作为人orl1受体激动剂的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物的制作方法

专利名称：作为人orl1受体激动剂的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组新的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物，其为人ORL1(noeiceptin)受体的激动剂。本发明还涉及这些化合物的制备、含有药理学活性量的至少一种该咪唑啉酮和喹啉酮衍生物作为活性成分的药物组合物以及用这些药物组合物治疗涉及ORL1受体的病症的用途。
本发明涉及在此公开的化合物在生产用于得到有益影响的药物的用途。有益的影响在此公开或基于说明书和本领域的常识对所属技术领域专业人员是显而易见的。本发明还涉及本发明化合物用于生产治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更具体地讲，本发明涉及一种用于治疗在此公开的或基于说明书和本领域常识对所属技术领域专业人员显而易见的疾病或病症的新用途。在本发明的实施方案中，在此公开的特定化合物用于药物生产。
“类鸦片受体1”(Opoid Receptor-Like 1)(ORL1)受体是从人cDNA信息库中确定的。经确认该“孤立受体”具有与μ-、κ-和δ-类鸦片受体相近的同源性(Milleara et al.，FEBS Lett.，341，33-38，1994；Bunzow et al.，FEBS Lett.，347，284-288，1994)。尽管其与类鸦片受体(opioid receptor)序列和结构上相近，但是典型的类鸦片受体配体不与ORL1受体相互作用。在1995年，从脑萃取物中提纯了17-氨基酸神经肽，随后证明其为G蛋白-偶合的ORL1受体的天然配体(Reinscheidet al.，Science，270，792-794，1995；Meunier et al.，Nature，377，532-535，1995)。这种肽被命名为orphanin FQ或nociceptin。其不与三种传统的类鸦片受体结合。这些发现引发了对ORL1受体的功能作用和新配体的实质研究。
这导致产生了数百篇出版物，包括若干综述(参见例如Grond etal.，Anaesthesist，51，996-1005，2002)，和许多专利申请，描述了肽和非肽配体。所述的化合物在对ORL1受体的效应以及选择性(ORL1对μ-鸦片受体(μ-opiate receptor))方面差异很大。因为μ-鸦片受体在全身广泛分布，缺少选择性可能导致许多不希望的类似鸦片的副作用，诸如镇静、呼吸抑制、耐受性和依赖(Drug News Perspect.，14，335，2001)。所述化合物的在体内药效和药物动力学特性同样变化强烈。
有许多关于ORL1的专利申请涉及到苯并咪唑酮衍生物例如WO 98/54168、WO 99/36421、WO 00/006545、WO 00/08013、WO01/39775和US 20020128288。WO 01/39775最接近本发明。但是，在WO 01/39775中描述的苯并咪唑酮衍生物看起来不满足对有用治疗剂具有重要性的已知一般标准。它们特征在于(1)适度的效价(对ORL1受体的亲和性在166-1252nM范围内)；(2)对μ-鸦片受体几乎没有选择性(亲合性在19-457nM范围内)；(3)在口服之后无有效性证据；和(4)对CNS-有效性无证据。
在Ro 64-6198中描述了最有效的ORL1激动剂。该化合物不包括苯并咪唑酮片断，而是具有螺核心(参见EP 0856514；Eur.J.Med.Chem.，35(2000)839-851和Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，2000，97，4938)。所提到的Ro 64-6198作为有效的和选择性的化合物容易穿透血脑屏障。但是，虽然其具有良好的体外结合数据，该配体在体内的表现却显示出一些缺点(1)其在相似焦虑模型中的有效性低于基于体外数据预测的有效性；(2)在体内，在作为ORL1激动剂的所需效果和不希望的鸦片副作用之间的治疗学窗口小于基于体外数据的预测值。
