专利名称：复方氨溴索和头孢菌素类制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药物制剂，单位剂量的制剂中，特别是涉及含有7.5mg～90mg的氨溴索、12.5～500mg头孢菌素类药物及适量可药用的辅料的药物制剂。
背景技术：
头孢菌素类抗生素为广谱抗生素，具有抗菌活性强、抗菌谱广、血药浓度高、体内分布广、组织穿透力强等优点，能有效分解致病菌产生的β-内酰胺酶，从而对许多革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均显示出较强的抗菌活性，不仅在体外对产酶耐药菌株具有高度活性，而且对医院中的耐药菌感染亦具有很好疗效，尤其增强了对耐青霉素类菌株的抗菌作用，特别适用于治疗同时患有多发病预后不良的耐药菌感染。具备了广谱、低毒、耐酶、高效等特点，广泛应用于治疗呼吸道、皮肤软组织及泌尿等全身多个系统的中、重度感染。
氨溴索为溴己新的活性代谢产物，是新一代黏液溶解药及促进肺表面活性物质合成药，能够促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，促进黏液溶解，显著降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出，改善通气功能和呼吸困难状况，祛痰作用明显超过溴己新。其不仅是一种粘液溶解剂，还具有抗氧化、抑制炎性介质、松弛气道平滑肌、促进肺表面活性物质的合成与其他药物协同等诸多作用，且毒性小，耐受性好。口服吸收1小时内生效，作用维持3～6小时。与抗生素合用具有协同作用，使抗生素的肺组织/血浆浓度比值上升，增加抗生素在气道中的药物浓度。因此，临床上广泛应用于急、慢性支气管炎及支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病。
在临床上，上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征等呼吸系统疾病为常见病、多发病。这些疾病可能起源于内源性因素或部分是因为外源性刺激(感染、气候、自身免疫力、吸烟，石棉纤维)之故。因此，在这些疾病中联合用药可能是一种可行的治疗途径。
但在治疗方面，或单纯抗菌、或单纯化痰，即使联合用药，但是需要同时服用多种药物，服用不方便而且不能够更好发挥二者的协同作用。针对上述问题，我们开发了氨溴索头孢菌素类药物复方制剂，能够协同作用，抗菌化痰，服用方便，具有多重功效，是一个良好的药物配方。
发明内容
本发明涉及一种复方药物制剂，该制剂含有氨溴索和至少一种头孢菌素类药物及适量可药用的辅料。
本发明的药物制剂，其中头孢菌素类药物选自头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。
本发明的药物制剂，为药用口服制剂，选自片剂、胶囊、颗粒等。
本发明的药物制剂，以单位剂量的制剂形式存在，单位剂量的制剂中，含有头孢菌素类药物12.5～500mg，氨溴索7.5～90mg。
本发明的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索7.5～90mg和头孢菌素类药物；其中头孢菌素类药物的剂量，对于头孢氨苄是62.5～500mg、对于头孢羟氨苄是62.5～500mg、对于头孢拉定是62.5～500mg、对于头孢呋辛酯是62.5～500mg、对于头孢克洛是62.5～500mg、对于头孢克肟是12.5～100mg。优选的是对于头孢氨苄是125～250mg、对于头孢羟氨苄是125～250mg、对于头孢拉定是125～250mg、对于头孢呋辛酯是125～250mg、对于头孢克洛是125～250mg、对于头孢克肟是25～50mg。
本发明的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。
本发明还包括本发明的药物制剂，在制备用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病的药物中的应用。
本发明的药物制剂，其中所述每一单位剂量的制剂，指每一最小独立单位的制剂形式，如片剂的每片，胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。
本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的载体。
本发明的药物制剂，每日给药三次用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病等。
本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的辅料。这些辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
本发明药物可接受的辅料中，填充剂可选择微晶纤维素、淀粉、硫酸钙二水物、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。优选微晶纤维素、乳糖。
粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、淀粉浆。优选聚维酮和羟丙基纤维素。
