吩基-Δ8-THC 偕-二甲基-间-氯苯基-Δ8-THC 偕-二甲基-对-氯苯基-Δ8-THC
本发明还涉及生产式(I)化合物的方法。
Δ8-THC类似物通常可以根据下述方案1中定义的合成方案制备。
方案1Δ9-THC类似物通常可根据下述方案2中定义的用薄荷-二烯-醇两套环闭合制备。
方案2Δ6a-10a-THC类似物通常可以作为外消旋混合物或作为旋光纯的异构体用β酮酯如下述方案3中所述制备。
方案3在方案1-3的每一个中，X取代基可以是二硫戊环基、偕-二甲基或亚甲基。这些取代基可以如下述方案4a-c中所述被引入间苯二酚，然后其可被引入上述方案1-3。
例如，本发明含作为X的酮取代基的化合物可由含二硫戊环基作为X的化合物形成。该反应方案如下述方案4d所示。
方案4d虽然如上所示的化合物代表本发明的Δ8-THC或Δ9-THC类似物，但是相同的方法可用于本发明的Δ6a-10a-THC类似物。
例如，本发明的含可替换取代基作为X的化合物可从含酮取代基作为X的化合物形成(例如在方案4d中形成)。这些反应方案如方案4e-4g所示。
虽然上述化合物代表本发明的Δ8-THC或Δ9-THC类似物，但是相同方法可用于本发明的Δ6a-10a-THC类似物。
例如，本发明含R5位非羟基的化合物可根据下述方案5a和5b中所示的方案制备。
方案5a方案5b虽然上述方案5a、5b中所示的化合物表示本发明的Δ8-THC或Δ9-THC类似物，但是相同方法可用于本发明的Δ6a-10a-THC类似物。
例如，在R4位含有羧基或醛基的本发明Δ8-或Δ9-THC类似物可分别根据下述方案6a和6b中所示的方案制备。
方案6a 方案6b羧基或醛基可以在标准条件下被还原(例如NaBH4或者LiAlH4)形成甲醇基团。
在方案1-3中的每一个中，R1取代基可以是杂环，优选杂芳环。这些杂环R1取代基可以经格利雅反应引入，允许如下述方案7所示制备间苯二酚衍生物。然后可将间苯二酚引入上述方案1-3，制备本发明的化合物。
方案7
在方案7中，杂环被显示是未取代的。但是，应理解的是，环取代基可以在间苯二酚形成以前被引入环中。如方案7中所示的含一个杂原子的六元环是用来表示任何上述定义的R1杂原子环。
本发明的进一步方面涉及式(I)化合物用于调节大麻素受体活性和用于治疗大麻素受体-介导的状况、疾病或障碍的用途。
在此方面，本发明还涉及组合物，其含一种或多种根据式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
一种或多种化合物以实现给药目的有效的量存在。当个别需要改变时，测定每种成分有效量的最佳范围属于本领域技术人员的技能。给予的一种或多种化合物的量将取决于患者和给药模式而变化并且可以是任何有效量。典型的剂量包括约0.01至约100毫克/公斤体重，更优选在约0.01至约1.0毫克/公斤体重之间，直到每天三次。用于本发明化合物给药的治疗方案还可以容易地由本领域普通技术人员确定。给予的所述化合物的量可以在宽范围内变化，以单位剂量提供约0.01至20毫克/公斤患者体重/天的有效量以实现预期效果。单个剂量优选在约1毫克-约1000毫克/每剂量之间。
药学上可接受的载体可以是任何合适的助剂、载体、赋形剂、稳定剂或它们的组合，所述药物组合物可以呈固体或液体形式，如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。通常，所述组合物将含约0.01至99％、优选约20至75％的活性化合物，连同助剂、载体和/或赋形剂。
对于口服治疗给药，所述活性化合物可以与赋形剂混合并以片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆等形式使用。
固体单位剂型(例如片剂或胶囊剂)可以具有常用形式。例如，所述化合物可以与一种或多种润滑剂和/或惰性填料(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)结合。在另一个实施方案中，这些化合物和常规的片剂基材(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸)，以及润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)结合制片。
口服的液体剂量可以含水基或醇基载体，以及甜味剂(如玉米糖浆、糖精、阿司帕坦等)、天然的或合成的香味料以及任选一种或多种染料。
适合注射使用的形式包括胶态分散体、微乳剂和用于临时配制无菌可注射分散体或微乳剂的无菌粉末。在所有情况下，所述的形式应是无菌的，并应是在一定程度上存在容易注射性的流体。其应在生产和储存条件下稳定，并且应受保护抗微生物(如细菌和真菌)的污染。所述活性化合物的溶液或悬浮液可以在水中适当地与表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)混合制备。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备。举例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液以及二醇(如丙二醇或聚乙二醇)可以与作为预制剂的微乳剂结合使用。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含防腐剂以防止微生物生长。
为了用作气雾剂，本发明的化合物在溶液中或悬浮液中，可和合适的推进剂(例如烃类推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷)和常规的助剂一起包装在加压的喷雾剂容器中。本发明的物质还可以非加压的形式(如在气雾器或雾化器中)给药。
取决于所要进行的治疗，本发明所述的化合物或组合物可以经口、局部、透皮、胃肠道外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、通过鼻内滴注、由腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、损伤内或通过施用到粘膜诸如鼻、咽喉和支气管。
本发明的一种优选组合物是微乳制剂，其含下列成分
本发明的化合物可以各种浓度/剂量(如上文所定义的那些)被引入微乳制剂。在试验中，使用了1毫克/剂量(0.1w/w百分比)的剂量。
本发明的另一个优选组合物是具有下述组成的制剂氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC，50mol％)、胆甾醇(45mol％)和二硬脂酰磷脂酰(phosphotidyl)乙醇胺-PEG2000共轭物(DSPE-PEG2000，5mol％)。本发明的化合物可以各种浓度/剂量(如上文所定义的那些)被引入脂质体制剂。
因为本发明的化合物结合CB-1和/或CB-2受体并起这些受体的激动剂或拮抗剂的作用，本发明的化合物可用于调节这些受体之一或两者的活性。本发明的该方法是通过使细胞的大麻素受体与本发明化合物接触进行的，通过所述接触调节细胞内大麻素受体的活性。
具有大麻素受体的细胞可以离体(即，用于进行确定化合物作为激动剂或拮抗剂的活性试验)或体内(即，用于治疗或者预防大麻素受体介导的状况)定位。已证明CB-1受体在中枢神经系统、心脏、血管内皮、子宫、睾丸、输精管、小肠或膀胱中被表达。已证明CB-2受体在脾和各种血细胞(如白细胞、B细胞和巨噬细胞)中被表达。根据本发明这个方面的影响的细胞可以是上述确定的细胞之一或存在于上述确定的组织之一。
使用对一种大麻素受体相对于另一种是选择性的化合物可能是理想的。对CB-1受体选择性的化合物优选显示出至少4∶1、更优选至少10∶1、最优选至少20∶1的Ki比[CB1/CB2]。对CB-2受体选择性的化合物优选显示出至少4∶1、更优选至少10∶1、最优选至少20∶1的Ki比[CB2/CB1]。
大麻素受体介导的状况的治疗或预防可通过提供本发明的化合物，然后对患者给予有效量的所述化合物或含该化合物的组合物用于治疗或预防所述状况。
对于大麻素受体调节剂，一般而言以及特别是对于CB1受体激动剂、CB1受体拮抗体、CB2受体激动剂和CB2受体拮抗体，已经确定了许多用途。
已经鉴定CB受体调节剂适用于治疗呼吸疾病(例如慢性肺阻塞性障碍、肺气肿、哮喘、支气管炎等)和免疫调节疾病或紊乱(例如移植排斥反应、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、狼疮、移植物抗宿主疾病、T细胞介导的超敏性疾病、牛皮癣、桥本氏甲状腺炎、急性感染性多神经炎、癌、接触性皮炎、过敏性鼻炎、缺血性或再灌注损伤(Leftheris等人的美国专利No.6,653,304，其全文在此引用参考)。
已经鉴定CB-1受体激动剂适用于预防和治疗神经变性障碍，如脑中风和颅脑创伤(Mittendorf等人的美国专利No.6,284,788，其全文在此引用参考)；治疗高血压、外周血管疾病、心绞痛和失血性休克(Kunos等人的美国专利No.5,939,429，其全文在此引用参考)；和治疗细胞增殖障碍(例如乳腺癌或前列腺癌)(Guzman，Nature ReviewsCancer 3745-755(2003)，其全文在此引用参考)。
已经鉴定CB-1受体拮抗剂适用于预防或治疗神经炎性病变，特别是涉及脱髓鞘的状况(例如多发性硬化、急性感染性多神经炎)、病毒性脑炎、脑血管意外或颅外伤的状况(Bourrie等人的美国专利No.6,642,258，其全文在此引用参考)；眼障碍(如青光眼)、肺障碍(如哮喘和慢性支气管炎)、过敏性疾病(如过敏性鼻炎、接触性皮炎、过敏性结膜炎)、炎症(如关节炎和炎性肠病)、疼痛、免疫系统障碍(如狼疮和AIDS)、同种异体移植物排斥、中枢神经系统疾病(如图雷特综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫)和各种精神障碍(例如抑郁、躁狂性抑郁等)和呕吐(Martin等人的美国专利No.6,509,367，其全文在此引用参考)；治疗进食障碍(如厌食)和涉及消耗非必需食品的消耗障碍(例如、糖、碳水化物、酒、药物等的消耗)(Maruani等人的美国专利No.6,344,474，其全文在此引用参考)；治疗低血压，如与脓毒性休克相关的低血压(Kunos等人的美国专利No.5,939,429，其全文在此引用参考)；治疗抑郁症、认知功能丧失、精神警觉丧失、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病、头部创伤、老年性痴呆和脑肿瘤的一种或多种有关的感觉知觉丧失(Cullinan等人的美国专利No.5,747,524，其全文在此引用参考)。
已经鉴定CB-2受体调节剂适用于治疗细胞增殖障碍，如癌(Burstein等人的美国专利No.6,448,288，其全文在此引用参考)。
已经鉴定CB-2受体激动剂适用于治疗免疫-调节的免疫紊乱如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、湿疹、多发性硬化、糖尿病和甲状腺炎、骨形成/吸收障碍如骨质疏松症、强直性脊柱炎、痛风、与痛风有关的关节炎和骨关节炎和肾缺血(Xiang等人的美国专利No.6,100,259；Bender等人的美国专利No.5,948,777，其分别在此以其全文引用作为参考)。
本发明化合物的药理学活性(即，作为激动剂、逆激动剂、拮抗剂等)可用标准品在本领域公知的体外试验中确定，如环AMP或35S(GTPγS)结合试验(参见例如Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)635-664(1999)，其全文在此引用参考)。
实施例提供以下实施例以举例说明本发明的实施方案，但决不是要限制本实施例1-4的材料和方法材料所有化学品和试剂购自Sigma-Aldrich或Fisher Scientific Inc.。无水溶剂就在使用之前通过用金属钠或氢化钙蒸馏进行制备。所有反应在干燥条件和氩气氛下进行。硅胶60,200-425目用于急骤色谱法。1HNMRs、13C NMRs和2D谱在Varian 500 Inova MHz NMR上得到并且与指定的结构一致。所有NMR在CDCl3中记录，除非另作说明。常规质谱在Bruker ESQUIRE Ion Trap LC/MS(n)体系上确定，而HRMS则在University of Tennessee，Knoxville质谱法中心测定。IR谱在Perkin-Elmer Model 1605FT红外分光光度计上测定。薄层色谱法在硅胶板上进行(Merck TLC板，硅胶60，F254)。
NMR研究和分子建模所有谱在23摄氏度和500MHz在Varian Inova-500光谱仪上用5-mm HCN三共振探头获得。质子和碳化学位移参考DMSO的剩余溶剂峰(对于质子是2.49ppm，对于碳是40ppm)。对于二维NOESY度量，对间接面积记录总共512个点(fid)，2秒循环迟延。在Sybyl软件内的TRIAD NMR包用于数据处理和分析。在NOESY谱中的峰用TRIAD标准函数赋值和积分。然后用这些峰积分用MARDIGRAS生成对28的距离约束。来自每五个混合时间的结果得到非常相似的距离约束，因此各个距离约束在五个混合时间上求平均值得到所述分子的距离约束的最终设值。然后检查得到的约束保证距离误差符合NOE约束的建立误差，其中；x＜2.5埃是+/-0.1埃；x≤3.0埃是+/-0.2埃；x≤3.5埃是+/-0.3埃；和x≥3.5是+/-0.4埃。