上述引用的苯并咪唑酮衍生物和Ro 64-6198的教导没有指明如何改善所述最佳化合物在体内的药理学表现。在该问题的一篇综述中(“Characterisation of opiates，neuroleptics，and synthetic analogs atORL1 and opioid receptors”，Eur.J.Pharmacol.，428，29-36，2001)Zaveri等人推断“在缺乏在所述活性中心的小分子模型的情况下，或在缺乏小分子结合的ORL1受体的晶体结构的情况下，人们必须非常小心地评价在不同种类ORL1受体配体中的SAR′s，甚至那些具有非常接近的结构相似性的”。
令人惊奇的是，现已发现了一系列具有新的取代基组合的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物，一组化合物显示出具有对人ORL1受体的高亲合性。另外，这些化合物显示出相对于μ-鸦片受体的对ORL1受体的优良选择性，其可在口服后容易地获得，并且能够穿透血脑屏障。部分这些化合物在体外和在体内的药理学表现优于Ro 64-6198，特别是在体内在作为ORL1激动剂的所需效果和不希望的鸦片副作用之间的治疗学窗口方面。
本发明涉及通式(1)化合物和其药理学可接受的盐和前体药物 其中R1表示H，C1-6烷基，C1-3烷基C3-6环烷基，C2-7烷氧羰基或C2-7酰基，[]m表示-(CH2)m-，其中m是0或1，R2表示卤素，CF3，C1-6烷基，C1-3烷基C3-6环烷基，苯基，氨基，氨基C1-3烷基，C1-3烷基氨基，二C1-3烷基氨基，氰基，氰基C1-3烷基，羟基，羟基C1-3烷基，C1-3烷氧基，OCF3，C2-7酰基，三氟乙酰基，氨基羧基，C1-3烷基磺酰基或三氟甲基磺酰基，n是0-4的整数，前提是当n是2，3或4时，R2取代基可以相同或不同，A是饱和的或部分不饱和的环，[]o和[]p分别表示-(CH2)o-和-(CH2)p-，前提是当A是部分不饱和的环时，也可以表示-CH-，并且o和p独立地是0、1或2，
R3、R4、R5和R6独立地表示氢，C1-3烷基，C1-3烷基C3-6环烷基，CH2OH或(R3和R5)或(R3和R6)或(R4和R5)或(R4和R6)一起可形成1-3个碳原子的亚烷基桥，前提是当o是2时，R3是氢，以及当p是2时，R5是氢，R7表示H，卤素，CF3，C1-6烷基，C1-3烷基C3-6环烷基，氨基，氨基C1-3烷基，C1-3烷基氨基，二C1-3烷基氨基，羟基，羟基C1-3烷基，C1-3烷氧基，OCF3，C2-7酰基，氨基羧基或C1-3烷基磺酰基。
所有具有式(1)的化合物、外消旋物、非对映体的混合物和单一的立体异构体属于本发明。因此，其中在潜在不对称碳原子上的取代基是R构型或S构型的化合物属于本发明。此外，前体药物，即，当通过任何已知途径向人给药时被转化成式(1)化合物的那些化合物属于本发明。前体药物是药物分子的生物可逆衍生物，其用于克服一些对母体药物分子使用的障碍。这些障碍非限制性地包括溶解度、渗透性、稳定性、前全身代谢作用和靶局限性(J.Stella，“Prodrugs astherapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004)。其特别涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可与有机酸反应得到具有式(1)的化合物，其中存在一个附加基团，其在给药后被容易地除去，例如，非限制性的是脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯类、酰胺或烯胺酮(enaminone)。前体药物是一种非活性化合物，当被吸收后，其转化为一种活性形式(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.216)。
本发明特别涉及具有式(1)的化合物，其中A是饱和的环，R1表示氢，C1-3烷基或C2-4酰基，R3、R4、R5和R6独立地表示氢或C1-3烷基或(R3和R5)或(R3和R6)或(R4和R5)或(R4和R6)一起可形成具有1-3个碳原子的亚烷基桥，前提是当o是2时，R3是氢，以及当p是2时，R5是氢，R7表示H，卤素，CF3，C1-3烷基，氨基，氨基C1-3烷基，C1-3烷基氨基，二C1-3烷基氨基，羟基，C1-3烷氧基或OCF3，R2、m、n、o和p具有上述含义。
