专利名称：克拉霉素结构化乳剂组合物的制作方法
技术领域：
一种含克拉霉素的稳定的水包油结构化乳剂的组合物，其特征在于该组合物含克拉霉素、克拉霉素共溶剂、油性载体、水和表面活性剂；所述的克拉霉素是被溶解在克拉霉素共溶剂中而被惨入油性载体中，克拉霉素和油性载体在水中形成稳定的分散相，分散相的平均粒径≤0.5um。
背景技术：
克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素的衍生物，上世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，目前已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、胶囊已收载入中国药典2000年版，目前生产的剂型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。
临床证明体内活性是红霉素的6～10倍，是交沙霉素的14～35倍。并以改善生物利用度为特征，组织和细胞内分布极好、半衰期长，其不良反应发生率仅为3％，是用于治疗上呼吸道及下呼吸道和皮肤、软组织感染，已成为取代红霉素的大环内酯类抗生素品种。此外，美国FDA已批准将克拉霉素与洛赛克合用，作为幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的治疗方案；该药也是治疗艾滋病患者感染的首选药物；因此，专家预测，该药将是未来20年世界畅销的抗菌药物之一。国外有小水针和粉针，粉针曾进口，因刺激性较大，在国内没有真正上市，同时检索到克拉霉素注射液及制备方法(公开号CN1452977)，采用了国家禁用的PVP作为助溶剂，刺激性较大；一种克拉霉素注射乳剂(公开号CN1452977)，为克拉霉素水溶性盐，为水溶性成分，制成乳剂后包封率很低，由于大量的药物存在与水溶液中，而没有被包入油相，刺激性的问题没有得到解决，也未见该品种上市；克拉霉素注射乳剂及其制备方法(公开号CN1593447A)，按照专利中提供的实施例，克拉霉素即使是加热到95度，也几乎不溶于大豆油，即便是勉强分散在油相中制成乳剂后，放置一段时间就有克拉霉素沉淀析出，即便是将该发明中最低限量的克拉霉素溶解在乙醇等助溶剂中，加入油中后，挥去有机溶剂，制得的乳剂放置一段时间还是有克拉霉素沉淀析出，不能被完全包裹；该专利中乳化剂的最低用量达到了体系的5％，实验结果显示，溶液极其粘稠，不符合乳剂的要求，由于选用的磷脂价格很高，势必增加了产品的制造成本，不利于市场销售。
由此可见，以上的专利都没有根本解决克拉霉素刺激性和稳定性的问题，本发明根据研究发现，克拉霉素要想制成稳定的水包油体系，必须有一定量的油相共溶剂，才能保证其在油相中形成稳定的分散体，制成的O/W乳剂才会稳定。经过筛选，特发明了克拉霉素结构化乳剂的处方及其制备方法。
用本发明的方法制得的结构化乳剂，不但非常稳定(冷藏储存1年也不分层)，而且磷脂用量很少，降低了生产成本，利于市场推广。
发明内容
本发明的克拉霉素结构化乳剂，包含纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。本发明乳剂由药物克拉霉素、克拉霉素共溶剂、油性载体、水和表面活性剂组成。
其中克拉霉素共溶剂是指将克拉霉素溶解于乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的一种或几种混合物中。油性载体是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种；表面活性剂是指磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种；其中甘油三酯，包含大豆油、茶油、玉米油、红花油、月见草油、橄榄油、C5-C14的甘油三酯中的一种或几种；磷脂，包含动物磷脂如蛋黄卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羟化磷脂中的一种或几种；脂肪酸/醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯，其特征在于脂肪酸的碳链为C5-C24，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；聚乙二醇及其衍生物系列，其特征在于包含如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种；甾醇及其衍生物中，其特征在于包含胆固醇、胆固醇油酸酯、胆固醇壬酸酯、胆固醇苯甲酸酯中的一种或几种。
其中所述克拉霉素以药用剂量被加溶到所述的油性载体中，克拉霉素和油性载体在水中形成稳定的分散相；其中分散相的平均粒径≤500nm；在药剂学上称为钠米乳和亚钠米乳。
本发明的克拉霉素注射用亚纳米乳制剂，其制备方法如下a)将克拉霉素溶于乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的一种或几种共溶剂中，加入脂肪酸甘油酯和甘油三酯，于50～90℃高速搅拌制成油相，除去挥发性溶剂，其余组分溶于适量水中，于50～90℃高速搅拌制成水相，油水两相混合于50～90℃高速搅拌制成初乳剂，调节PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)中初乳剂，注射用水定容至处方量，转移至高压乳匀机中，反复乳化。至乳滴平均粒径≤0.5微米。
C)取上述(b)的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。
本发明的克拉霉素注射用纳米乳制剂，其制备方法如下a)将克拉霉素用适量乙醇溶解，加入适量吐温80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一种或几种的组合物中，于20～60℃充分搅拌，再加入处方量的水，充分搅拌，调节PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)的微乳制剂用活性炭处理除去热原，再除菌过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。
口服乳剂中还可以含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类中的一种或几种。
具体实施例实施例一(亚纳米乳剂型)组方1克拉霉素0.01％～1.0％、克拉霉素共溶剂0.01％～5.0％、磷脂1.0％～6.0％、甘油三酯和油酸乙酯的混合物5％～30％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。
称取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶剂(0-5ml无水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，溶入15g甘油三酯和油酸乙酯的混合物和0.1-5g油酸中，于50℃～80℃高速搅拌使混合均匀，制成油相；蒸发除去乙醇；称取蛋黄卵磷脂2.0g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤，充氮气灌装，灭菌既得。组方2克拉霉素0.01％～1.0％、克拉霉素共溶剂0.01％～5.0％、胆固醇油酸酯0.01％～1.0％、solutolHS150.1％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯和油酸乙酯的混合物5％～30％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100ml。