使用1fs时间步长和MARDIGRAS生成的约束的四步骤模拟退火在28上进行如下(1)在300K下的1ps动力学；(2)1ps加热至500K；(3)另一个1ps加热阶段至700K；(4)1ns平衡至500K。附加参数包括带有Gasteiger-Huckel电荷的Tripos力场、8非键合截留值(cutoff)和距离依赖的介电常数函数。实验上得到的NOE距离约束在所有动态运行的步骤期间使用，芳香碳被限定为保持环几何结构的聚集体。分子几何学在1000fs间隔在动态运行的阶段(1)期间抽样，并且在加热和冷却周期期间抽样一次。在用于另外的分析期间采集总共1,007个构象并且将这些进行二十个动态模拟，每个得到平均构象。这些平均构象然后被最小化，具有梯度容许限度0.005千卡/摩尔/埃，无限定的聚集体或实验的NOE距离约束，得到最终的平均构象。
量子力学计算量子力学计算用GAMESS计算化学包在SGI Origin 2000上用8个信息处理机和4GB存贮器进行。分子轨道表面由B3LYP/6-31G(p，d)结果计算，使用在孟菲斯大学修改的MOLDEN版本(Schaftenaar，G.等人，J.Comput.-Aided Mol.Design 14123(2000)，其其全文在此引入作为参考)。势能表面使用AMI和PM3半经验波函数计算，如同最终几何结构最佳化。
受体结合试验来自转染有人CB1受体的HEK293细胞的细胞膜(Lot#1929，Bmax1.7pmol/mg蛋白质，对于[3H]CP 55,940结合的Kd186pM)和来自转染有人CB2受体的CHO-K1细胞的膜(Lot#1930，Bmax3.3pmol/mg蛋白质，对于[3H]CP 55,940结合的Kd0.12nM)购自Perkin-ElmerLife Sciences，Inc.。具有120Ci/mmol比活性的[3H]CP 55,940得自Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.。所有其它的化学品和试剂得自Sigma-Aldrich。在得自Millipore，Inc.的配备了孔径1.2μ的玻璃纤维过滤器(亲水性，GFC过滤器)的96孔板进行试验。在进行所述试验之前，滤过器用0.05％聚乙烯亚胺溶液浸泡然后用去离子水洗涤5x。过滤在96孔真空集管(manifold)(Millipore Inc.)上进行，在实验末尾滤过器用移液管管尖刺穿(punched out)直接放入闪烁管，管充满5毫升闪烁鸡尾酒Ecolite(+)(Fisher Scientific)。在Beckmann闪烁计数器LS6500型上进行计数。在DMSO中制备药物溶液，放射性配体溶于乙醇。
培养缓冲剂含50mM TRIS-HCI、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、0.5mg/ml无脂肪酸牛血清清蛋白，pH7.4。
对CB1受体的结合程序描述如下8μg膜(20μl的1∶8在培养缓冲剂中稀释)与5μl药物溶液(10-4M至10-12M)和5μl的5.4nM[3H]CP 55,940一起以总体积200μl在30摄氏度培养90分钟。非特异性的结合用10μM WIN55,212-2(Ki＝4.4nM)测定。过滤所述膜，滤过器用0.2毫升冰冷的培养缓冲剂洗涤7次，然后在真空下风干。
对CB2受体的结合程序描述如下15.3μg的膜(20μl的1∶20在培养缓冲剂中稀释)与5μl药物溶液(10-4M至10-12M)和5μl的10nM[3H]CP55,940以总体积200μl一起在30摄氏度培养90分钟。非特异性的结合使用10μM WIN55,212-2(Ki＝4.4nM)测定。过滤所述膜，滤过器用0.2毫升冰冷的培养缓冲剂洗涤7次，然后在真空下风干。
数据累计和统计分析如下进行从10-4M至10-12M变化的药物浓度，一式三份加入各个实验，使用GraphPad Prism确定个体摩尔IC50值。各个药物的相应的Ki值用Cheng and Prusoff方程式确定(Cheng，Y.等人，Biochem.Pharmacol.223099(1973)，其全文在此引用参考)并且最终的数据表示为n≥2试验的Ki±S.E.M.。
实施例1-合成含1′-环烷烃官能度的Δ8-THC类似物通过顺式-Δ2-p-薄荷烯-1，8-二醇与适当取代的间苯二酚的酸催化偶合进行Δ8-THC侧链修饰的类似物的合成(Papahatjis，D.P.et al.，J.Med.Chem.411195(1998)，其全文在此引用参考)。如图7所概括的合成前体间苯二酚，通过使3，5-二甲氧基苄腈与合适的烷基或环烷基卤化物的格利雅反应，然后将得到的亚胺HCl水解生成酮5-8(Singer，M.et al.，J.Med.Chem.414400(1998)，其全文在此引用参考)。然后将这些酮与乙烷-1，2-二硫醇在BF3·Et2O存在下反应得到相应的二硫戊环9-12(Papahatjis，D.P.et al.，J.Med.Chem.411195(1998)，其全文在此引用参考)或与二甲基锌和TiCl4反应得到相应的偕-二甲基中间体13-15(Singer，M.et al.，J Med.Chem.414400(1998)，其全文在此引用参考)。用BBr3在0摄氏度将中间体芳基醚脱保护12-16小时生成5-取代的间苯二酚16-22。间苯二酚与顺式-Δ2-对-薄荷烯-1，8-二醇(从(+)-Δ2-蒈烯根据Prasad and Dev的方法制备)(Prasad，R.S.etal.，Tetrahedron 321437(1976)，其全文在此引用参考)，在对-甲苯磺酸一水合物的存在下反应，得到相应的Δ8-THC类似物23-29。
化合物51-(3，5-二甲氧基苯基)-戊-1-酮向在烘箱中干燥1小时的Mg碎屑(1.12克，46.7毫摩尔)和无水THF(32毫升)中加入1-丁基溴(4.46克，32.5毫摩尔)，然后回流反应半小时。在形成格利雅以后，加入3，5-二甲氧基苄腈(4克，24.5毫摩尔)，混合物回流4小时。反应用冰冷却15分钟，随后缓慢加入40毫升6N的HCl，然后混合物回流16小时。除去THF，残余物溶于EtOAc(60毫升)和6N HCl(15毫升)。分离各层，水层用EtOAc(4×20毫升)萃取。萃取合并的EtOAc萃取液，用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥后，浓缩有机相，然后残余物在硅胶上解析，用EtOAc/己烷(5∶25)洗脱，得到3.52克(64.7％)化合物5白色固体。Rf＝0.43(己烷∶乙酸乙酯9∶1)；IR(KBr片)2956，1601，1206，1067，755cm-1；1HNMR δ7.09(d，J＝2.31Hz，2H)，6.64(t，J＝2.31Hz，1H)，3.84(s，6H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，1.71(q，J＝7.71Hz，2H)，1.40(s，J＝7.71Hz，2H)，0.95(t，J＝7.32Hz，3H)；13C NMR δ200.51，161.10，139.33，106.17，105.29，55.83，38.70，26.84，22.71，14.17；MS(ESI，Pos.)m/z245([M+23]+)。
化合物6环戊基-(3，5-二甲氧基苯基)-甲酮用合适的烷基溴，按照关于化合物5所述的方法从3，5-二甲氧基苄腈类似地制备化合物6。得到2.90克(50.2％)澄清的油。Rf＝0.58(己烷∶乙酸乙酯9∶1)；IR(KBr纯)2956，1604，1204，1067，755cm-1；1HNMR δ7.11(d，J＝2.31Hz，2H)，6.63(t，J＝2.29Hz，1H)，3.83(s，6H)，3.70-3.60(m，1H)，1.95-1.87(m，4H)，1.75-1.59(m，4H)；13C NMRδ202.71，161.06，139.23，106.57，105.11，55.80，46.72，30.35，26.54；MS(ESI，Pos.)m/z 257([M+23]+)。
化合物7环己基-(3，5-二甲氧基苯基)-甲酮用所述合适的烷基溴，按照关于化合物5的方法从3，5-二甲氧基苄腈类似地制备化合物7。得到19.3克(63.3％)澄清的油。Rf＝0.43(己烷∶乙酸乙酯9∶1)；IR(KBr纯)2936，1594，1200，1059，734cm-1；1HNMR δ7.08(d，J＝2.4Hz，2H)，6.63(t，J＝2.25Hz，1H)，3.83(s，6H)，3.24-3.14(m，1H)，2.05-1.71(m，5H)，1.54-1.19(m，5H)；13C NMR δ203.73，161.12，138.61，106.35，104.92，55.77，45.99，30.39，29.73，27.12，26.17，26.05；MS(ESI，Pos.)m/z 271([M+23]+)。
化合物8环庚基-(3，5-二甲氧基苯基)-甲酮用所述合适的烷基溴，按照关于化合物5的方法从3，5-二甲氧基苄腈类似地制备化合物8。得到11.0克(45.6％)澄清的油。Rf＝0.58(己烷∶乙酸乙酯9∶1)；IR(KBr纯)2941，1592，1201，1063，757cm-1；1H NMRδ7.07(d，J＝2.4Hz，2H)，6.64(t，J＝2.4Hz，1H)，3.84(s，6H)，3.40-3.32(m，1H)，1.96-1.52(m，12H).13C NMR δ204.16，161.12，138.72，106.40，104.96，55.80，46.99，46.66，31.59，31.13，28.55，28.36，28.08，27.04；MS(ESI，Pos.)m/z 285([M+23]+)。
化合物92-丁基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-[1，3]二硫戊环向搅拌的化合物5(3.52克，15.9毫摩尔)在无水CH2Cl2(58毫升)中的溶液中加入BF3-Et2O(0.58毫升，4.8毫摩尔)和乙烷-1，2-二硫醇(2.71克，28.8毫摩尔)，在室温下搅拌16小时。然后用10％NaOH(20毫升)萃取有机相，然后用水和盐水萃取。干燥有机相，浓缩，然后残余物在硅胶上解析，用EtOAc/己烷(5∶10)洗脱，得到4.50克(95.2％)化合物9无色油。Rf＝0.51(己烷∶乙酸乙酯9∶1)；IR(纯)2955，1205，1067 694cm-1；1H NMR δ6.89(d，J＝2.22Hz，2H)，6.34(t，J＝2.21Hz，1H)，3.81(s，6H).3.40-3.20(m，4H)，2.33(t，J＝7.532H)，1.31-1.20(m，4H)，0.85(t，J＝6.78Hz，3H).13C NMR δ160.56，148.04，106.01，98.74，74.58，55.60，45.92，39.33，30.23，23.03，14.13；MS(ESI，Pos.)m/z 299(M+)。
化合物102-环戊基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-[1，3]二硫戊环从化合物6用按照关于化合物9所述的相同方法制备化合物10。得到2.92克(87％)油。Rf＝0.52(己烷∶乙酸乙酯92∶8)；IR(纯)2955，1206，1066，694cm-1；1H NMR δ6.98(d，J＝2.19Hz，2H)，6.34(t，J＝2.25Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.35-3.09(m，4H)，2.82-2.71(m，1H)，1.80-1.43(m，8H).13C NMR δ160.03，149.37，106.37，98.35，79.474，55.35，52.14，38.79，31.17，25.73；MS(ESI，Pos.)m/z 333([M+23]+)。
化合物112-环己基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-[1，3]二硫戊环从化合物7用按照关于化合物9所述的相同方法制备化合物11。得到16.8克(89.6％)油。Rf＝0.43(己烷∶乙酸乙酯92∶8)；IR(纯)2930，1198，1062，698cm-1；1H NMR δ6.94(d，J＝2.4Hz，2H)，6.33(t，J＝2.25Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.33-3.09(m，4H)，2.17-2.09(m，1H)，1.92-1.88(m，2H)，1.73-1.58(m，3H)，1.27-0.97(m，5H).13C NMR δ160.20，148.17，107.00，98.59，80.97，55.60，50.71，39.07，31.18，26.91，26.35；MS(ESI，Pos.)m/z 347([M+23]+)。