本发明更特别涉及式(1)化合物，其中A是饱和的环，m＝0，n＝0或1，o＝1，p＝1，R1＝H或乙酰基，R2表示卤素，CF3，C1-3烷基，氨基，氰基，OCH3或OCF3，R3、R4、R5和R6独立地表示氢或C1-2烷基或(R4和R6)一起形成具有1-2个碳原子的亚烷基桥，R7表示H，卤素，CF3，C1-3烷基，氨基，羟基或OCF3。
更优选式(2)化合物及其立体异构体。在下文中该化合物被称为实施例1。
本发明的化合物可用普通的方法使用助剂物质和/或液体或固体载体材料制成各种适合给药的形式。
用本领域众所周知的标准方法可得到药学可接受的盐，例如通过将本发明化合物与适合的酸混合。适合的酸加成盐可用例如盐酸的无机酸或例如富马酸的有机酸形成。
本发明的通式(1)化合物以及所述盐类具有ORL1激动活性。它们用于治疗涉及ORL1受体的病症或可通过控制那些受体治疗的病症。例如急性和慢性的疼痛；中枢神经系统病症，特别是但不局限于焦虑和紧张病症症状的改善；忧郁症；各种形式的癫痫症；中风；以认识和记忆损伤为特征的病症，如阿尔茨海默氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病亨廷顿氏病、帕金森氏症、神经康复(外伤后的脑损害)；急性的脑或脊髓损伤，与物质相关的病症，包括物质使用失调(如依赖和滥用)和物质引起的失调(如物质戒除)；进食失调，如神经性厌食症和神经性食欲过盛、肥胖；胃肠病症，特别是过敏性肠综合征、炎症性肠病(克罗恩氏病)和溃疡性结肠炎；尿路炎症；以水分保持/排泄或盐类排泄不平衡为特征的肾病；心血管病症，如心肌梗死、心律不齐、高血压、血栓、贫血症、动脉硬化、心绞痛；皮肤疾病，如荨麻疹、红斑狼疮和瘙瘁；眼科病症，如青光眼；呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病、支气管炎和囊性纤维化；免疫系统疾病和病毒感染。
本发明的化合物通常作为药物组合物给药，由于所述化合物的存在，特别是在此公开的特定化合物的存在，所述的药物组合物是本发明重要的和新的实施方案。可使用的药物组合物非限制性地包括片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、胃肠外的溶液、栓剂、悬浮液和在此公开的或者基于说明书和本领域常识对所属技术领域的技术人员显而易见的其它剂型。在本发明的实施方案中，提供了药包或试剂盒，其含有一个或多个容器，其中充满了本发明的一种或多种药物组合物的成分。与这类容器有关的可以是各种文字材料，诸如使用说明书，或者管理药物产品的生产、使用或销售的政府机构指定形式的注意事项，该注意事项体现了对人用或兽用药物的生产、使用、或销售机构的许可。
合成的一般过程本发明的化合物和它们的盐可根据下述流程

图1中概括的一般方法得到 流程图1用于该一般方法的原料化合物可获得如下苯并咪唑酮[(i)，当m＝0时]可根据J.Med.Chem.，30，814-819，1987和WO99/36421中所述的方法合成。喹唑啉酮[(i)，当m＝1时]可根据Chem.Pharm.Bull.，33，1116-1128，1985合成。(取代的)2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-菲-1-酮的N-硝基-肟(ii)从相应的酮制备。这些酮依次如Eur.J.Med.Chem.，35，839-851，2000所述从相应的(取代的)四氢萘酮制备。
合成的特定实施例合成实施例1在流程图2中给出了实施例1合成的具体描述。
流程图2根据Eur.J.Med.Chem.，35，839-851，2000进行流程图2的前四个步骤。从中间体化合物5*(见流程图2)开始的合成如下步骤5(流程图2)52g(0.28摩尔)2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-菲-1-酮(化合物5*)、28.1g(0.40摩尔)羟胺·HCl和55g(0.40摩尔)醋酸钠·3H2O在500ml 96％乙醇中的混合物在80℃搅拌4小时，在室温再搅拌16小时。得到的混合物在真空中浓缩，加入750ml二氯甲烷和300ml 5％NaHCO3水溶液。用100ml二氯甲烷洗涤水层两次，合并的有机层用100ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。
