专利名称：一种治疗脑梗塞的口服制剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗脑梗塞的口服制剂组合物，属于药品及其制备的技术领域。
背景技术：
银杏又名白果，属我国特产植物资源，现代药理研究表明其有着广泛的药理作用，具有拮抗血小板活化因子，抑制血小板的活化与聚集，降低血粘度，清除氧自由基，改善微循环，增加红细胞变形能力，降低血液粘度等功能。银杏叶提取物(GBE-Ginko Biloba Extract)中所含的主要生物活性成分为银杏黄酮糖苷和银杏萜内酯，目前一般认为，黄酮糖苷有抗氧化和自由基清除作用，对毛细血管通透性有影响。银杏内酯对血小板活化因子有很强的选择性拮抗作用，而且有抑制自由基形成和抗焦虑的作用，白果内酯对神经再生起作用，且有抗缺氧功能(邓永强等，药物流行病学杂志2004年第13卷第1期10-12；管孝鞠，国外医学药学分册1995年第22卷第3期129-133等)。双嘧达莫(Dipyridamole)是1961年由西德贝林格公司开发的抗血小板药，抑制血小板聚集，抑制血小板活化因子，具有明显的抗血栓形成作用。
现有品种银杏达莫注射液表明将两者联用制成注射液，可双重阻断血小板聚集，改善脑组织的血流量，降低血液粘度，促进血液循环。但因双嘧达莫在水中易分解，光照不稳定，银杏提取物成分复杂，银杏内酯难溶于水，白果内酯在水中不稳定，提取物中含有酚酸类物质可导致过敏、突变等多种原因，质量难以控制。而且由于银杏达莫复方制剂在临床上还可起到预防作用，若采取注射方式，使用不便，因此临床非常需要一种服用方便的口服复方制剂。但由于给药途径不同，代谢方式差异较大，注射剂中两者的比例并不适用于口服制剂，需要找到一种口服制剂中银杏提取物与双嘧达莫的适宜比例，制成复方口服制剂。
发明内容
本发明就是针对上述问题提供一种口服制剂中银杏提取物与双嘧达莫的适宜比例，组成银杏达莫口服制剂组合物。
本发明所述的银杏达莫组合物中所含的银杏提取物(以银杏黄酮计)和双嘧达莫的重量比为1∶2～4，优选比例为1∶2.5～3。
本发明所提供的银杏提取物与双嘧达莫的比例适用于多种口服剂型，如口服复方片剂、胶囊剂、颗粒剂，除银杏提取物与双嘧达莫两种主药外，还可以含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、矫味剂等。
片剂和颗粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备，制粒后按常规方法干燥、整粒成颗粒剂，或进一步压片、包衣制成片剂，胶囊可将组合物制成的适当混合颗粒填入到软和硬的明胶囊中制备完成。
按本发明提供的复方比例，做以下药效及毒理学实验1.药效学实验选用40只Wistar大鼠，用大脑中动脉阻断术(MCAO)制作动物模型，假手术组不凝闭大脑中动脉。将大鼠随机分为假手术对照组、模型对照组、尼莫地平组、银杏叶提取物组和银杏达莫口服复方组，每组8只，模型组、假手术组按10ml/kg体重给生理盐水灌胃，尼莫地平组ig给予尼莫地平10mg/kg，银杏叶提取物组(舒血宁片)ig给予舒血宁135mg/kg，银杏达莫口服复方组ig给予(135mg提取物+67mg双嘧达莫)/kg，以上各组每日均ig给药2次，连续7天，第8天测定全血粘度、血浆粘度。结果见表1，实验结果以x±s表示，用t检验分析结果。
表1对大鼠全血粘度和血浆粘度的影响
实验结果表明，模型组大鼠全血粘度高、中、低切值和血浆粘度显著高于假手术组，尼莫地平是脑血管的经典用药，与模型组具有显著性差异(P＜0.05)，能有效降低高、中、低切值和血浆粘度，银杏达莫口服复方组与尼莫地平组无显著性差异(P＞0.05)，证明对降低全血粘度和血浆粘度同样有效。实验数据还显示银杏达莫口服复方组比银杏叶提取物组降低效果显著(P＜0.05)。