化合物122-环庚基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-[1，3]二硫戊环从化合物8用按照关于化合物9所述的相同方法制备化合物12。得到3.60克(79.2％)油。Rf＝0.56(己烷∶乙酸乙酯92∶8)；IR(纯)2925，1206，1067，832，693cm-1；1H NMR δ6.94(d，J＝2.4Hz，2H)，6.32(t，J＝2.25Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.31-3.10(m，4H)，2.40-2.32(m，1H)，1.96-1.30(m，12H).13C NMR δ160.38，148.94，106.52，98.48，81.99，70.21，55.60，51.27，45.22，39.34，32.82，29.80，28.04，27.77；MS(ESI，Pos.)m/z 361([M+23]+)。
化合物131-(1-环戊基-1-甲基-乙基)-3，5-二甲氧基苯在装备有加料用漏斗的干燥的三颈烧瓶中加入无水二氯甲烷(80毫升)，然后冷却到-40摄氏度。将1M TiCl4在二氯甲烷中的溶液(102毫升，102毫摩尔)转入加料漏斗，然后慢慢加入所述冷的二氯甲烷溶液中，保持温度-40摄氏度。所述溶液冷却到-50摄氏度，经加料漏斗尽可能迅速地加入2M二甲基锌在甲苯中的溶液(51毫升，102毫摩尔)，保持温度在-40和-50摄氏度之间。加料完成后，剧烈搅拌粘稠的红色溶液10分钟，随后迅速加入化合物6(4.01克，17.1毫摩尔)在无水二氯甲烷(20毫升)中的溶液，保持温度在-45和-35摄氏度之间。然后用2小时将温度缓慢升至-10摄氏度同时持续搅拌。将所述混合物倾入冰/水(200毫升)，水层用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。合并的有机萃取液用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥然后浓缩。残余物在硅胶上解析，用EtOAc/己烷(1∶9)洗脱，得到2.75克(65.0％)的化合物13无色油。Rf＝0.50(己烷∶乙酸乙酯95∶5)；IR(纯)2955，1457，1422，1205，1067，831cm-1；1H NMR δ6.53(d，J＝2.4Hz，2H)，6.30(t，J＝2.25，1H)，3.79(s，6H)，1.55-1.38(m，7H)，1.25(s，6H)，1.21-1.15(m，2H)；13CNMR δ160.50，153.36，105.30，96.76，55.45，51.80，39.90，27.94，25.97，25.82；MS(ESI，Pos.)m/z 249([M+H]+)。
化合物141-(1-环己基-1-甲基-乙基)-3，5-二甲氧基苯从化合物7用按照关于化合物13所述的相同方法制备化合物14。得到3.69克(70.3％)油。Rf＝0.55(己烷∶乙酸乙酯95∶5)；IR(纯)2932，1457，1422，1208，1066702cm-1；1H NMR δ6.48(d，J＝2.4Hz，2H)，6.35(t，J＝2.1Hz，1H)，3.80(s，6H)，1.72-1.55(m，6H)，1.45-1.39(m，1H)，1.21(s，6H)，1.18-1.05(m，2H)，0.97-0.85(m，2H)；13C NMR δ160.52，153.48，105.35，96.64，55.44，49.28，41.06，28.18，27.44，26.96，25.50；MS(ESI，Pos.)m/z 263([M+H]+)。
化合物151-(1-环庚烷-1-甲基-乙基)-3，5-二甲氧基苯从化合物8用按照关于化合物13所述的相同方法制备化合物15。得到3.61克(72.3％)油。Rf＝0.50(己烷∶乙酸乙酯95∶5)；IR(纯)2934，1455，1422，1206，1067，701cm-1；1H NMR δ6.50(d，J＝2.5Hz，2H)，6.29(t，J＝2.25Hz，1H)，3.80(s，6H)，1.73-1.69(m，1H)，1.65-1.50(m，H)，1.48-1.38(m，H)，1.37-1.28(m，H)，1.18(s，6H)；13C NMR δ160.33，153.83，104.94，96.41，55.21，49.21，42.03，29.52，28.06，27.95，25.19；MS(ESI，Pos.)m/z 277([M+H]+)。
化合物165-(2-丁基-[1，3]二硫戊环-2-基)-苯-1，3-二醇在氩气下在-78摄氏度将三溴化硼(32.9毫升的1M溶液，32.9毫摩尔)加入化合物9(4.51克，3.23毫摩尔)在二氯甲烷(546毫升)中的溶液。然后用3小时将反应温度缓慢升至0摄氏度。在0摄氏度继续搅拌12-14小时或直到反应完成。通过加入甲醇除灭未反应的三溴化硼，除去溶剂，用乙醚稀释残油。有机相用饱和的NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥然后浓缩。残余物在硅胶上解析，用二乙醚/己烷(4∶6)洗脱，得到0.675克(74.1％)的化合物16蜡状固体。Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯8∶2)1H NMR δ6.79(d，J＝2.5Hz，2H)，6.23(t，J＝2H，1H)，5.30(br s，2H)，3.38-3.19(m，4H)，2.25(t，J＝9.75Hz，2H)，1.29-1.18(m，4H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR δ156.24，148.45，107.23，101.50，73.90，45.50，39.01，29.96，22.74，13.86；MS(ESI，Neg.)m/z 269([M-H]-)。
化合物175-(2-环戊基-[1，3]二硫戊环-2-基)-苯-1，3-二醇从化合物10用按照关于化合物16所述的相同方法制备化合物17。得到0.67克(74.1％)蜡状固体。Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯8∶2)1HNMR δ6.89(d，J＝2.4Hz，2H)，6.23(t，J＝2.1Hz，1H)，5.68(brs，2H)，3.34-3.07(m，4H)，2.78-2.67(m，1H)，1.71-1.38(m，8H)；13C NMRδ156.26，150.31，108.13，101.59，79.28，52.27，39.02，31.39，25.94；MS(ESI，Pos.)m/z 305([M+23]+)。
化合物185-(2-环己基-[1，3]二硫戊环-2-基)-苯-1，3-二醇从化合物11用按照关于化合物16所述的相同方法制备化合物18。得到0.853克(62.2％)蜡状固体。Rf＝0.27(己烷∶乙酸乙酯8∶2)1H NMRδ6.78(d，J＝0.9Hz，2H)，6.19(t，J＝1.95Hz，1H)，4.14(br s，2H)，3.32-3.07(m，4H)，2.15-2.06(m，1H)，1.96-1.58(m，4H)，1.19-1.00(m，4H)；13C NMR δ156.95，147.94，107.39，101.12，80.58，60.83，50.56，38.82，30.92，26.77，26.24，21.08，14.17；MS(ESI，Neg.)m/z 295([M-H]-)。
化合物195-(2-环庚基-[1，3]二硫戊环-2-基)-苯-1，3-二醇从化合物12用按照关于化合物16所述的相同方法制备化合物19。得到0.582克(41.5％)蜡状固体。Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯8∶2)1H NMR δ6.85(d，J＝2.4Hz，2H)，6.22(t，J＝2.25Hz，1H)，5.16(br s，2H)，3.31-3.07(m，4H)，2.35-2.28(m，1H)，1.97-1.29(m，12H)；13C NMR δ156.07，149.33，107.65，101.25，50.92，39.00，32.55，27.70，27.43；MS(ESI，Pos.)m/z 333([M+23]+)。
化合物205-(1-环戊基-1-甲基-乙基)-苯-1，3-二醇从化合物13用按照关于化合物16所述相同方法制备化合物20。得到1.29克(72.9％)粘稠的油。Rf＝0.28(己烷∶乙醚6∶4)1H NMR δ6.44(d，J＝2.1Hz，2H)，6.20(t，J＝2.1Hz，1H)，5.70(brs，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.57-1.35(m，6H)，1.18(s，6H)；13C NMR δ156.22，154.66，105.10，99.83，53.24，50.33，36.21，24.99，24.75；MS(ESI，Neg.)m/z219([M-H]-)。
化合物215-(1-环己基-1-甲基-乙基)-苯-1，3-二醇从化合物14用按照关于化合物16所述相同方法制备化合物21。得到1.11克(61.9％)粘稠的油。Rf＝0.28(己烷∶乙醚6∶4)1H NMR δ6.38(d，J＝2Hz，2H)，6.17(t，J＝2.25Hz，1H)，4.82(brs，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.63-1.60(m，1H)，1.53-1.51(m，2H)，1.42-1.36(m，1H)，1.17(s，6H)，1.16-1.03(m，3H)，0.94-0.86(m，2H)；13C NMRδ156.32，154.45，106.56，100.02，49.21，40.85，28.12，27.39，26.91，25.39，14.40；MS(ESI，Neg.)m/z 233([M-H]-)。
化合物225-(1-环庚基-1-甲基-乙基)-苯-1，3-二醇从化合物15用按照关于化合物16所述相同方法制备化合物22。得到0.442克(24.7％)粘稠的油。Rf＝0.26(己烷∶乙醚6∶4)1H NMRδ6.40(d，J＝2Hz，2H)，6.17(t，J＝2Hz，1H)，4.74(brs，2H)，1.68-1.50(m，7H)，1.48-1.39(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)，1.15(s，6H)，1.14-1.08(m，2H)；13C NMRδ156.15，154.78，106.13，99.74，49.22，41.79，29.46，28.01，27.88，25.06；MS(ESI，Neg.)m/z 247([M-H]-)。
化合物233-(2-丁基-[1，3]二硫戊环-2-基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇向化合物16(650毫克，2.4毫摩尔)在无水苯(20毫升)中的溶液中加入顺式-薄荷-2-烯-1，8-二醇(408毫克，2.4毫摩尔)，随后加入对-甲苯磺酸一水合物(19毫克，0.099毫摩尔)。反应混合物在80摄氏度搅拌4小时。冷却反应混合物，然后用乙醚稀释，用饱和的NaHCO3，水和盐水洗涤。干燥后浓缩，残余物在硅胶上解析(1.9厘米×25厘米)，用3％二乙醚-石油醚洗脱，得到254毫克(26.3％)的化合物23浅黄色蜡状固体。Rf＝0.22(石油醚∶乙醚9∶1)1H NMRδ6.77(d，J＝2Hz，1H)，6.63(d，J＝1.5Hz，1H)，5.44(d，J＝4Hz，1H)，4.82(s，1H)，3.37-3.24(m，4H)，3.22-3.18(m，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.31-2.27(m，2H)，2.17-2.18(m，1H)，1.86-1.79(m，3H)，1.71(s，3H)，1.40(s，3H)，1.29-1.23(m，6H)，1.12(s，3H)，0.86-0.84(m，3H)；13C NMRδ154.81，154.65，144.23，134.95，119.53，112.11，109.55，106.69，77.17，73.98，45.87，44.97，39.40，37.11，36.03，31.83，30.18，28.09，27.81，23.73，23.04，18.80，14.17；HRMS(FAB)，m/z，C23H32O2S2计算值，404.1844，实验值404.1844。