步骤6(流程图2)得到的黄白色固体肟(化合物6*)58.8g(表示定量的产率)悬浮在600ml叔丁基甲基醚中。在室温下，向悬浮液中加入230ml的41.4克(0.6摩尔)亚硝酸钠在水中的溶液，然后加入290ml的2N硫酸的溶液。在40℃搅拌16小时后，混合物冷却到室温，加入300ml NaHCO3饱和水溶液。水层用300ml叔丁基甲基醚萃取两次，合并的有机层用150ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。得到的棕色油通过柱色谱(硅胶)用二氯甲烷作为洗脱液提纯。真空浓缩后得到的油状产品与环己烷一同研磨，过滤收集得到的沉淀，然后干燥。得到纯NO2-亚胺(化合物7*)(34克，0.148摩尔、52％产率)为黄白色固体，熔点64-69℃。
步骤7(流程图2)6.51克(30毫摩尔)4-(1-苯并咪唑酮)哌啶(化合物8*，ACROS)、6.9克(30毫摩尔)的NO2-亚胺(化合物7*)和5.25ml二异丙基乙基胺在450ml 1，2-二氯乙烷中的混合物在50℃加热并在N2下搅拌16小时。冷却到室温后，加入12.7克(60毫摩尔)NaBH(OAc)3，得到的混合物在室温在N2下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物后，在搅拌下加入500ml二氯甲烷和500ml 5％NaHCO3水溶液。水层用100ml二氯甲烷洗涤两次，合并的有机层用100ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。粗产物用柱色谱(硅胶)提纯，使用二氯甲烷-甲醇-氨(92∶7.5∶0.5)的混合物作为洗脱液。在真空中浓缩得到提纯的产品(8.09克，21毫摩尔，70％产率、熔点155-158℃)。向8.09克(21毫摩尔)的纯产品中加入60ml乙醇和2.44克(21毫摩尔)富马酸。将得到的溶液在真空中浓缩，得到实施例1的富马酸盐(10.53克，21毫摩尔，定量生成)白色泡沫，M+为358m/z，熔点为232-234℃。
合成实施例2
2.31克(10毫摩尔)4-(1-喹唑啉酮)哌啶和2.3克(10毫摩尔)的NO2-亚胺(化合物7*)在100ml 1，2-二氯乙烷中的混合物在氮气下在50℃加热并搅拌7小时，然后在室温再搅拌16小时。随后加入4.2克(20毫摩尔)NaBH(OAc)3，得到的混合物在室温在N2下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物后，在搅拌下加入200ml二氯甲烷和200ml 5％NaHCO3。水层用40ml二氯甲烷洗涤两次，合并的有机层用40ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。粗产物用柱色谱(硅胶)提纯，使用二氯甲烷-甲醇-氨(94.5∶7.5∶0.5)的混合物作为洗脱液。真空浓缩后，纯的产品(2.5克，6.2毫摩尔)溶于50ml的HCl在乙醇中的溶液中。真空浓缩得到实施例2的HCl盐(2.05克，4.7毫摩尔，47％产量)白色无定形固体，M+为402m/z，熔点172-180℃。
合成实施例13在流程图3中给出了合成实施例13的详细概述 流程图3步骤1(流程图3)3.84克(20毫摩尔)2，4-二氯硝基苯(化合物9*，Aldrich)、4.1ml(20毫摩尔)4-氨基-1-苄基哌啶(化合物10*，Aldrich)、4.46克(32毫摩尔)K2CO3在50ml二甲基甲酰胺中的溶液在95℃在N2下搅拌18小时。冷却至室温后，所述混合物倾入水(150ml)-二氯甲烷(250ml)中。水层用50ml二氯甲烷萃取两次，合并的有机层用50ml水洗涤两次，用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。得到的粗产物用柱色谱(硅胶)提纯，使用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)的混合物作为洗脱液。在真空浓缩后，得到纯产品黄色油状物质(4.8克，13.8毫摩尔，69％产量)。