制剂中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。优选交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素。
制剂中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。优选硬脂酸镁、微粉硅胶。
本发明的特征还在于可制成缓释制剂。
药物制剂中所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂II、乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠。
本发明还提供本发明药物制剂的制备方法即可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。缓释制剂还可加入骨架材料采用普通工艺制得。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果药物协同作用本发明的药物制剂，头孢菌素类药物加用了氨溴索组成新的复方制剂。为了证明这两类药物是否具有协同作用，我们在一项20人参加的随机、双盲、单位药对照的临床试验中，以氨溴索和头孢克肟组成的复方制剂为例，采用观察支气管肺泡灌洗液(BALF)中头孢克肟的含量，评价氨溴索对头孢克肟在肺组织中的浓度的影响。
选择2004.年3月至11月住院需作纤维支气管镜检查的住院病人30例，随机分为三组，对照组A10例，对照组B10例，实验组10例。年龄(56±9)岁。所有病人均为上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘，两组的性别、年龄经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具可比性。所有病人随机分为3组，A组为单纯氨溴索组，给予氨溴索30mg，1片/次，tid。B组为单纯头孢克肟50mg，1片/次，tid。实验组为氨溴索和头孢克肟复方制剂组，给予30/50mg，1片/次，tid。
治疗2周后，按常规方法，三个治疗组行纤维支气管镜肺泡灌洗。选择病人右肺中叶或左肺舌叶为灌洗区域，需避开肺部病变区域。为了收集BALF15～20mL备检，用消毒0.9％氯化钠40～60mL，分2～3次行肺泡灌洗。同时，抽取受检者静脉血2mL(不抗凝)送检。结果显示对照组B10例，实验组10例，两组血浆头孢克肟水平分别为(0.6±0.4)；(0.9±0.7)mg/L。经过统计学分析BALF中单位蛋白头孢克肟含量，两组有显著性差异(P＜0.05)。说明实验组BALF的单位蛋白头孢克肟含量较对照组高。而对照组A与实验组对比，实验组能够更好改善患者的胸闷、气短、气急等呼吸系统症状。
在另一项临床研究中，选择2004年1月至12月之间57例支原体患者，其中男30例，女27例；年龄(52.6±8.6)岁。临床表现为发热、阵发性咳嗽、咳痰、咯血等，根据临床表现和胸部X线查肺炎支原体阳性而确诊。随机分为三组，A组为单纯氨溴索30mg，1片/次，tid。B组为单纯头孢克洛0.25g，1片/次，tid。C组为氨溴索和头孢克洛复方制剂组，给予30/250mg，1片/次，tid。连续服用21天。治疗结束后，结果如下表表1两组临床疗效比较组别 n 治愈 显效 好转 无效 总有效率(％) P治疗组1914 2 12 89.47对照组A 198 3 26 68.42 ＜0.05对照组B 196 2 29 52.63本项临床研究表明，该复方制剂的临床总有效率为89.47％，明显优于两个对照组，三者比较有显著差异(P＜0.05)，研究表明随着用药时间延长，沐舒坦和头孢克洛的协同作用表现越明显，具有很强的抑制炎症的能力，因而可以明显缩短肺炎支原体肺炎的疗程、提高疗效。
肺部感染性疾病的治疗有赖于抗生素的应用。抗生素的治疗效果，取决于抗生素在感染局部的浓度和病原菌对抗生素的敏感性。我们观察发现，氨溴索与头孢类抗生素联合用药，可提高BALF中头孢菌素的水平，而对头孢菌素的血浆浓度无影响。这种单位蛋白含量更能反应药物在肺组织中的实际浓度。我们的研究表明BALF中头孢菌素的水平与BALF中蛋白含量无关，与氨溴索有较密切的关系。氨溴索是一种粘液溶解剂，它可以改变肺泡膜的结构和功能，增加肺泡细胞和表面活性物质的合成。同时，它还能使肺泡膜变薄，肺泡毛细血管扩张，血流速度加快，有利于头孢菌素向肺泡内渗透。综上所述，我们认为氨溴索与头孢菌素联合应用的复方制剂，可以增加肺组织局部头孢菌素的浓度，更加有利于肺部的抗感染治疗。
本发明的药物制剂可用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病等。
剂量和用法成人常用量口服开始剂量为I、II方，如2周后未达到治疗效果，可增加到III和IV。每日三次，早、中、晚服用。剂量可以按需调整。
配方组成可以是
具体实施例如下实施例1制备盐酸氨溴索+头孢羟氨苄普通片处方 1000片盐酸氨溴索 15g头孢羟氨苄 125g乳糖 40g微晶纤维素 94g羟丙甲纤维素 10g
交联聚维酮 12g微粉硅胶2.5g硬脂酸镁1.5g制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量盐酸氨溴索、头孢羟氨苄、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，粉末直接压片即得。