化合物24二硫戊环基-环戊基Δ8-THC或3-(2-环戊基-[1，3]二硫戊环-2-基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇从化合物17用按照关于化合物23所述相同的方法制备化合物24。得到55毫克(14.6％)浅黄色蜡状固体。Rf＝0.22(石油醚∶乙醚9∶1)1HNMRδ6.86(d，J＝1.5Hz，1H)，6.70(d，J＝2Hz，1H)，5.43(d，J＝4Hz，1H)，4.76(br s，1H)，3.33-3.12(m，5H)，2.77-2.66(m，1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.88-1.78(m，3H)，1.70(s，3H)，1.68-1.67(m，2H)，1.60-1.59(m，3H)，1.53-1.42(m，5H)，1.38(s，3H)，1.10(s，3H)；13C NMRδ154.55，154.33，146.82，134.95，119.53，111.90，110.12，107.31，79.00，52.40，44.98，39.12，36.06，31.83，31.41，31.34，28.08，27.80，25.91，23.71，18.77；HRMS(FAB)，m/z，C24H32O2S2计算值，416.1844，实验值416.1841。
化合物25二硫戊环基-环己基Δ8-THC或3-(2-环己基-[1，3]二硫戊环-2-基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇从化合物18用按照关于化合物23所述相同的方法制备化合物25。得到193毫克(22.2％)浅黄色蜡状固体。Rf＝0.22(石油醚∶乙醚9∶1)1HNMRδ6.81(d，J＝2Hz，1H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，5.44(d，J＝5Hz，1H)，4.79(br s，1H)，3.28-3.10(m，5H)，2.72-2.66(m，1H)，2.16-2.06(m，2H)，1.93-1.79(m，5H)，1.72-1.67(m，1H)，1.70(s，3H)，1.61-1.58(m，1H)，1.29-1.02(m，6H)，1.38(s，3H)，1.11(s，3H)；13C NMRδ154.48，154.25，145.36，134.97，119.54，111.94，110.44，107.62，80.35，77.11，66.14，50.61，44.99，39.14，36.07，31.85，31.07，31.00，28.10，27.83，26.88，26.36，23.74，18.81，15.50，11.94；HRMS(FAB)，m/z，C25H34O2S2计算值，430.2000，实验值430.2000.。
化合物26二硫戊环基-环庚基Δ8-THC或3-(2-环庚基-[1，3]二硫戊环-2-基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇从化合物19用按照关于化合物23所述相同的方法制备化合物26。得到61毫克(14.2％)浅黄色固体。Rf＝0.22(石油醚∶乙醚9∶1)1H NMRδ6.82(d，J＝1.5Hz，1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，5.426(d，J＝4.5Hz，1H)，4.88(brs，1H)，3.28-3.11(m，5H)，2.72-2.66(m，1H)，2.33-2.28(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.93-1.79(m，7H)，1.70(s，3H)，1.39(s，3H)，1.11(s，3H)，1.93-1.28(m，8H)；13C NMRδ154.32，154.18，145.80，134.69，119.25，111.59，109.66，106.87，81.16，76.85，50.93，44.67，39.06，35.78，32.54，32.47，31.57，27.78，27.71，27.54，27.48，23.46，18.52；HRMS(FAB)，m/z，C26H36O2S2计算值，444.2157，实验值444.2170。
化合物27偕-二甲基-环戊基Δ8-THC或3-(1-环戊基-1-甲基-乙基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇从化合物20用按照关于化合物23所述相同的方法制备化合物27。得到334毫克(41.6％)浅黄色固体。Rf＝0.32(石油醚∶乙醚95∶5)；1HNMRδ6.42(d，J＝1Hz，1H)，6.26(d，J＝2Hz，1H)，5.43(d，J＝5Hz，1H)，4.66(brs，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.94-1.76(m，6H)，1.70(s，3H)，1.39(s，3H)，1.22-1.13(m，2H)，1.11(s，3H)，1.18(s，6H)；13C NMRδ154.8，154.45，150.68，135.00，119.58，110.38，108.60，106.03，76.90，51.77，45.11，39.22，36.25，31.75，28.13，27.90，27.86，25.85，25.76，23.74，18.76；HRMS(FAB)，m/z，C24H34O2计算值，354.2558，实验值354.2566。
化合物28偕-二甲基-环己基Δ8-THC或3-(1-环己基-1-甲基-乙基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇从化合物21用按照关于化合物23所述相同的方法制备化合物28。得到298毫克(37.9％)浅黄色固体。Rf＝0.33(石油醚∶乙醚95∶5)1HNMRδ6.37(d，J＝2Hz 1H)，6.22(d，J＝1.5Hz，1H)，5.43(d，J＝5Hz，1H)，4.65(br s，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，1.91-1.77(m，3H)，1.71(s，3H)，1.67-1.67(m，2H)，1.61-1.50(m，4H)，1.39(s，3H)，1.41-1.36(m，1H)，1.16(s，3H)，1.15(s，3H)，1.10-1.03(m，3H)，0.92-0.75(m，2H)；13C NMRδ154.32，154.23，150.54，134.76，119.34，110.08，108.44，105.80，76.66，48.84，44.87，40.155，36.03，31.51，27.89，27.63，27.18，26.72，25.26，24.93，23.50，18.53；HRMS(FAB)，m/z，C25H36O2计算值，368.2715，实验值368.2715。
化合物29偕-二甲基-环庚基Δ8-THC或3-(1-环庚基-1-甲基-乙基)-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇从化合物22用按照关于化合物23所述相同的方法制备化合物29。得到341毫克(42.9％)浅黄色蜡状固体。Rf＝0.33(石油醚∶乙醚95∶5)1H NMRδ6.39(d，J＝1.5Hz，1H)，6.2(d，J＝1.5Hz，1H)，5.43(d，J＝4.5Hz，1H)，4.67(brs，1H)，3.21-3.17(m，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.91-1.79(m，3H)，1.70(s，3H)，1.67-1.51(m，8H)，1.47-1.41(m，2H)，1.38-1.26(m，3H)，1.14(s，6H)，1.11(s，3H)，1.12-1.07(m，1H)；13C NMRδ154.40，154.29，151.11，134.77，119.35，110.05，109.76，108.31，105.67，76.65，49.13，44.89，41.36，36.05，31.54，29.48，29.45，28.16，28.05，27.94，27.90，27.87，27.63，25.15，24.93，23.50，22.95，18.52；HRMS(FAB)，m/z，C26H38O2计算值，382.2872，实验值382.2878。
实施例2-受体结合试验来自用人CB1大麻素受体转染的HEK293细胞的细胞膜和来自用人CB2大麻素受体转染的CHO-K1细胞的膜用于受体结合试验。通过增加Δ8-THC类似物23-29和Δ8-THC的浓度，从CB1和CB2受体制备物置换[3H]CP 55,940，被用来测定构象倾向探针的结合亲和性(见下表1)。与rCB1的47.6nM和mCB2的39.3的报道值相比(亲和性比例CB1/CB2＝1.21)，对于Δ8-THC在hCB1和hCB2受体的Ki值分别是28.5nM和25.0nM(亲和性比例CB1/CB2＝1.14)(BuschPtersen，J.et al.，J.Med.Chem.393790(1996)，其全文在此引用参考)。LBP探针显示出相对于Δ8-THC对所述受体亚型结合亲和性3至143倍增强。偕-二甲基类似物27-29和戊基二硫戊环23对于CB1和CB2受体具有亚纳摩尔亲和性，也就是说比得上非常有效的1′，1′-二甲基庚基-Δ8-THC(DMHT，Ki＝0.77nM)(Martin，B.R.et al.，Pharmacol.Biochem.Behav.43295(1993)，其全文在此引用参考)。在这组化合物中，化合物1′，1′-二甲基环戊基，27，具有对CB1受体最高的亲和性(Ki＝0.34nM)，而1′，1′-二甲基环庚基，29，显示出对CB2受体更大的亲和性(Ki＝0.22nM)。虽然亲和性较高，仅证明化合物29在受体亚型之间具有适当的选择性。没有一种化合物显示出在受体亚型之间显著的选择性(例如，大于10∶1)。
表18Δ-THC和类似物23-29对CB1和CB2受体的结合亲和性
a对于8Δ-THC和类似物的Ki值从n≥2的独立实验以一式三份进行得到，在括号中表示平均值的标准误差。
对1′，1′-二硫戊环基团的1′，1′-二甲基取代令人意外地降低了对CB1和CB2受体的亲和性。这系列不与在合成的1′，1′-二甲基类似物中观察到的亲和性相似，具有明显比1′，1′-二硫戊环-庚基-Δ8-THC更高的Ki(DTHT，Ki＝0.32nM)(Papahatjis，D.P.et al.，J.Med.Chem.411195(1998)，其全文在此引用参考)。在这系列化合物中，后者的碳等价物，25，具有1.86nM的Ki，暗示受体的结构要求与空间约束有关。1′，1′-二硫戊环戊基类似物23相对于碳等价物24分别具有对CB1和CB2受体4.7倍和11倍增加的亲和性。相对于27-29，与24-26对CB1亲和性减小2-28倍相结合的这些数据提示该系列可能有助于定义LBP的空间限制。此外，基于二硫戊环系列的空间要求，当考虑到26对CB1受体的1.76nM Ki和24对CB2受体的2.74nM Ki时，观察到适度的受体亚型选择性。对两个系列的受体结合研究的总结果提示这些Δ8-THC类似物将有助于关于CCBs发展LBP的SAR。
实施例3-NMR和分子建模研究对CB1和CB2受体所述二甲基环烷基类似物的结合亲和性可与非常有效的1′，1′-二甲基庚基THC(DMHT，Ki＝0.77nM)类似物相比。这些化合物的分子建模分析表明，与作为DMHT的环状碳等价物28的4.55相比，DMHT的线性尺寸是7.72。在侧链线性长度的3.17的差值提示在LBP中有一个区域，其适应C3取代基，其特征在于是疏水的椭球。仍不清楚这是否是适应线性类似物侧链的相同袋；但是，椭球袋的潜在存在使得关于三环体系的表征环状侧链的相对几何结构很重要。这种尝试的一个方面使用1D和2D高场核磁共振谱法评价相关的侧链几何结构；此外，对28进行了广泛NOESY研究旨在得到用于分子建模的距离约束。
在类似物23-29中构成质子的化学位移首先运用1D、gHSQC、gHMBC和gCOSY实验赋值。基于这种赋值，经2D NOESY实验检查质子的相对空间定位。观察所有衍生物中相互连接三环体系质子NOEs的网络。对27-29的NOESY实验显示，在芳香环的H2和H4质子和二甲基和环烷基次甲基质子之间的强NOEs(图1)；此外，亚甲基单元α至环烷基的次甲基显示，关于芳族质子的中等NOEs。对于二硫戊环探针24-26，观察到类似的类型，每个二硫戊环亚甲基的两个弱NOEs显著相加形成一个NOE。这些对二硫戊环亚甲基的NOEs的存在和在3.07-3.33ppm之间多重峰的存在，即，非对映的质子(图2)，对这些质子的观察提示，抑制了环的柔性，因而质子存在于芳族屏蔽/去屏蔽漏斗的独特区域。对LBP探针观察到的NOE类型和强度暗示C3侧链的构造倾向。