步骤2(流程图3)一部分Raney-镍(Aldrich R 2800[7440-02-0]，～500毫克)用10ml 96％乙醇洗涤两次，然后在N2下加入4.8克(13.8毫摩尔)化合物11*在200ml 96％乙醇中的溶液中。溶液在室温和1大气压的压力水合2.5小时。然后用hyflo过滤所述混合物，用300ml 96％乙醇洗涤，所述滤液在真空中浓缩，得到定量生成的化合物12*，其为有色油状的物质(4.36克，13.8毫摩尔，100％产率)。
步骤3(流程图3)向4.36克(13.8毫摩尔)前述步骤的产品化合物12*在200ml乙腈中的溶液中，在室温，在N2下，在搅拌下加入3.36克(20.7毫摩尔)1，1’-羰基二咪唑(CDI，ACROS)。沉淀在10分钟开始形成并一直增加直到3小时，将沉淀用过滤收集，用乙腈(200ml)洗涤，在真空中干燥，得到几乎纯的化合物13*(3.30克，9.7毫摩尔，70％产率)。
步骤4(流程图3)向3.30克(9.7毫摩尔)化合物13*在90ml 1，2-二氯乙烷中的冷却到0℃的悬浮液中，在搅拌下，在N2下，滴加一份1-氯乙基氯甲酸酯(1.17ml，10.7毫摩尔)。在0℃搅拌30分钟并在80℃搅拌90分钟后，将混合物再次冷却到0℃，滴加另一份1-氯乙基氯甲酸酯(1.17ml，10.7毫摩尔)。混合物再在0℃搅拌30分钟并在80℃搅拌16小时。冷却到室温后，混合物在真空中浓缩，将75ml甲醇加入到残余物中。所得到的溶液在65℃搅拌1小时，然后在真空浓缩。将75ml二氯甲烷加入得到的棕色半固体中后，其在搅拌1小时后固化。过滤收集沉淀，用100ml二氯甲烷洗涤，然后干燥。得到的粗产物用柱色谱(硅胶)提纯，使用二氯甲烷-甲醇-氨(92∶7.5∶0.5)的混合物作为洗脱液。在真空浓缩后，得到化合物14*白色固体(1.61克，6.4毫摩尔，66％产率)。
步骤5(流程图3)1.61克(6.4毫摩尔)化合物14*和1.47克(6.4毫摩尔)的NO2-亚胺(化合物7*)在200ml 1，2-二氯乙烷中的混合物在N2下在50℃加热并搅拌16小时。冷却到室温后，加入2.76克(13毫摩尔)NaBH(OAc)3，得到的混合物在室温在N2下搅拌24小时。将稍微有色的溶液倾入300ml二氯甲烷、100ml水和50ml5％NaHCO3水溶液的混合物中。水层用70ml二氯甲烷洗涤两次，合并的有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩。粗产物用柱色谱(硅胶)提纯，使用二氯甲烷-甲醇-氨(92∶7.5∶0.5)的混合物作为洗脱液。在真空中浓缩纯的产品，随后与乙腈共蒸发固化。在100ml二异丙基醚中搅拌后，过滤收集沉淀，干燥，得到实施例13(1.35克，3.2毫摩尔，50％产率)稍微有色的纯固体，M+为422m/z，熔点185-188℃。
通过这些方法和类似方法，合成了下述特定的实施例。它们用来进一步更详细地说明本发明，因此不认为其以任何方式限制了本发明的范围。均由通式(1)表示的这些化合物的结构信息列于下述表格。
药理学分析用下述方法测定本发明化合物的体外和体内ORL1受体激动性以及它们(缺少)的μ-鸦片活性。
对人ORL1受体的亲合性用Ardati et al.，Mol.Pharmacol.，51，816，1997描述的体外受体结合分析测定所述化合物对人ORL1受体的亲合性。简而言之，从稳定表达人ORL1受体的CHO-细胞获得膜标本。膜用[3H]-nociceptin在存在或不存在不同浓度的、用合适的缓冲剂稀释的试验化合物条件下培养。非特定结合定义为在10-6M nociceptin存在下保持结合。将结合放射性与游离放射性分开是通过经Packard GF/B玻璃纤维过滤器过滤和用Packard细胞收集器以冰冷的缓冲剂洗涤若干次完成的。结合放射性用液体闪烁混合剂(Microscint 0，Packard)以闪烁计数器(Topcount，Packard)测量。测量的放射性相对于排出的试验化合物的浓度做图，排出曲线通过四参数逻辑回归计算，得到IC50值，即，排出50％放射性配体所需的试验化合物浓度。根据Cheng-Prusoff等式，通过校正对于放射性配体浓度IC50值和其对人ORL1受体的亲合性计算亲合性pKi值，pKi＝-log(IC50/(1+S/Kd))其中IC50如上所述，S是用于分析的[3H]-nociceptin的浓度，用mol/L(通常0.2nM)表示，Kd是[3H]-nociceptin对人ORL1受体的平衡离解常数(0.4nM)。