2.毒性试验取健康大鼠20只，按体重随机分为实验组和空白对照组。按银杏叶提取物(以银杏黄酮计)双嘧达莫＝1∶2.5的比例，每天定时灌胃给组合物(600mg/kg)，对照组给予等容量生理盐水。给药周期为90天。结果，给药期间各组一般症状均未见异常，外观体征、行为活动、体重增长均无异常变化；血液和生化学各项指标均在正常范围之内，与对照组比较无显著性差异；各组动物于给药90d及停药14d后处死剖检，各主要脏器心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑肉眼均未发现异常变化，病理学检查亦未见萎缩、变性、坏死等明显的病理改变。
实验结果显示采用本发明所提供的银杏提取物与双嘧达莫在口服制剂中的比例，在药效上同西药尼莫地平相当，但毒性试验数据显示其安全性更高，是一种高效安全的复方口服制剂。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明的内容。
实施例1制成胶囊，以1000粒为例，取银杏叶提取物(按银杏黄酮计9.6g)、30g双嘧达莫、240g糊精分别过80目筛，于混合器内，充分混合，加入适量的60％乙醇溶液制成软材。软材通过制粒机上20目筛网制粒。将上述制得的颗粒于50℃干燥15min。再通过摇摆式颗粒机，用18目和24目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。
实施例2制成胶囊，以1000粒为例，取银杏叶提取物(按银杏黄酮计9.6g)、25g双嘧达莫、240g淀粉分别过80目筛，于混合器内，充分混合，加入适量的60％乙醇溶液制成软材。软材通过制粒机上20目筛网制粒。将上述制得的颗粒于50℃干燥15min。再通过摇摆式颗粒机，用18目和24目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。
实施例3制成片剂，以1000片为例，取银杏叶提取物(按银杏黄酮计9.6g)、25g双嘧达莫、222g淀粉、15g羧甲基淀粉钠分别过80目筛，放入搅拌机中，混合均匀，再加入适量85％乙醇溶液制成软材。软材通过摇摆颗粒机上18目筛网制粒，将颗粒于50℃干燥10min，将干颗粒与聚乙二醇总混，用摇摆式颗粒机过16目和20目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片。后用80％乙醇配置包衣液，用包衣锅包衣，干燥。
实施例4制成颗粒剂，以1000袋为例，取银杏叶提取物(按银杏黄酮计9.6g)、25g双嘧达莫、1440g甘露醇、400g蔗糖、100g柠檬酸分别过80目筛，于混合器内充分混合，加入适量的80％乙醇溶液制成软材，软材通过制粒机上14目筛网制粒，再将制得的颗粒于50℃干燥15min，通过摇摆式颗粒机整粒，对混合颗粒进行含量测定，确定装量。
尽管已经通过具体的实施方案描述了本发明，但某些修改和等效对于精通此领域的技术人员是显见的，且这些变化被认为包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种治疗脑梗塞的口服制剂组合物，其中所含的银杏提取物(以银杏黄酮计)和双嘧达莫的重量比为1∶2～4。
2.权利要求1所述的治疗脑梗塞的口服制剂组合物，其特征在于所含的银杏提取物(以银杏黄酮计)和双嘧达莫的重量比为1∶2.5～3。
3.权利要求1和2所述的治疗脑梗塞的口服制剂组合物，还可进一步含有药用的粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、润湿剂、助流剂，所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、颗粒剂和软硬胶囊剂。
全文摘要
本发明提供一种治疗脑梗塞的口服制剂组合物，所含的两种主药的重量比为1∶2～4，优选比例为1∶2.5～3。除主药外，还可进一步含有常用药物辅料，如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、润湿剂、助流剂，所得到的组合物可以按常规方法制成片剂、颗粒剂和软硬胶囊剂。
文档编号A61K9/48GK1663598SQ20051000530
公开日2005年9月7日 申请日期2005年2月2日 优先权日2005年2月2日
发明者张志宏, 庄大伟, 王卓睿, 孙丽红 申请人:北京瑞伊人科技发展有限公司, 安英