结合建模的NOE强度的定性分析提示在溶液中环烷基官能度伸长远离芳香环并且不重叠在环上，即，在H4′-H6′和H2/H4质子之间明显缺少NOEs(图1)。为了更准确地检查相对的环取向，用混合时间300-700ms在100ms间隔内对28进行了NOESY实验。选择这种类似物用于研究是因为它是DMHT的碳等价物。谱显示出41个清楚解析的NOEs，带有从环己基到H2和H4质子产生的8个信号亚群。利用TRIPOS TRIAD软件积分那些不相重叠的清楚的赋值峰，随后用MARDIGRAS的约束产生，得到26距离约束的网络(图3)(SYBYL，version 6.8，Tripos，Inc.St.Louis，MO(2001)，其全文在此引用参考)。利用这些约束，使模型经历1ns制约的分子动力学，测定与实验的NMR数据有关的扭转构象异构体的群体。产生的构象显示在环己烷次甲基和芳族质子之一之间的单一约束妨碍，很可能是由于C3-C1′-C2′-C3′(τ2)键在41和319度扭转角之间互变，表示在模拟退火研究中观察到的两个扭转群(图4)。利用格点搜索的多级扭转驱动未能预测这些几何结构，提示电子效应是NMR研究中观察到的构象的原因。因此，利用量子力学计算检查驱动结构偏移的电子效应。
实施例4-量子力学计算假定偕-二甲基将采用使构象偏移的侧链和芳香环之间相互作用最大化的构象异构体似乎是合理的。但是，基于分子力学计算(即，静电学和空间分析)不能解释通过NMR和分子动力学预测的环己基类似物28的构象。为了解释这个问题，已经使用半经验的和密度泛函理论(DFT)计算中肯地评价可能的构象异构体和确定所述试验结果中电子作用的重要性。
用AM1和PM3半经验参数化法，用GAMESS计算化学包进行几何结构优化(Schmidt，M.W.et al.，J.Comput.Chem.141347(1993)，其全文在此引用参考)。通过计算优化的几何结构赫赛函数确认稳定点。用这些优化结构，用AM1和PM3作为围绕C2-C3-C1′-C2′(τ1)和C3-C1′-C2′-C3′(τ2)键旋转的函数，并且所有其它的几何参数保持恒定来计算势能表面(PES)。两个半经验的势能表面表明，围绕τ1和τ2键有相对自由的旋转(图5)。在PM3表面上更明显的″凸纹″由更发散的电子密度产生，该电子密度用相对于AM1的PM3参数化法产生。在PES中四个大峰是环己基基团上亚甲基氢和THC部分的C2氢接近碰撞的结果。最剧烈的这些碰撞由两个氢原子之间1.03的间隙引起。
在PES上有6个区域，其表示类似物28的局部最小值，其可以根据(θτ1，τ2)的定制角度对表示为A(141，56)，B(259，301)，C(270，180)，D(323，56)，E(40，305)和F(108，190)。进行在PM3水平的几何结构最佳化以识别最接近这些点的每个的局部最小值，然后用B3LYP函数和6-31G(p，d)基本设置进行DFT能量计算。另外，用同样的方法识别通过关于τ1键180度旋转得到的关联构象异构体(标明A ′，B′等)。对于τ2两面角的数值范围对于量子力学计算是56-305度，而动力学研究预测范围是41-319。对于在B3LYP/6-31G(p，d)水平的六个最低能量构象的相对的能量(Hehre，W.J.et al.，J.Chem.Phys.225756(1972)；Hariharan，P.C.et al.，Theoret.Chimica Acta 28213(1973)，其全文在此参考引用)，在下表2中给出。注意在这些结构之间最大的能量差仅是0.6千卡/摩尔(大约8.8毫哈里特)，提示全部构象异构体是易受热影响的。在分子建模结果和量子力学结果之间观察到的偏差足够小(即，在10％以内)，从而这两种方法之间可调整一致。
表2对于偕-二甲基类似物在势能表面上六个最低能量之间的相对能量差(千卡/摩尔)(Huffman et al.，J.Med Chem.393875(1996))。
a括号中的数字是定制角度对(θτ1，τ2)然而，NMR数据提示在溶剂相中有优选的构象，提示电子贡献可能是重要的。图6B显示偕-二甲基类似物28的HOMO轨道图(来自B3LYP/6-31G(p，d)计算)。在该构象中，有与连到C3′碳原子的氢原子相关的轨道叶。这个叶的形状提示反键σ轨道，表明在氢原子和芳环电子密度之间的互相推斥作用。与芳环相关的轨道叶的形状的检验显示与该氢相互作用有关的变形。图6A显示相同化合物在围绕τ2角旋转180度之后并且随后的如先前所述再优化的HOMO轨道图。在这种情况下，我们注意到在芳环和最近的氢原子之间两种这样的推斥，其导致能量增加0.28千卡/摩尔。虽然小，但这个能量可以足够导致溶剂相中的构象优选。因为B3LYP函数的性质和6-31G(p，d)基本设置中存在扩散功能，因此可以观察这个特征。与试验结果相比，我们可以推测NMR谱中的偏移是在芳环和环己基末端氢之间电子相互作用的结果，优选有利于使这种推斥数目最小的构象。
实施例1-4的讨论新的Δ8-THC类似物的设计和合成允许对CB1和CB2受体侧链LBP袋探查。假设含和已知高亲和力配体相同碳数但是线尺寸减少的环烷基侧链可以提供对侧链袋几何结构的了解。为此，合成了7种新的Δ8-THC类似物并进行对人CB1和CB2受体结合亲和性的测试。二甲基环烷基类似物27-29具有的Ki值(0.34对于0.94nM)可与那些非常有效的CB1类似物，如DHMT(0.77nM)、1′，2′-二甲基庚基(0.46-0.84nM)类似。相反，1′，1′-二硫戊环引入到环烷基类似物与二甲基系列相比降低了受体结合。显著的例外是23，其中相对于Δ8-THC观察到与CB1和CB2受体的结合分别增加了33和47倍。当比较来自不同种化合物的受体结合数据和从不同的受体制备物得到的受体结合数据时还必须谨慎；但是，在我们的试验中发现的hCB1与rCB1的亲和力比例是1.67，而hCB2与mCB2的比值是1.57。分析这个比例，我们的化合物仍然可与其它已知的高亲和力CB配位体相比。
在CB1亲和性中最显著的差异发生在环戊基和戊基化合物23，24和27中。有趣的是，23和27具有对CB1受体的高亲和性，相反，24具有11-28倍降低的CB1亲和性。24提高的Ki的物质基础可能反映由于二硫戊环τ1的有限旋转，其因而阻止环戊基最佳化与受体的相互作用。基于对28的NMR和量子力学计算不能预测围绕τ1和τ2旋转的这种限制，其因而提示27可以采取使受体相互作用最大化的几何结构。特别是，虽然关于τ2的构象柔性，环己基的空间体积阻止了围绕τ1的自由旋转。类似物23不受与环状类似物有关的空间约束的限制，因而可以采用受体有利的构象。与24-26对CB1受体的亲和性相反，所述二硫戊环好象没有被CB2受体耐受，即，对24和26亲和性减少7和33倍。这与对CB1亲和性的数据结合，提示在受体亚型之间LBP侧链要求对空间体积敏感。
该研究尤其最重要的发现是环烷基侧链结合到CB1和CB2受体，亲和性可与直链Δ8-THC类似物(如DMHT)相比。对环状的侧链类似物最大线性尺寸的分析对于27是3.90埃，对于29是4.99埃，相比之下对于DMHT是7.72埃。这些距离与受体结合数据联合起来暗示，存在一种椭圆疏水袋，其可能表示或可能不表示被线性侧链类似物占据的袋。基于NMR和量子力学计算，从芳香环的平面起，在溶液中C3侧链相对于三环体系的取向投影124度。这些研究的结果提供了对Δ8-THC类似物溶液构象的了解，其可以反映这些CB配体的LBP空间约束。在LBP中侧C3侧链的取向不能结论性地确定，因为配体以不同于溶液或晶体结构的构象结合受体。此外，类似物亲和性不能与配体功效相关联，因为许多高亲和性配体在功能试验中显示出不良的功效(Griffin，G.et al.，Br.J.Pharmacol.132525-35(2001)，其全文在此引用参考)。对该化合物系的功能试验将最终允许我们细化CB受体的LBD的结构要求和这些类似物的特性。
类似物27-29具有可与已知的高亲和性CCB配体相比的对CB1和CB2受体的亲和性，而二硫戊环衍生物24和26具有减少的亲和性。受体结合数据提示对于该系列化合物的侧链结合袋可以表征为疏水的椭圆形。虽然功能效价不需要与结合亲和性有关，Ki值给出了受体结构的部分的征兆，为改进CCB结构生产亲和性更高的类似物上作准备。报告的化合物的功能活性的测定与对CCBs的SAR研究相结合应提供对开发这类CB受体类似物非常宝贵的了解。此外，上述的研究可以帮助阐明是否椭圆袋与线性侧链CB类似物占据的袋是相同的袋。
实施例5-合成含1′-苯基官能度的Δ8-THC类似物经典大麻素类的侧链往往通过使3，5-二甲氧基苄腈与合适的格利雅试剂反应，然后将中间体亚胺盐酸水解为酮而制备(Singer et al.，J.Med.Chem.414400(1998)，其全文在此引用参考)。由于与烷基格利雅试剂相比芳族格利雅试剂反应性降低，选择3，5-二甲氧基苯甲醛作为原料，使其与苯基溴化镁反应得到相应的醇(37)(Frenette et al.，J.Org.Chem.563083(1991)，其全文在此引用参考)如图8A-B所示。醇用PCC氧化得到关键中间体酮(38)(Frenette et al.，J.Org.Chem.563083(1991)，其全文在此引用参考)。通过使酮与乙烷二硫醇在三氟化硼存在下反应在C1’位引入二硫戊环(40)(Papahatjis et al.，J.Med.Chem.411195(1998)，其全文在此引用参考)。酮中间体还与二甲锌和四氯化钛反应在C1’位形成二甲基取代基(39)(Singer et al.，J.Med.Chem.414400(1998)，其全文在此引用参考)。中间体(40)用阮内镍脱硫得到亚甲基中间体(41)(Sondheimer et al.，Tetrahedron.Lett.，803995(1958)，其全文在此引用参考)。1-取代的3，5-二甲氧基中间体(39-41)用三溴化硼脱保护得到相应的间苯二酚(42-44)(Singer et al.，J.Med.Chez.414400(1998)，其全文在此引用参考)。然后由这些间苯二酚(42-44)通过使它们与顺式Δ2-对-薄荷烯-1，8-二醇(从(+)-Δ2-蒈烯制备(Prasad et al.，Tetrahedron 321437(1976)，其全文在此引用参考))在对甲苯磺酸存在下反应得到Δ8-THC类似物(33-35)。在C1’位带有酮官能度的Δ8-THC类似物通过用硝酸银将类似物(34)脱保护得到(Reece et al.，Tetrahedron，244249(1968)，其全文在此引用参考)。
化合物33偕-二甲基-苯基-Δ8-THCRf＝0.42(二氯甲烷∶己烷50∶50)，Rf＝0.6(乙酸乙酯∶石油醚10∶90)，1H NMR(CDCl3)δ7.14ppm(m，5H)，6.36ppm(d，J＝1.8Hz，1H)，5.91ppm(d，J＝2.1Hz，1H)，5.35ppm(d，J＝6Hz，1H)，4.44ppm(s，1H)，3.1ppm(m，1H)，2.61ppm(m，1H)，2.05ppm(m，1H)，1.75ppm(m，3H)，1.62ppm(s，3H)，1.54ppm(m，6H)，1.31ppm(s，3H)，1.04ppm(s，3H)；MS(ESI，Neg)，m/z 361([M-1]-).HRMS(FAB)，m/zC25H30O2计算值，362.2246，实验值362.2239。
化合物34二硫戊环基-苯基-Δ8-THCRf＝0.22(二氯甲烷∶己烷50∶50)，Rf＝0.58(乙酸乙酯∶石油醚20∶80)，1H NMR(CDCl3)δ7.54ppm(m，2H)，7.18ppm(m，3H)，6.65ppm(d，J＝2.1Hz，1H)，6.39ppm(d，J＝2.1Hz，1H)，5.35ppm(d，J＝4.2Hz，1H)，4.61ppm(s，1H)，3.32ppm(m，4H)，3.1ppm(m，1H)，2.62ppm(m，1H)，2.06ppm(m，1H)，1.76ppm(m，3H)，1.62ppm(s，3H)，1.29ppm(s，3H)，1.03ppm(s，3H)；MS(ESI，Neg)，m/z 423([M-1]-).HRMS(FAB)，m/z C25H28O2S2计算值，424.1531，实验值424.1533。
化合物35亚甲基-苯基-Δ8-THCRf＝0.34(二氯甲烷∶己烷50∶50)，Rf＝0.42(乙酸乙酯∶石油醚10∶90)，1H NMR(CDCl3)δ7.22ppm(m，3H)，7.13ppm(m，2H)，6.22ppm(m，1H)，5.98ppm(m，1H)，5.35ppm(d，J＝6Hz，1H)，4.52ppm(s，1H)，3.74ppm(s，2H)，3.1ppm(m，1H)，2.62ppm(m，1H)，2.07ppm(m，1H)，1.75ppm(m，3H)，1.62ppm(s，3H)，1.29ppm(s，3H)，1.03ppm(s，3H)；MS(ESI，Neg)，m/z 333([M-1]-).HRMS(FAB)，m/z C23H26O2计算值，334.1933，实验值334.1928。