在上述结合分析中，本发明的化合物对ORL1受体具有高亲和性。该特性使其用于治疗其中涉及ORL1受体或通过控制这些受体可治疗的病症。
对人μ-鸦片受体的亲合性用Childers et al，Eur.J.Pharm 55，11，1979描述的体外受体结合分析测定所述化合物对μ-鸦片受体的亲合性。简而言之，从稳定表达人μ-鸦片受体的CHO-细胞得到膜标本，其用[3H]-纳洛酮在不存在或存在10μM一直到0.1nM浓度范围的、在合适的缓冲剂中稀释的试验化合物条件下培养。非特定的结合定义为在存在10-7M左吗喃酒石酸盐条件下保持结合。如上所述将游离放射性和结合放射性分离，化合物的亲合性以类似方法计算，采用1nM[3H]-纳洛酮的浓度(S)，Kd值为1.3nM。
大多数本发明的化合物在上述结合试验中对μ-鸦片受体具有低亲合性。因此，它们不会引起已知发生在鸦片制剂(象咖啡一样)上的有害的副作用。
体外ORL1受体激动剂
G蛋白-偶合的ORL1受体的活化抑制腺苷酸环化酶活性，并降低细胞内第二信使cAMP的浓度。使用如Jenck et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，97，4938-4943，2000所述的分析测定化合物在ORL1受体上的活性。它们显示出它们是有效的激动剂。
体内ORL1受体激动剂在腹膜内和/或口服给药后，本发明化合物在如Van der Poel et al.，Psychopharmacology，97，147-148，1989所述的ConditionedUltrasonic Distress Vocalisation(CUDV)过程中显示出高活性。这显示出所述化合物不但在口服后具有优良的生物利用度，并且它们通过了血脑屏障。肽nociceptin在该试验中也有活性，但是为了显示出其效果，需要直接向脑部给药(用大脑内-室注射)。
ORL1激动剂引起血压降低用5分钟时间以80毫克/公斤腹膜内戊巴比妥钠麻醉大鼠，以增加的静脉内ORL1激动剂剂量给药，引起血压降低。这种降低可以表示为ED80与对照相比引起20％血压降低的剂量。在相互作用实验中，在第一剂激动剂之前10分钟，给予2毫克/公斤鸦片拮抗剂纳洛酮或1毫克/公斤所述选择性的ORL1拮抗剂J-113397的单一静脉剂量。这剂J-113397能够完全对抗nociceptin的影响。已知该剂纳洛酮对抗咖啡引起的血压降低，但是对nociceptin引起的血压降低没有作用。
ORL1激动剂和吗啡在食物摄入上引起的作用近代研究已经显示通过鸦片受体的配体可药理学地调节食物摄入。Sanger和McCarthy(Increased food and water intake produced inrats by opiate receptor agonists.Psychopharmacology，74(3)217-220，1981)表明吗啡的全身给药引起食物摄入增加，这种作用通过非选择性的鸦片拮抗剂纳洛酮被逆转。另外，Ciccocioppo et al.，(Reversal ofstress-and CRF-induced anorexia in rats by the syntheticnociceptin/orphanin FQ receptor agonist，Ro 64-6198.Psychopharmacology，161(2)113-119，2002)报道说ORL1激动剂Ro64-6198的全身给药也增加大鼠的食物摄入。
单独饲养Male Wistar大鼠，自由摄入食物和水。赋形剂、Ro64-6198(1，3，6，10毫克/公斤)、实施例1(0.3，1，3，6，10毫克/公斤)或吗啡(1，3，10毫克/公斤)的单剂腹膜内给药，将食物移出动物可及的范围。在给药15分钟后，将称重的食物(5～6粒＝25～30克)被重新加入所述动物的笼中。60和120分钟后，食物被重新称重。所有动物重复使用直到完成4个单独的试验，在试验之间间隔时间最少5天。小心以确保没有外来随机干扰对对动物引起任何附加压力。在激动剂(Ro 64-6198，6mg/kg；实施例1，10毫克/公斤或吗啡，2毫克/公斤)给药前给予鸦片拮抗剂纳洛酮(1，3，10毫克/公斤)或ORL1拮抗剂J113397(3，10，30毫克/公斤)，在这些试验中，在激动剂给药前30分钟将拮抗剂腹膜内给药。所有实验组最少是每组六只动物。