称取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶剂(0-5ml无水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，溶入20g甘油三酯和油酸乙酯的混合物中，加入油酸0.1-0.5g、胆固醇油酸酯0.1-1.0g，于50℃～80℃高速搅拌使混合均匀，制成油相，蒸发除去乙醇；称取大豆磷脂1.5g、solutolHS15 0.5g、甘油3g、生育酚50mg，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
组方3克拉霉素0.01％～1.0％、克拉霉素共溶剂0.01％～5.0％、胆固醇硬脂酸酯0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、泊洛沙姆188 0.5％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、亚油酸乙酯2％～10％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100ml。
称取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶剂(0-5ml无水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，溶入20g甘油三酯和油酸乙酯的混合物和0.5g油酸、胆固醇硬脂酸酯0.1-1.0g、亚油酸乙酯2-10g中，于50℃～80℃高速搅拌使混合均匀制成油相；称取蛋黄磷脂1.8g、solutolHS150.5g、甘油3g、生育酚50mg加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
实施例二(纳米微乳剂型)组方1克拉霉素0.01％～2.0％、克拉霉素共溶剂0.01％～5.0％、油酸乙酯0.01％～2.0％、solutolHS15 0.2％～5.0％、注射用水添至100ml。
称取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶剂(0-5ml无水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，加入油酸乙酯0.1-1.0g、solutolHS15 1.5g及适量水于20℃-80℃搅拌使混合均匀，加注射用水定容至100ml，于20℃-80℃搅拌制成微乳。转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，调节PH值为5.0～7.0，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
组方2克拉霉素0.01％～2.0％、克拉霉素共溶剂0.01％～5.0％、泊洛沙姆188 0.2％～5.0％、亚油酸乙酯0.01％～8％、吐温80 0.01％～2.0％，注射用水添至100ml。
称取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶剂(0-5ml无水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，加入吐温80 0.01-0.5g、油酸乙酯0.5g、泊洛沙姆188 0.5g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀，加入适量注射用水容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃搅拌制成微乳。转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
组方3克拉霉素0.01％～2.0％、克拉霉素共溶剂0.01％～5.0％、聚氧乙烯脂肪酸酯0.01％～5.0％、泊洛沙姆188 0.2％～10.0％、羟丙基β～环糊精0.1％～10.0％、注射用水添至100ml。
称取克拉霉素100-500mg溶于克拉霉素共溶剂(0-5ml无水乙醇和0-5ml苯甲酸卞酯)0.1-5.0ml中，加入聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188 0.5-1.2g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀；羟丙基β～环糊精0.1-0.5g溶于适量水中，两者混合定容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃高速搅拌制成微乳。除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。
实施例三(血管刺激性试验)试验药物克拉霉素乳剂，北京金方华医药科技有限公司提供。克拉霉素粉针，自制，试验时用0.9％氯化钠注射液配制成5％溶液。
试验动物健康家兔，体重2.3～2.4kg。
试验方法取健康家兔10只，雌雄各半。按体重及性别分为0.9％氯化钠注射液对照组、克拉霉素粉针组和克拉霉素乳剂乳剂组每组2只，于家兔左耳耳缘按临床给药浓度静脉滴注10ml/kg，滴注速度1ml/分，每日1次，连续7日。对照组同法静脉滴注0.9％氯化钠注射液。除每次给药时及给药后观察给药局部表现外，于末次静脉滴注后剪下药侧耳廓，常规固定后，在距静脉滴注入针近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块标本。切片染色，进行镜下病理观察，结果见下表克拉霉素血管刺激性试验
备注“++”严重、“+”少许、“-”无。
权利要求
1.一种含克拉霉素的稳定的水包油结构化乳剂的组合物，其特征在于该组合物含克拉霉素、克拉霉素共溶剂、油性载体、水和表面活性剂；所述的克拉霉素是被溶解在克拉霉素共溶剂中而被惨入油性载体中，所述克拉霉素和油性载体在水中形成稳定的分散相，分散相的平均粒径≤1um。
2.根据权利要求1中的油性载体是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种；其中甾醇及其衍生物，包含胆固醇、胆固醇油酸酯、胆固醇硬脂酸酯、胆固醇壬酸酯以及胆固醇苯甲酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于取自磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、solutolHS15、聚乙二醇及其衍生物中的一种或几种；其中磷脂，取自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂以及改性磷脂中的一种。
4.根据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包含抗氧化剂，如α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种。
5.根据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包含甘油、丙二醇、乙醇、羟丙基β～环糊精中的一种或几种。
6.根据权利要求1中的组合物，其中克拉霉素的用量以重量计为0.01％-1％。
7.根据权利要求1中的组合物，其中油性载体的用量以重量计为0.1％-30％。
8.根据权利要求1中的组合物，其中表面活性剂的用量以重量计为0.1％-10％。
9.根据权利要求1中的共溶剂，其特征在于选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的一种或几种。
10.根据权利要求1中的组合物，其特征在于还可以包含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种含克拉霉素的稳定的水包油结构化乳剂的组合物，该组合物含克拉霉素、克拉霉素共溶剂、油性载体、水和表面活性剂；所述的克拉霉素是被溶解在克拉霉素共溶剂中而被掺入油性载体中，克拉霉素和油性载体在水中形成稳定的分散相，分散相的平均粒径≤0.5um。
文档编号A61K31/7048GK1686156SQ20051006955
公开日2005年10月26日 申请日期2005年5月16日 优先权日2005年5月16日
发明者张文芳 申请人:张文芳