化合物36甲酮-苯基-Δ8-THCRf＝0.2(二氯甲烷∶己烷50∶50)，Rf＝0.47(乙酸乙酯∶石油醚20∶80)，1H NMR(CDCl3)δ7.82ppm(m，2H)，7.58ppm(m，1H)，7.48ppm(m，2H)，6.92ppm(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83ppm(d，J＝1.5Hz，1H)，5.48ppm(m，2H)，3.34ppm(m，1H)，2.81ppm(m，1H)，2.18ppm(m，1H)，1.88ppm(m，3H)，1.74ppm(s，3H)，1.41ppm(s，3H)，1.12ppm(s，3H)；MS(ESI，Neg)，m/z 347([M-1]-)。HRMS(FAB)，m/z C23H24O3计算值，348.1725，实验值348.1717。
用转染到HEK293 EBNA细胞中的人受体的膜制备物确定这些带有苯基侧链的新的Δ8-THC类似物的CB1和CB2结合亲和性。用氚化的CP55,940作为竞争放射性配体进行受体结合试验，用10μm WIN55212-2确定非特异性的结合(Nadipuram et al.，Bioorg.Med.Chem.113121(2003)，其全文在此引用参考)。
这些新的类似物的CB2结合亲和性在0.9-86nM范围内，而CB1结合亲和性范围是12-297nM(下表3)。引起兴趣的是，当与先导化合物(32)相比时，这些化合物显示出显著不同的结合特征。二甲基类似物(33)显示对CB1和CB2受体二者良好的结合亲和性，对CB2受体有13倍的选择性。该选择性与先导化合物(32)形成对照，该先导化合物以几乎相等的亲和性结合两个亚型。当与Δ8-THC相比时，酮类似物(36)显示对CB2受体类似的结合亲和性，但是对CB1受体结合亲和性几乎减少10倍。二硫戊环类似物(34)显示出无亚型选择性，但是相对于1′-环己基衍生物，亲和性减少10倍(CB1Ki＝1.86nM和CB2Ki＝1.05nM)(Nadipuram et al.，Bioorg Med.Chem.113121(2003)，其全文在此引用参考)。与Δ8-THC相比，亚甲基类似物(5)显示对两个亚型显著降低的结合亲和性。
表3化合物33-36对CB1和CB2受体的亲和性(Ki)
aΔ8-THC和类似物的Ki值从三个独立实验中获得，每个试验进行两次，Ki值被表示为这三个值的平均值，均值的标准误差列于括号中。
1’-苯基取代的Δ8-THC类似物的结合亲和性提供一些新的对CB1和CB2受体的结合袋的官能团要求的了解。从我们的对CB2受体显示出适度选择性的二甲基和酮类似物可以发现重要的结构信息。这与我们的上述环己基Δ8-THC类似物的数据结合(Nadipuram et al.，Bioorg.Med.Chez.113121(2003)，其全文在此引用参考)提示，当与CB1受体相比时，CB2受体的亚位点结合袋可耐受环烷基侧链和刚性的芳族侧链。当考虑Huffman等人报告的n个短链C3类似物也显示出显著的CB2选择性时(Huffinan et al.，Bioorg.Med.Chem.104119(2002)，其全文在此引用参考)，33和36的选择性是有趣的。当考虑到与我们的1-羟基类似物相比，短链类似物主要是1-脱氧和1-甲氧基化合物时，在两个结构类型之间比较是困难的。尽管，我们的1-羟基化合物适度的选择性可能暗示在苯基侧链和芳香族氨基酸之间存在有利的相互作用，该氨基酸可能存在于CB2受体结合袋中。虽然难以进行任何直接比较，但是已经提出芳族残基存在于CB1受体的LBP(Papahatjis et al.，J.Med.Chem.411195(1998)，其全文在此引用参考)。相反，这些化合物相对于环己基衍生物(Nadipuram et al.，Bioorg Med.Chem.113121(2003)，其全文在此引用参考)和直链衍生物(Papahatjis et al.，J.Med.Chem.411195(1998)，其全文在此引用参考)显示的降低的CB1结合亲和性可能提示，所述化合物不能采用使配体-受体相互作用最大化的构象。极性C1’酮基团的存在还可能减少早先被Papahatjis和同事提出的CB1亲和性(Papahatjis et al.，J.Med.Chez.411195(1998)，其全文在此引用参考)。应用取代的C1’苯基进行的另外的研究应提供了对这类Δ8-THC类似物的SAR的了解。结合这些功能试验研究应有助于更好地理解CB1和CB2受体的LBP的结构要求差异，并且可以帮助研究出更多选择性的化合物。
实施例6-1’-苯基Δ8-THC类似物的NMR和电子结构分析所有计算用GAMESS(Schmidt，M.W.et al.，J.Comput.Chem.，141347(1993)，其全文在此引用参考)计算化学包在Silicon GraphicsOrigin 2000上用8信息处理机和4GB总共内存空间进行。最初的几何结构优化用PM3半经验的哈密顿函数进行，随后进行数值的赫赛函数校正各个结构是局部最小值。然后将得到的结构作为势能表面计算的参考点。
选定两个二面角代表围绕C3-C1’键的扭转和前-侧苯基围绕其与C1′的键的旋转。我们此后会分别提及这些作为τ1和τ2的两个角。在理论PM3水平进行势能表面(PES)计算，关于每一扭转角从0到360度以十度增量的方式进行。所有其它的几何参数保持固定在从最初的PM3几何结构优化中获得的值。优化结构适用作补充信息以PDB(蛋白质数据库)文件形式。根据在如下相应PDB文件中四原子设值确定两个扭转角化合物34(二硫戊环基-苯基-Δ8-THC)(τ16，1，19，40τ240，19，41，49)；化合物33(偕-二甲基-苯基-Δ8-THC)(τ12，1，19，20 τ220，19，41，42)；化合物35(亚甲基-苯基-Δ8-THC)(τ12，1，19，20τ220，19，41，42)；化合物36(甲酮-苯基-Δ8-THC)(τ12，1，19，39τ239，19，40，41)。得到的能量相对于最低能量结构校正，得到的势能表面在图10-13中用对数尺度作图以突出特征。较暗的颜色代表低能量区域，较浅的颜色代表较高的能量。
在各个PES上确定局部最小值然后用PM3哈密顿函数进行几何结构优化。由此设值得到的结构，其经数值赫赛函数计算不能确认为局部极小值，在随后的计算中放弃。
然后在每一确定的局部最小值上用B3LYP/6-31G(p，d)(Lee etal.，Physical Review B，37785(1988)；Hehre et al.，J.Chenz.Phys.562257(1972)；Hariharan et al.，Sheoret.Chimica Acta，28213(1973)，其全文在此引用参考)进行密度泛函理论计算。用在孟菲斯大学改进的MOLDEN版本(Schaftenaar et al.，J.Comput.Aided Mol.Design，14123(2000)，其全文在此引用参考)由DFT结果生成分子轨道表面。
所有谱在23摄氏度和500MHz在Varian Inova-500光谱仪上用5-mm HCN三共振探头获得。质子和碳化学位移参考CDCl3的剩余溶剂峰(对于质子是7.24ppm，对于碳是77ppm)。对于二维NOESY度量，对间接面积记录总共1024个点(fid)，采用2秒循环迟延，500ms混合时间。在Sybyl(″SYBYL，version 6.8″，St.Louis，MOTripos，Inc.2001，其全文在此引用参考)软件内的TRIAD NMR包用于数据处理和分析。。在NOESY谱中的峰用TRIAD标准函数赋值和积分。然后用这些峰积分用MARDIGRAS生成距离约束。然后检查得到的约束保证距离误差符合NOE约束的建立误差，其中，x＜2.5埃是+/-0.1埃；x≤3.0埃是+/-0.2埃；x≤3.5埃是+/-0.3埃；和x≥3.5是+/-0.4埃。
对实施例5每一苯基化合物用MARDIGRAS生成的约束进行模拟调整十个循环(例如化合物33、34、35和36)，加热到1000K达lps，然后指数(exponential)冷却到200K，然后平衡5ps。在模拟调整运行的所有步骤期间使用实验上得到的NOE距离约束。这些独特旋转异构体的平均构象然后被最小化，采用0.005千卡/摩尔/埃的梯度容许限度，不使用实验的NOE距离约束，得到最终的平均构象。附加包括带有MMFF94电荷的Tripos力场、8埃非键合截留值和距离依赖的介电常数函数。
每一苯基衍生物显示出大的构象柔性，得到大量的局部最小值。表4(下文)显示确定的整套最小值和相关的结构的DFT能量(表示为千卡/摩尔)以及每个局部最小值的HOMO-LUMO能量间距。对跨越HOMO-4至LUMO+4的所述最低能量构象的轨道能量如下表5所示。如表6所示比较最低能量最小限度和NMR导出的结果清楚地证明，真正了解这些分子最可能的构象需要更多成熟的方法。
表4每一大麻素衍生物的局部最小值。各个最小值用两个扭转角τ1和τ2鉴别，其分别描述围绕C3-C1’和C1’-C2’键的旋转。
表5所述最低能量局部最小值用eV表示的轨道能量。包括用于对比的偕-二甲基-环己基-Δ8-THC和二硫戊环-环己基-Δ8-THC结果。
表6对比理论的和NMR观察的结构的结构参数。
考虑到对于各个衍生物的可能的局部最小值数，我们首先确定是否整个势能表面易受这些分子的影响。为了解释这一第一近似值中的问题，我们为每个分子图示旋转能障，通过采用在势能表面上最低能量结构然后旋围绕τ1旋转分子前侧面(图9)。化合物34(二硫戊环衍生物)和化合物36(甲酮衍生物)具有显著的旋转能障，而化合物33(偕-二甲基衍生物)和化合物35(亚甲基衍生物)各具有小于3千卡/摩尔的旋转能障。这提示化合物33和化合物35可以接近整个势能表面，而化合物34和化合物36将被限制在的势能表面上特定的阱。
势能表面的一个有趣的特征从图10-13的检查中显露出来。除了对化合物34和化合物36的旋转大的障碍以外，对于化合物36只有非常少的与围绕τ旋转有关的能量，对于化合物34仅仅稍微更多。这暗示在势能表面上特定的阱中，这两种分子具有大的构象自由度。在化合物36的情况下，通过认为在羰基和环A之间的π共轭对此进行解释。共轭的强度产生对旋转的大障碍，因为必要的轨道重叠被打破，让分子的前侧自由围绕C3-C1’键旋转直到重叠再次建立。在化合物34的情况下，没有共轭用来解释该相互作用。事实上，二硫戊环衍生物合成背后的基本原理是提供足够阻碍前侧部分旋转的空间体积。在位阱内旋转自由度可用硫原子对大麻素电子结构的影响来解释。如果我们查看二硫戊环衍生物的HOMO(图14)，我们就知道与这些轨道有关的电子密度集中在大麻素骨架的环A上。但是，该分子的LUMO(图15)移动了电子密度，包括取代的苯环和二硫戊环键中的硫原子。硫原子作用就象一种在苯环之间的“电子桥”，其允许在位阱内更大得多的振动。
虽然这得到了一些对这些分子构象自由度的了解，但是它仍然未提供令人满意NMR实验的解释。为了进行正确的解释，我们需要考虑每个分子所有可获得的构象。在对每个局部最小值计算赫赛函数中，确定总吉布斯自由能在298.15K。用这些能量，我们可以对可能结构应用麦克斯韦-玻兹曼平均值得到这些分子中的每一种的“平均结构”。我们已经以四种方式使用了这种麦克斯韦-玻兹曼分析，结果如下表所示。第一栏表示麦克斯韦-玻兹曼平均值，其假设在势能表面上完全构象自由度。对于该分析，考虑在势能表面上最低能量构象0.59千卡/摩尔内的所有结构。第二栏表示可以从围绕τ2自由旋转同时限制τ1为势能阱极限获得的所有结构，其中确定最低能量结构。类似地，第三栏表示围绕τ1自由度同时以相同方式限制τ2。最后一栏表示在特定的势能阱内确定的所有局部最小值的平均值，其假定分子不能在势能表面上测定任何其它阱。
表7平均侧链几何结构的结构参数。
研究表6和表7提供了解释NMR数据的方法。如果我们考虑化合物33和化合物35，其在理论上被预测在势能表面上具有完全构象自由度，我们知道实际上通过仅选取低能结构预测的平均结构与实验结构非常符合。这是对基于如表6所示简单选取最低能量结构的预测的刻板对比。类似地，如果我们研究在单个位阱内从化合物36的麦克斯韦-玻兹曼平均数获得的结果，我们看到很好的与试验结果的一致性。唯一的差异出现在化合物34的处理上。在这种情况下将分析限制到单个位阱预测τ1角是153.7度，而NMR实验观察到的角是325.1度。因为二硫戊环环闭合是两步骤方法，可以设想由于在计算中预测的高旋转能障，来自每一可用势能阱的产物将形成并保留构象上受限制。硫原子的影响提供了在单个阱中很大的旋转自由度，并产生构象异构体分布，其在NMR实验中与在假定完全构象自由度的情况中似乎相同。因而，如果我们仅选取最低能量结构，就象化合物33和化合物35，我们得到了与NMR实验非常好的一致性。用麦克斯韦-玻兹曼划分函数对整个势能表面积分可提供对由实验对τ1和τ2预测值偏差的更多了解，但是这将需要在每一点计算赫赛函数和热力学能量。
这些大麻素衍生物的一个最令人感兴趣的特征是它们的电子结构。我们注意到将苯环加到侧链引入了若干新的轨道，其能量在环己基衍生物的初始HOMO和LUMO能量之间(见图7)。比较化合物34与偕-二甲基-环己基-Δ8-THC和化合物33与二硫戊环基-环己基-Δ8-THC，我们发现前沿轨道的轨道能已经被“压缩”，提供更小的HOMO-LUMO间隔并在相同能量区内添加了额外的态。我们发现在化合物35和化合物36中有类似的轨道结构，并注意到在化合物36中额外的π共轭将LUMO能量降低到使其成为结合轨道的点。当考虑DFT过高估计空轨道能量的倾向时，该结果甚至更有趣。