用于动物研究的化合物配方实施例1的配方用于口服(p.o.)给药在一个玻璃管中加入所需量(0.5-15毫克)的固体实施例1化合物，向其中加入一些玻璃珠，通过涡流粉碎固体2分钟。在加入1ml的1％甲基纤维素溶液水后，涡流悬浮所述化合物10分钟。对于达到并超过1mg/ml的浓度，用超声波浴进一步将剩余的颗粒悬浮在悬浮液中。
对于腹膜内(i.p.)给药在一个玻璃管中加入所需量(0.5-15毫克)的固体实施例1化合物，向其中加入一些玻璃珠，通过涡流粉碎固体2分钟。在加入1ml的1％甲基纤维素和5％甘露糖醇在水中的溶液后，所述化合物涡流悬浮10分钟。最后将pH调节到7。
实施例2的配方用于口服(p.o.)给药在一个玻璃管中加入所需量(0.5-15毫克)的固体实施例2化合物，向其中加入一些玻璃珠，通过涡流粉碎固体2分钟。加入1ml的1％甲基纤维素水溶液后，所述化合物涡流悬浮10分钟。用几滴NaOH(0.1N)水溶液调节pH到7。剩下颗粒在悬浮液中进一步用超声波浴悬浮。
对于腹膜内(i.p.)给药类似地p.o.给药那样得到配制品，用在水中的1％甲基纤维素和5％甘露糖醇代替1％甲基纤维素。
药理学数据对ORL1和μ-鸦片受体的体外亲合性，功能ORL1激动性
体内ORL1激动剂抗焦虑活性
*CUDV＝Conditioned Ultrasonic Distress Vocalisation；i.p.＝腹膜内的；p.o.＝口服(口服)从上述表格中的数据显示，当通过腹膜内途径给药时，实施例1化合物的有效性是Ro 64-6198的10倍，当口服给药时，是其3倍。
对血压的影响
上述数据表明实施例的血压降低作用(范围10-3000微克/公斤)被J-113397拮抗(从356到1138微克/公斤剂量-反应变化)，但是所述作用对纳洛酮不敏感(在356到334微克/公斤剂量-反应无变化)。Ro64-6198的作用(范围10-1000微克/公斤)被J-113397拮抗(从84到264毫克/公斤剂量-反应变化)，在两个最高剂量的作用是纳洛酮敏感的(从84到141微克/公斤剂量-反应变化)。显然Ro 64-6198具有μ-鸦片组分。
对摄入食物的影响
吗啡(1.25、2.5、5和10毫克/公斤)、Ro 64-6198(1、3和10毫克/公斤腹腔注射)和实施例1(0.3、1、3、6、10毫克/公斤腹腔注射)均引起给药依赖性的进食量增加，在所有情况下与载体处理组相比都是显著的。单独的鸦片拮抗剂纳洛酮全身给药(3或30毫克/公斤腹腔注射)和单独的ORL1拮抗剂J113397全身给药(30mg/公斤腹腔注射)对摄入食物没有影响。
吗啡给药后食物摄入增加在鸦片受体拮抗体纳洛酮存在下被拮抗。与实施例1有关的食物摄入增加被ORL1拮抗剂J113397完全拮抗，但是没有被鸦片受体拮抗体纳洛酮拮抗。J113397不能(统计上显著地)拮抗与Ro 64-6198相关的食物摄入增加，虽然用纳洛酮预处理引起Ro 64-6198食物摄入感应显著逆转。
当前数据暗示与实施例1有关的食物摄入增加通过对ORL1受体而不是鸦片受体的激动调节。与Ro 64-6198相关的食物摄入增加部分被纳洛酮而不是J113397拮抗，暗示了Ro 64-6198有鸦片部分，其不存在与实施例1中。最后，实施例1与Ro 64-6198相比，是选择性更好的ORL1激动剂。
权利要求
1.通式(1)化合物 