实施例2制备盐酸氨溴索+头孢氨苄薄膜衣片处方 1000片 1000片头孢氨苄 125g 盐酸氨溴索 15g淀粉 40g淀粉 50g10％淀粉浆6g 糊精 30g5％聚维酮75％乙醇溶液 4g微晶纤维素34g交联聚维酮14g硬脂酸镁 2g制备方法将头孢氨苄与盐酸氨溴索分别与适量辅料制粒。称取处方量头孢氨苄、淀粉，混匀，用10％淀粉浆制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒。称取处方量盐酸氨溴索、淀粉、糊精、用5％聚维酮75％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒。将两种颗粒混合均匀，加入微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，直接压片。以制得的片剂为片心包薄膜衣即得。
实施例3制备头孢拉丁+盐酸氨溴索胶囊处方1000粒盐酸氨溴索(过80目筛)30g头孢拉丁(过80目筛) 250g微晶纤维素 96g微粉硅胶4g
胶囊壳制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量盐酸氨溴索、头孢拉丁、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀，粉末直接填装于胶囊壳即得。
实施例4制备头孢呋辛酯+盐酸氨溴索胶囊处方 1000粒 1000粒头孢呋辛酯 250g 盐酸氨溴索30g微晶纤维素 50g糊精110g预胶化淀粉 10g 5％聚维酮水溶液 3g胶囊壳制备方法将药物与辅料分别过80目筛，称取处方量头孢呋辛酯、微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加水制软材，过12目筛制粒，干燥，过12目筛整粒。称取处方量盐酸氨溴索、糊精用5％聚维酮水溶液制软材，过12目筛制粒，干燥，过12目筛整粒。将上述两种颗粒混合均匀，填装胶囊壳即得。
实施例5制备头孢克洛+盐酸氨溴索颗粒处方 1000袋头孢克洛(过80目筛) 125g盐酸氨溴索(过80目筛)30g糖粉295g羧甲基纤维素钠 50g75％乙醇溶液适量制备方法称取处方量头孢克洛、盐酸氨溴索细粉、糖粉、羧甲基纤维素钠混和均匀，用75％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒，分装即得。
权利要求
1一种药物制剂，含有有效剂量的氨溴索和至少一种抗生素类药物。
2权利要求1的药物制剂，所述抗生素类药物，选自头孢菌素类药物。
3权利要求2的药物制剂，所述头孢菌素类药物选自头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。
4权利要求3的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索7.5～90mg和头孢菌素类药物12.5～500mg。
5权利要求4的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索15～30mg。
6权利要求4的药物制剂，所述头孢菌素类药物选自头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟。
7权利要求3的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索7.5～90mg和头孢菌素类药物；其中头孢菌素类药物的剂量，对于头孢氨苄是62.5～500mg、对于头孢羟氨苄是62.5～500mg、对于头孢拉定是62.5～500mg、对于头孢呋辛酯是62.5～500mg、对于头孢克洛是62.5～500mg、对于头孢克肟是12.5～100mg。
8权利要求3的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有氨溴索15～30mg和头孢菌素类药物其中头孢菌素类药物的剂量，对于头孢氨苄是125～250mg、对于头孢羟氨苄是125～250mg、对于头孢拉定是125～250mg、对于头孢呋辛酯是125～250mg、对于头孢克洛是125～250mg、对于头孢克肟是25～50mg。
9权利要求1的药物制剂，选自片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。
10权利要求1的药物制剂，在制备用于治疗上呼吸道感染、急、慢性气管炎、肺内感染、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、新生儿呼吸窘迫征、肺蛋白沉积症、ARDS、围手术期肺部并发症、中耳炎及呼吸道变态反应性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种复方氨溴索和头孢菌素类制剂及其应用，该复方药物制剂，单位剂量的制剂中，含有7.5mg～90mg的氨溴索、12.5～500mg头孢菌素类药物及适量可药用的辅料的药物制剂。
文档编号A61P27/16GK1663614SQ200510005380
公开日2005年9月7日 申请日期2005年2月4日 优先权日2005年2月4日
发明者鄂滟, 蔡金巧 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司