图14-21显示对于各个大麻素的最低能量结构在理论B3LYP/6-31G(p，d)水平的HOMO和LUMO轨道图。对于在本研究中的每一苯基衍生物，我们发现LUMO提供了非经典的π体系，在环A和前侧苯环上的电子密度之间直接重叠。就其中所述LUMO能量是束缚的化合物34和化合物36而言，这提供了在两个环状结构之间电子转移的机理。考虑到化合物33和化合物35中LUMO的低能量(分别＜0.2eV)，对于这些分子也可能适用相同的机理。这样的π体系的存在提示可能有一种通过不存在典型的n到π跃迁的电子转移的分子荧光的机理。计划并将另外报道关于这些新化合物的荧光的进一步研究。
结论我们认为在NMR实验中观察到的结构代表了在溶液中的时间-平均结构。由于在PES上的阱的浅表特性，有理由认为围绕τ1和τ2的“摇摆”模式是得到所述实验观测值的原因。这是一个重要的观察，因为就我们最了解的，这代表了在这类化合物中观察到的NMR结构的第一个理论合理化。另外，我们已经表明，主要集中在PES最低能量结构的传统方法不足以正确地解释NMR实验观测值。
我们认为，对新的苯基取代的经典大麻素的电子结构的这种新认识具有超过这类大麻素的意义。当考虑到在结构不同的吡唑和烷基氨基吲哚大麻素配体和研究人员从所有配体共用位点描绘唯一LBP亚位点相互作用的努力时，这一点是最明显的。对LBP与配体的相互作用也出现了一致同意，其可能是部分由于研究所有类型大麻素配体的电子特性的有限研究。我们认为我们的方法事实上可鉴定为还未确定的相似性，其通过分子力学方法不容易评价。电子效应在这些新的大麻素类中清楚地起作用，认识到这些将可能在配体设计和配体合成方法中带来新的路线。但是迄今一直没有尝试基于这些计算的QSAR模型。我们认为E-QSAR(电子定量构效关系)模型的未来发展将在将来认识这些及其他药物作用中起重要作用。
实施例7-合成取代的1’-苯基Δ8-THC类似物和1’-噻吩-2-基Δ8-THC类似物基本上按实施例5中所述的合成化合物，除了用取代的-苯基溴化镁或噻吩基溴化镁得到相应醇以外。醇用PCC氧化得到关键中间体酮(Frenette et al.，J.Org.Chem.563083(1991)，其全文在此引用参考)。使酮中间体与二甲锌和四氯化钛反应在C1’位形成二甲基取代基(Singer et al.，J.Med.Chem.414400(1998)，其全文在此引用参考)。然后在对甲苯磺酸存在下从相应的间苯二酚通过使它们与顺式Δ2-对-薄荷烯-1，8-二醇反应得到含对甲-基苯基(化合物50)，间-甲基苯基(化合物51)，对-氟苯基(化合物52)，对-氯苯基(化合物53)，间-氯苯基(化合物54)和噻吩基(化合物55)的1’-取代的偕-二甲基Δ8-THC类似物(Prasad et al.，Tetrahedron 321437(1976)，其全文在此引用参考)。化合物50偕-二甲基-对-甲基苯基Δ8-THC或6，6，9-三甲基-3-(1-甲基-1-对-甲苯基-乙基)-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇产量0.5449克(55.6％)白色泡沫。Rf＝0.33(二氯甲烷-己烷，1∶1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.11(s，3H)，1.37(s，3H)，1.59(m，6H)，1.69(s，3H)，1.81(m，3H)，2.14(m，1H)，2.31(s，3H)，2.67(m，1H)，3.16(m，1H)，4.53(s，1H)，5.42(d，J＝4.5Hz，1H)，5.98(d，J＝2Hz，1H)，6.43(d，J＝2Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，2H)，7.143(d，J＝8Hz，2H)；MS(ESI，Neg)m/z 375.4[(M-1)-]。
化合物51偕-二甲基-间-甲基苯基Δ8-THC或6，6，9-三甲基-3-(1-甲基-1-间-甲苯基-乙基)-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇产量0.139克(28.8％)黄色的油。Rf＝0.34(二氯甲烷-己烷，1∶1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(s，3H)，1.38(s，3H)，1.59(m，6H)，1.69(s，3H)，1.82(m，3H)，2.14(m，1H)，2.31(s，3H)，2.68(m，1H)，3.17(m，1H)，4.52(s，1H)，5.42(d，J＝4.5Hz，1H)，5.97(d，J＝2Hz，1H)，6.43(d，J＝2Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.05(m，2H)，7.15(m，1H)；MS(ESI，Neg)m/z 375.5[(M-1)-]。
化合物52偕-二甲基-对-氯苯基-Δ8-THC或3-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇产量0.6334克(50.4％)白色泡沫。Rf＝0.41(二氯甲烷-己烷，1∶1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.04(s，3H)，1.30(s，3H)，1.51(m，6H)，1.62(s，3H)，1.75(m，3H)，2.07(m，1H)，2.61(m，1H)，3.09(m，1H)，4.49(s，1H)，5.35(d，J＝5Hz，1H)，5.89(d，J＝2Hz，1H)，6.30(d，J＝2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)；MS(ESI，Neg)m/z 395.9[(M-1)-]。
化合物53偕-二甲基-间-氯苯基-Δ8-THC或3-[1-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇产量0.6597克(50.6％)白色固体。Rf＝0.37(二氯甲烷-己烷，1∶1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.04(s，3H)，1.30(s，3H)，1.51(m，6H)，1.62(s，3H)，1.75(m，3H)，2.07(m，1H)，2.61(m，1H)，3.09(m，1H)，4.51(s，1H)，5.35(d，J＝4.5Hz，1H)，5.89(d，J＝1.5Hz，1H)，6.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.07(m，3H)，7.17(m，1H)；MS(ESI，Neg)m/z395.9[(M-1)-]化合物54偕-二甲基-对-氟苯基-Δ8-THC或3-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-6，6，9-三甲基-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇产量0.5919克(45.5％)浅粉色泡沫。Rf＝0.37(二氯甲烷-己烷，1∶1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.04(s，3H)，1.30(s，3H)，1.51(m，6H)，1.62(s，3H)，1.75(m，3H)，2.07(m，1H)，2.61(m，1H)，3.09(m，1H)，4.49(s，1H)，5.35(d，J＝4.5Hz，1H)，5.90(d，J＝2Hz，1H)，6.32(d，J＝2Hz，1H)，6.86(m，2H)，7.12(m，2H)；MS(ESI，Neg)m/z379.5[(M-1)-]。
化合物55偕-二甲基-噻吩基Δ8-THC或6，6，9-三甲基-3-(1-甲基-1-噻吩-2-基-乙基)-6a，7，10，10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇产量0.1176克(21.9％)白色泡沫。Rf＝0.37(二氯甲烷-己烷，1∶1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)1.04(s，3H)，1.30(s，3H)，1.63(m，9H)，1.74(m，3H)，2.07(m，1H)，2.61(m，1H)，3.10(m，1H)，4.50(s，1H)，5.35(d，J＝4.5Hz，1H)，6.04(d，J＝2Hz，1H)，6.38(d，J＝2Hz，1H)，6.76(dd，J＝1.5Hz，3.5Hz，1H)，6.84(m，1H)，7.07(dd，J＝1Hz，5Hz，1H)；MS(ESI，Neg)m/z 367.4[(M-1)-]。
实施例8-受体结合试验如在材料和方法(用于实施例1-4)和在实施例2中所述对化合物50-55进行了受体结合试验，确定它们在CB-1和CB-2受体上的结合亲和性(见下表8)。
与rCB1的47.6nM和mCB2的39.3的报道值相比(亲和性比例CB1/CB2＝1.21)，Δ8-THC在hCB1和hCB2受体上的Ki值分别是28.5nM和25.0nM(亲和性比例CB1/CB2＝1.14)(Busch-Ptersen，J.et al.，J.Med.Chem.393790(1996)，其全文在此引用参考)。相对于Δ8-THC，所有化合物显示出对CB-1和CB-2受体二者增强的亲和性，除了偕-二甲基-对-氟苯基-Δ8-THC类似物以外(其确实显示出对CB-2受体增强的亲和性)。另外，这些类似物相对于Δ8-THC显示出直到93倍增强的对受体亚型的结合亲和性。特别注意到偕-二甲基-对-甲基苯基和偕-二甲基-2-噻吩类似物具有对CB-2受体的亚纳摩尔亲和性，对CB-2受体有一定程度的选择性。这两个化合物相对于偕-二甲基-苯基-Δ8-THC类似物显示出提高的对CB-1和CB-2受体的亲和性。还注意到偕-二甲基-对-氯苯基类似物显示出对CB-2受体提高的选择性。
表8Δ8-THC和取代的苯基类似物50-55对CB1和CB2受体的结合亲和性
a对于8Δ-THC和所述类似物的Ki从n≥2的独立实验以一式三份进行得到，在括号中显示平均值的标准误差。
实施例9-使用偕-二甲基-环己基Δ8-THC类似物治疗失血性休克被Wagner等人改进的大鼠失血性休克模型(Nature 390518-521(1997)，其全文在此引用参考)用来测试显示出选择性收缩血管活性的药物组合。雄性Sprague-Dawley大鼠，300-350克，4月龄，首先用异氟醚(isoflo)使麻醉，然后注射尿烷(0.7克/公斤i.p.，随后0.3g/kgi.v.)麻醉。通过对流传热将体温维持在约37摄氏度。通过将后肢绑在固定板上将动物限制为仰卧姿势。在左肢腹股沟区域剃毛，切口暴露股骨的神经血管束。用P50管对左侧股静脉进行和动脉插管，用4-0丝线绑紧入位。在前侧颈区域进行中线切口，横向对切下层组织暴露颈动脉。将1.4F(0.56毫米)Millar导管压力传感器插入动脉监视血压和心率。用4-0丝线绑紧入位。左侧股静脉用于药物注射，左侧股动脉用于放血和取样。动物按照外科的方法进行分步放血直至平均血压稳定在40mm Hg。在休克诱导之后5分钟或恰好在休克诱导之前，基于在活体显微镜检查术研究中确定的毫克/公斤给药施用最初的药物注射。这些研究的终点是动物死亡或当动物严重痛苦时进行安乐死。记录存活时间、血压和心率，与只接受赋形剂的对照动物比较。每次研究使用最少6只动物，由此确定平均生存时间。成功的药物组合被定义为相对于接受赋形剂或单一药物的对照，动物存活时间至少加倍的那些。监控成功应答最长四小时。
用偕-二甲基-环己基Δ8-THC的实验用12毫克/公斤偕-二甲基-环己基Δ8-THC或Δ8-THC和2毫克/公斤NS-398(COX-2抑制剂)进行。这些实验的结果如图22所示。未处理动物的比较如图23所示。进行失血性休克和用二元治疗(即，大麻素受体1激动剂/COX-2抑制剂)的动物相对于对照动物显示出存活时间明显增加。但是，用高亲和性CB1配体偕-二甲基-环己基Δ8-THC处理的动物显示出ΔMAP的迅速增加，其达到基础MAP水平的85％内，随后ΔMAP下降，其平行于对Δ8-THC的应答。整个分布图提示，新的大麻素类似物在失血性休克二元治疗中提供了更大的功效。