其中R1表示H，C1-6烷基，C1-3烷基C3-6环烷基，C2-7烷氧羰基或C2-7酰基，[]m表示-(CH2)m-，其中m是0或1，R2表示卤素，CF3，C1-6烷基，C1-3烷基C3-6环烷基，苯基，氨基，氨基C1-3烷基，C1-3烷基氨基，二C1-3烷基氨基，氰基，氰基C1-3烷基，羟基，羟基C1-3烷基，C1-3烷氧基，OCF3，C2-7酰基，三氟乙酰基，氨基羧基，C1-3烷基磺酰基或三氟甲基磺酰基，n是0-4的整数，前提是当n是2，3或4时，R2取代基可以相同或不同，A是饱和的或部分不饱和的环，[]o和[]p分别表示-(CH2)o-和-(CH2)p-，前提是当A是部分不饱和的环时，也可以表示-CH-，并且o和p独立地是0、1或2，R3、R4、R5和R6独立地表示氢，C1-3烷基，C1-3烷基C3-6环烷基，CH2OH或(R3和R5)或(R3和R6)或(R4和R5)或(R4和R6)一起可形成1-3个碳原子的亚烷基桥，前提是当o是2时，R3是氢，以及当p是2时，R5是氢，R7表示H，卤素，CF3，C1-6烷基，C1-3烷基C3-6环烷基，氨基，氨基C1-3烷基，C1-3烷基氨基，二C1-3烷基氨基，羟基，羟基C1-3烷基，C1-3烷氧基，OCF3，C2-7酰基，氨基羧基或C1-3烷基磺酰基，所有的立体异构体，以及药理学可接受的盐和前体药物，所述的前体药物是式(1)化合物的衍生物，其中存在一个在给药后容易除去的基团，诸如脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯或烯胺酮。
2.权利要求1的通式(1)化合物，其中A是饱和的环，R1表示氢，C1-3烷基或C2-4酰基，R3、R4、R5和R6独立地表示氢或C1-3烷基或(R3和R5)或(R3和R6)或(R4和R5)或(R4和R6)一起可形成具有1-3个碳原子的亚烷基桥，前提是当o是2时，R3是氢，以及当p是2时，R5是氢，R7表示H，卤素，CF3，C1-3烷基，氨基，氨基C1-3烷基，C1-3烷基氨基，二C1-3烷基氨基，羟基，C1-3烷氧基或OCF3，R2、m、n、o和p具有上述含义。
3.权利要求1的通式(1)化合物，其中A是饱和的环，m＝0，n＝0或1，o＝1，p＝1，R1＝H或乙酰基，R2表示卤素，CF3，C1-3烷基，氨基，氰基，OCH3或OCF3，R3、R4、R5和R6独立地表示氢或C1-2烷基或(R4和R6)一起形成具有1-2个碳原子的亚烷基桥，R7表示H，卤素，CF3，C1-3烷基，氨基，羟基或OCF3
4.权利要求1的化合物和其立体异构体，具有式(2)的结构
5.通式(3)的化合物，用在通式(1)化合物的合成中， 其中R7具有权利要求1给出的定义。
6.权利要求1-4任一项的化合物或其盐，用作药物。
7.药物组合物，含有药理学活性量的至少一种权利要求1-4任一项所述的化合物作为活性成分。
8.权利要求1-4任一项的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗其中涉及ORL1受体或可通过控制那些受体治疗的病症。
9.权利要求8的用途，其特征在于所述的病症是急性和慢性的疼痛；中枢神经系统病症，特别是但不局限于焦虑和紧张病症症状的改善；忧郁症；各种形式的癫痫症；中风；以认识和记忆损伤为特征的病症，如阿尔茨海默氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病亨廷顿氏病、帕金森氏症、神经康复(外伤后的脑损害)；急性的脑或脊髓损伤，与物质相关的病症，包括物质使用失调(如依赖和滥用)和物质引起的失调(如物质戒除)；进食失调，如神经性厌食症和神经性食欲过盛、肥胖；胃肠病症，特别是过敏性肠综合征、炎症性肠病(克罗恩氏病)和溃疡性结肠炎；尿路炎症；以水分保持/排泄或盐类排泄不平衡为特征的肾病；心血管病症，如心肌梗死、心律不齐、高血压、血栓、贫血症、动脉硬化、心绞痛；皮肤疾病，如荨麻疹、红斑狼疮和瘙痒；眼科病症，如青光眼；呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病、支气管炎和囊性纤维化；免疫系统疾病和病毒感染。
全文摘要
本发明涉及一组新的苯并咪唑酮和喹唑啉酮衍生物，其为人ORL1受体上的激动剂。本发明还涉及这些化合物的制备、含有药理学活性量的至少一种该咪唑啉酮和喹啉酮衍生物作为活性成分的药物组合物以及用这些药物组合物治疗涉及ORL1受体的病症的用途。本发明涉及通式(1)化合物；其中符号含义如说明书中所述。
文档编号A61K31/46GK1856485SQ200480027774
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月23日 优先权日2003年9月25日
发明者J·A·J·登哈托格, G·J·M·范沙伦贝格, H·H·斯特伊芬贝赫, T·图英斯特拉, J-W·特普斯特拉 申请人:索尔瓦药物有限公司