实施例10-体外测定偕-二甲基-苯基Δ8-THC类似物对C6神经胶质瘤细胞的IC50为了测定偕-二甲基-苯基Δ8-THC类似物关于细胞毒性的IC50，进行剂量逐步上升研究，测定化合物对C6神经胶质瘤的细胞性作用。在100μl总体积补充的Hams/F12培养基中以70％的汇合将C6神经胶质瘤细胞一式三份加到96-孔平底板，在37摄氏度培养过夜以允许贴壁。培养物然后用从0.1至9uM逐步升高的浓度的化合物处理。在合适的补加培养基中进行所有的药物刺激，所述的补加培养基用0.5％DMSO配制，但是血清被限制在1％以防止药物被血清成分结合。加入药物后，在48小时用CellTiter 96R非放射性细胞增殖试验(G5421，Promega，Madison，WI)分析细胞死亡。用Lab体系MultiskanBiochromatic Elisa平板读数仪(Vienna，Virginia)通过在492nm比较来自MTS反应吸光度数值，计算各个时点培养物中存在的活细胞的百分比。所有描述值代表三个数据点的平均值，这些试验的结果如图24所示。
多形性成胶质细胞瘤(GBM)是所有主要的脑肿瘤中最常见和恶性的，具有高程度的神经胶质瘤的大多数患者的中间存活率数月。虽然或许抗肿瘤剂具有优良的体外活性，但是对CNS给药的困难限制了它们的使用。观察到的偕-二甲基-苯基Δ8-THC的IC50，在8μM浓度5小时内出现细胞完全死亡的事实，以及大麻素非常确实的CNS渗透性支持了新的大麻素作为抗神经胶质瘤剂的用途。
虽然在此已经表明和详细描述了优选的实施方案，对于相关技术领域的技术人员而言，不背离本发明精神可做出各种改进、添加、代替等是显而易见的，因此认为这些也包括在随后权利要求定义的本发明的保护范围内。
权利要求
1.根据式(I)的化合物 其中，X选自C(CH3)2、C(-Y(CH2)nY-)、CH2、C(O)、 和 Y选自S和O；R1选自基团C3-C8环烷基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、联苯基、2-萘基、噻唑基、苯并噻唑基、甲基四唑基、 和 R2和R3对于含有Δ8或Δ9双键的化合物而言是甲基，或对于含Δ6a-10a双键的化合物而言是选自C1-C3烷基和C1-C3链烷醇；R4对于含Δ8或Δ9双键的化合物而言是选自甲基、甲醇、-(CH2)mCOOH和-(CH2)mCOH的基团，或者对于含Δ6a-10a双键的化合物而言是甲基；R5选自H、OH、甲氧基和乙氧基；R6-R10独立地选自H、OH、C1-C6烷基、卤素、氨基、C1-C2烷基氨基、C1-C2二烷基氨基、酰氨基、C1-C2烷基酰氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6醇、含C1-C6烷基的羧基、含C1-C6烷基的羰基、含C1-C6烷基的酯、含C1-C6烷基的亚砜和含C1-C6烷基的砜；R11-R13的至少一个选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、氟和氯，而R11-R13的其余的可任选是H；n是2到4的整数；和m是整数0或1。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2、R3和R4是甲基；和R5是OH。
3.根据权利要求2的化合物，其中X是C(CH3)2。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是C5-C7环烷基、 或
5.根据权利要求3的化合物，其中R1是2-噻吩、苯基、对-甲基苯基或间-甲基苯基。
6.根据权利要求2的化合物，其中X是C(-Y(CH2)nY-)。
7.根据权利要求2的化合物，其中X是CH2。
8.根据权利要求2的化合物，其中X是C(O)。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1是C5-C7环烷基、 或
10.根据权利要求2的化合物，其中R1是C3-C8环烷基、 或
11.根据权利要求2的化合物，其中R1是苯基、邻-甲基苯基、间-甲基苯基、对-甲基苯基、间，对-二甲基苯基、邻，对-二甲基苯基、间-乙苯基、对-乙基苯基、间，对-二乙基苯基、对-氯苯基、对-氟苯基、对-溴苯基、间-氨基苯基、对-氨基苯基、间-甲基氨基苯基、对-甲基氨基苯基、N，N-二甲基-间-氨基苯基、N，N-二甲基-对-氨基苯基、间-氰基苯基、对-氰基苯基、间-硝基苯基、对-硝基苯基、邻-甲氧苯基、间-甲氧基苯基、对-甲氧基苯基、间-乙氧苯基、对-乙氧苯基、间-羟基苯基、对-羟基苯基、间-甲基砜-苯基、对-甲基砜-苯基、间-乙基砜-苯基、对-乙基砜-苯基、间-甲基亚砜-苯基、对-甲基亚砜-苯基、间-乙基亚砜-苯基、或对-乙基亚砜-苯基。
12.根据权利要求2的化合物，其中R1是2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、4-吡咯烷基、联苯、2-萘基、5-嘧啶基、2-噻唑基、2-苯并噻唑基或甲基四唑基。
13.根据权利要求1的化合物，其中环C含Δ8双键。
14.根据权利要求1的化合物，其中环C含Δ9双键。
15.根据权利要求1的化合物，其中环C含Δ6a-10a双键。
16.一种组合物，含有根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16的组合物，其中该组合物呈微乳制剂的形式。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述脂质体制剂含有聚乙二醇300、乙醇、聚山梨酯80、醋酸生育酚和乙二胺四乙酸二钠溶液。
19.根据权利要求16的组合物，其中所述载体是油。
20.根据权利要求16的组合物，其中所述载体是含有氢化大豆磷脂酰胆碱、胆甾醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000共轭物的制剂。
21.调节大麻素受体活性的方法，它包括提供根据权利要求1的化合物；和使细胞的大麻素受体与所述化合物接触，其中所述接触调节细胞中大麻素受体的活性。
22.根据权利要求21的方法，其中所述细胞是离体的。
23.根据权利要求21的方法，其中所述细胞是体内的。
24.根据权利要求21的方法，其中所述大麻素受体是CB-1受体。
25.根据权利要求24的方法，其中所述细胞来自中枢神经系统、心脏、血管内皮、子宫、睾丸、输精管、小肠或膀胱。
26.根据权利要求24的方法，其中所述化合物对CB-1受体是选择性的，其Ki比[CB1/CB2]为至少4∶1。
27.根据权利要求21的方法，其中大麻素受体是CB-2受体。
28.根据权利要求27的方法，其中所述细胞来自脾、白细胞、B-细胞或巨噬细胞。
29.根据权利要求23的方法，其中所述化合物对CB-2受体是选择性的，其Ki比[CB2/CB1]为至少4∶1。
30.治疗大麻素受体-介导的状况的方法，它包括提供根据权利要求1的化合物，其中所述化合物起大麻素受体的激动剂的作用；给予患者有效治疗大麻素受体-介导的状况的量的所述化合物。
31.根据权利要求30的方法，其中所述给药是经口、局部、透皮、胃肠道外、皮下地、静脉内、肌内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、损伤内或通过对粘膜施用进行的。
32.根据权利要求30的方法，其中所述给药的量在约1毫克至约1000毫克/剂量。
33.根据权利要求30的方法，还包括周期性地重复所述给药。
34.根据权利要求30的方法，其中所述化合物是CB-1受体的激动剂。
35.根据权利要求34的方法，其中所述化合物对CB-1受体是选择性的，其Ki比[CB1/CB2]为至少4∶1。
36.根据权利要求34的方法，其中所述大麻素受体-介导的状况选自神经变性障碍、高血压、外周血管疾病、心绞痛和失血性休克以及细胞增殖障碍。
37.根据权利要求36的方法，其中所述神经变性障碍是脑中风或颅脑创伤。
38.根据权利要求36的方法，其中所述细胞增殖障碍是乳腺癌或前列腺癌。
39.根据权利要求30的方法，其中所述大麻素受体是CB-2受体。
40.根据权利要求39的方法，其中所述化合物对CB-2受体是选择性的，其Ki比[CB2/CB1]为至少4∶1。
41.根据权利要求40的方法，其中所述大麻素受体介导的状况选自免疫介导的免疫障碍、骨形成/吸收障碍和肾缺血。
42.根据权利要求41的方法，其中所述免疫介导的免疫障碍选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、湿疹、多发性硬化、糖尿病和甲状腺炎。
43.根据权利要求41的方法，其中所述骨形成/吸收障碍选自骨质疏松症、强直性脊柱炎、痛风、与痛风有关的关节炎和骨关节炎。
44.治疗大麻素受体-介导的状况的方法，它包括提供根据权利要求1的化合物，其中所述化合物起大麻素受体的拮抗剂的作用；给予患者有效治疗大麻素受体-介导的状况的量的所述化合物。
45.根据权利要求44的方法，其中所述给药是经口、局部、透皮、胃肠道外、皮下地、静脉内、肌内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、损伤内或通过对粘膜施用进行的。
46.根据权利要求44的方法，其中所述给药的量为约1毫克至约1000毫克/剂量。
47.根据权利要求44的方法，还包括周期性地重复所述给药。
48.根据权利要求44的方法，其中所述化合物是CB-1受体的拮抗剂。
49.根据权利要求48的方法，其中所述化合物对CB-1受体是选择性的，其Ki比[CB1/CB2]为至少4∶1。
50.根据权利要求48的方法，其中所述大麻素受体介导的状况选自涉及脱髓鞘的神经炎性病变、病毒性脑炎、脑血管意外、颅创伤、眼障碍、肺障碍、过敏性疾病、炎性状况、免疫系统障碍、中枢神经系统疾病、呕吐、进食障碍、低血压、抑郁症、认知功能丧失、精神警觉丧失、记忆丧失和感觉知觉丧失。
51.根据权利要求50的方法，其中所述涉及脱髓鞘的神经炎性病变选自多发性硬化和急性感染性多神经炎。
52.根据权利要求50的方法，其中所述眼障碍是青光眼。
53.根据权利要求50的方法，其中所述肺障碍选自哮喘和慢性支气管炎。
54.根据权利要求50的方法，其中所述过敏性疾病选自过敏性鼻炎、接触性皮炎和过敏性结膜炎。
55.根据权利要求50的方法，其中所述炎性状况选自关节炎、炎性肠病和疼痛。
56.根据权利要求50的方法，其中所述免疫系统障碍选自狼疮、ΔIDS和同种异体移植物排斥。
57.根据权利要求50的方法，其中所述中枢神经系统疾病选自图雷特综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫和精神病障碍。
58.根据权利要求50的方法，其中所述进食障碍选自厌食和涉及非必需食品消耗的消耗障碍。
59.根据权利要求44的方法，其中大麻素受体是CB-2受体。
60.根据权利要求59的方法，其中所述化合物对CB-2受体是选择性的，其Ki比[CB2/CB1]为至少4∶1。
61.根据权利要求59的方法，其中所述大麻素受体介导的状况是细胞增殖障碍。
62.根据权利要求61的方法，其中所述细胞增殖障碍是癌。
63.制造Δ8-THC或Δ9-THC类似物的方法，所述方法包括使具有式(II)结构的中间体化合物 与根据式(IIIa)或式(IIIb)的反应物 在有效形成根据权利要求1的在C环的Δ8或Δ9位含有双键的化合物的条件下反应。
64.根据权利要求63的方法，它还包括使从所述反应得到的在R4位具有甲基基团的化合物在用醛、羧基或者甲醇有效取代所述甲基基团的条件下反应。
65.根据权利要求63的方法，它还包括使从所述反应得到的在R5具有羟基基团的化合物在用氢、甲氧基或乙氧基有效取代所述羟基基团的条件下反应。
66.根据权利要求63的方法，它还包括使从所述反应获得的在X位具有酮基基团的化合物与烷二醇、烷-二硫醇或1，2-苯基-二硫醇在分别用C(-Y(CH2)mY-)、 或 有效取代代所述酮基基团的条件下反应。
67.制造Δ6a-10a-THC类似物的方法，所述方法包括使具有式(IV)结构的中间体化合物 与适合的酸在有效形成根据权利要求1的在C环Δ6a-10a位含双键的化合物的条件下反应。
68.根据权利要求67的方法，其中根据式(IV)的化合物通过在有效条件下使根据式(V)的中间体 与Z-MgI反应进行制备，其中Z与R2或R3相同。
69.根据权利要求68的方法，还包括使根据式(VI)的化合物 与根据式(VII)的化合物 在有效形成根据式(V)化合物的条件下反应。
70.根据权利要求67的方法，还包括使从所述反应得到的在R5位具有羟基基团的化合物在用氢、甲氧基或乙氧基有效取代所述羟基基团的条件下反应。
71.根据权利要求67的方法，还包括使从所述反应获得的在X位具有酮基的化合物与烷二醇、烷-二硫醇或1，2-苯基-二硫醇在分别用C(-Y(CH2)nY-)、 或 有效取代所述酮基基团的条件下反应。
全文摘要
Δ－8－四氢大麻酚、Δ－9－四氢大麻酚和Δ－6a－10a－四氢大麻酚的1’－取代大麻素衍生物，该衍生物对大麻素受体1－型(CB－1)和/或大麻素受体2－型(CB－2)具有亲和力。具有CB－1和/或CB－2受体激动剂或拮抗剂活性的化合物可用于治疗CB－1或CB－2介导的状况。
文档编号A61K31/4025GK1809552SQ200480017400
公开日2006年7月26日 申请日期2004年5月20日 优先权日2003年5月20日
发明者B·M·摩尔二世, A·M·费雷拉, M·柯利施那姆斯 申请人:田纳西大学研究基金会